CN103421019B - 氚标记脱氧镰刀菌烯醇的微量制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇的微量氚标记的制备法。其包括以脱氧雪腐镰刀菌烯醇为原料，以苯硼酸保护7α,15位的两个羟基，通过斯文氧化（Swern Oxidation）将3位羟基氧化。然后以异丙醇为溶剂，采用氚标记硼氢化钠选择性还原3位羰基，得到氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和、易操作，获得的氚标记化合物标记位点明确、稳定。产物的化学纯度和放化纯度均不低于98%，比活度为2.52Ci/mmol。本发明为深入开展脱氧雪腐镰刀菌烯醇的毒作用机制及食品安全性评价提供了重要的物质基础。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种生物毒素氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇(3α,7α,15-三羟基-12,13-环氧单端孢霉-9-蒽-8-酮，deoxynivalenol，DON)的化学合成方法。在一种真菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇的母环结构上定位标记制备，可以示踪研究脱氧雪腐镰刀菌烯醇在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
背景技术
同位素示踪技术是当代生命科学研究的重要科研手段，已被广泛的应用于生命科学研究的各个领域。用同位素示踪技术可以研究化合物在体内转化的各种过程，如代谢途径、吸收和消除速度、组织分布以及重要代谢物的定量等。同位素示踪所利用的放射性核素及它们的化合物，与自然界存在的相应普通元素及其化合物之间的化学性质和生物学性质是相同的，只是具有不同的核物理性质。因此，就可以利用同位素，制成含有同位素的标记化合物部分替代相应的非标记化合物。利用放射性同位素不断的放出特征的射线这一核物理性质，就可以采用相应的技术手段随时追踪它在体内或体外的位置、数量及其转化等。
脱氧雪腐镰刀菌烯醇是由禾谷镰刀菌产生的次级代谢物，主要污染玉米、大米、小麦、燕麦、大麦等粮食作物，是目前世界上污染范围最广的毒素之一。该类化合物的急性毒性是引起动物及人的呕吐、腹疼、腹泻等消化系统症状，慢性毒性能引起动物和人的免疫抑制，使免疫机能显著下降。近年来的毒理学研究表明，该化合物能引起机体细胞非正常凋亡以及炎性反应，表现出免疫系统毒性、造血系统毒性、神经系统毒性甚至生殖毒性，并具有致突变、致畸和潜在的致癌性。为保障人类健康和扩大粮食及动物性食品的贸易往来，加强粮食中脱氧雪腐镰刀菌烯醇的监控及其在动物体内的代谢和毒理方面的研究非常必要。鉴于上述诸多原因，为评估脱氧雪腐镰刀菌烯醇潜在的食品安全风险，有必要合成放射性标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇开展各种食品动物各组织中脱氧雪腐镰刀菌烯醇的分布、代谢和消除研究，确定该化合物在动物体内的残留靶组织，指导生产实际，保障人和动物的安全。
同位素标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇的相关报道较少。早在19世纪80年代，就有学者用14C标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇做相关研究，但是一直未见文献或者专利报道14C标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇的合成方法。Blackwell等人(1985)使用13C标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇的方法，具体的合成方法是应用相关标记的前体物质通过镰刀菌进行发酵的方式合成。按照该方法合成的13C标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇，13C是随机的与12C替换的，故不能确定化合物上标记13C的个数及位置。Lun等人(1985)使用了3H标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇开展了鸡的体内研究试验，但文中未对3H标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇做详细的介绍。根据其引用文献推断，其标记的位点很可能在15位侧链上，由于15位上的羟基较活泼，很可能会发生代谢反应，故这种标记位置不符合此化合物在动物体内的示踪研究。同类化合物中，T-2毒素的标记则是采用的氚标记的方法开展代谢研究的(Wallace et al.,1977)，但是合成的产物存在手性异构，产物的分离纯化困难。总结以上文献，同位素标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇的方法存在的主要问题是：
1)14C标记的合成成本高，国内很难找到合适的起始原料。
2)由于整个合成是在真菌的作用下完成的，该合成方法不能确定标记的位点，也不能确定标记的上14C的个数，使得后续的定性和定量试验无法开展。
3)现有的合成操作时间长，步骤繁琐，收率低，放射性废物量大。
4)现有的标记位置不合理，不符合此类化合物在动物体内的示踪研究。
5)现有的产物构型不单一，分离纯化困难。
鉴于到目前为止未见适合于动物体内示踪研究的脱氧雪腐镰刀菌烯醇的放射性合成方法，国内外未见3α,7α,15-三羟基-12,13-环氧单端孢霉-9-蒽-8-酮的氚标记方法相关专利和非专利文献报道，因此有必要开发出一种新的合成方法，使得合成产物满足开展同位素示踪研究相关试验的要求。
发明内容
本发明目的在于提供一种适用于氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇的微量制备方法，该方法合成的产物具有高比活度、高放化纯度的放射性同位素标记的脱氧雪腐镰刀菌烯醇。
实现本发明的技术方案如下所述：
用氢的同位素氚在倍半萜环3β位上定点标记。本发明的合成条件适宜、收率高、反应步骤少，反应条件易于掌控，对技术人员的辐射损伤少。
本发明以脱氧雪腐镰刀菌烯醇为原料，以苯硼酸保护7α,15位的两个羟基，通过斯文氧化(Swern Oxidation)将3位羟基氧化。然后以异丙醇为溶剂，采用氚标记硼氢化钠选择性还原3位羰基，得到氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇。
标记位置如下所示(T为氚原子)：
本发明的合成路线如下所示(其中T为氚原子)：
本发明通过以下技术方案实现：
一种氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇的合成方法，其步骤如下：
脱氧雪腐镰刀菌烯醇与干燥后的苯硼酸按物质的量比1:1.1～1∶1.5称取。加入无水丙酮或二氯甲烷或三氯甲烷(优选为丙酮)后加塞密封隔绝空气，65-80℃(温度能使溶剂回流即可)回流反应4-16小时(优选为10小时)。用丙酮：石油醚(v/v 1/4)结晶，得到白色针尖状3α-羟基-7α,15-苯硼酸酯-12,13-环氧单端孢霉-9-蒽-8-酮(即PBA-DON)固体；。
取PBA-DON所得的产物溶于无水二氯甲烷或三氯甲烷(两种溶剂效果相当)中，密封、干燥、待用。取草酰氯或三氟醋酐(优选为草酰氯)溶解于无水二氯甲烷或三氯甲烷，预冷至-60～-80℃，待用。取无水DMSO溶解于无水二氯甲烷或三氯甲烷中，待用。将DMSO的无水二氯甲烷或三氯甲烷溶液缓慢滴加至草酰氯或三氟醋酐(优选为草酰氯)的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中，-60～-80℃(优选为-78℃)边加边搅拌30min，可观察到白色固体形成。将PBA-DON的二氯甲烷溶液缓慢加至DMSO和草酰氯或三氟醋酐形成的复合溶液中，-60～-80℃(优选为-78℃)搅拌15min后加入三乙胺，继续搅拌5min后加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，先水洗，再用饱和NaCl洗，之后用无水硫酸钠干燥过夜。次日滤去无水硫酸钠，减压蒸干，真空干燥，经硅胶柱层析，得到白色针尖状PBA-DON的氧化产物。
将PBA-DON的氧化产物溶于异丙醇，按PBA:硼氚化钠(加异丙醇溶解)的物质的量为4：1滴加硼氚化钠，室温搅拌30min，利用薄层色谱(TLC)监测。反应完全后，加入丙酮在室温下搅拌10min。滴加0.1N HCl中和至中性。将异丙醇与50℃下用氮气吹干，0℃加入10mL蒸馏水，用乙酸乙酯从水相萃取3-5次，合并萃取液，氮气吹干即得目标产物氚标记DON。
上述技术路线具有以下优点：
1、原料易得：本发明所用的硼氚化钠可以购买成品，其它都是常用试剂和原料；
2、所需设备简单，易得：本发明所用的设备除超低温反应釜以外，都是常用仪器设备；
3、工艺路线简单：本发明采用三步反应得到，反应时间短，操作简单，容易实现；
4、环境污染少，易于控制：本路线在最后一步上氚，且在密闭容器中反应，无泄漏危险。其它步骤都是微量合成，对有机试剂的需求量少；
5、终产物纯度高，能满足代谢实验所需的化合物纯度和标记位点的要求；
6、所得的目标化合物产率高，成本低。
附图说明
图1：是本发明合成的PBA-DON的1HNMR谱图(CDCl3)。
图2：是本发明合成的PBA-DON的氧化产物的1HNMR谱图(CDCl3)。
图3：是本发明合成的3H-DON的质谱图(甲醇)。
图4：是本发明合成的3-3H-DON的放化纯度图谱。
图5：是本发明合成的3-3H-DON的化学纯度图谱。
图6：用于测定3-3H-DON比活度的标准曲线。
图7：3-3H-DON在无水乙醇中的稳定性。
具体实施方式
实施例1
取400mg脱氧雪腐镰刀菌烯醇(含量70％，纯度>90％)、300mg苯硼酸，适量已活化的分子筛(4A)。加入无水丙酮后加塞密封隔绝空气。反应4h之后，减压过滤除去分子筛。用丙酮：石油醚(v/v 4:1)结晶，得到白色针尖状PBA-DON固体。
取20mg PBA-DON溶于1mL无水二氯甲烷中，密封，干燥，待用(1)；取30μL草酰氯溶解于2mL无水二氯甲烷，预冷至-60℃，待用(2)；取50μL无水二甲亚砜(DMSO)溶解于2mL无水二氯甲烷中，待用(3)；将(3)缓慢滴加至(2)中，-78℃边加边搅拌30min，可观察到白色固体形成(4)；将(1)缓慢加至(4)中，-78℃搅拌30min或2h后加入200μL三乙胺，继续搅拌5min后加入10mL水终止反应，用二氯甲烷萃取3次，合并乙酸乙酯层，先水洗，再用饱和NaCl洗，之后用无水硫酸钠干燥过夜。次日滤去无水硫酸钠，减压蒸干，真空干燥(常温，-0.1MPa)。用硅胶柱层析的方法进行分离纯化，洗脱剂为石油醚：丙酮(v/v4:1)，得到PBA-DON的氧化产物。
将15mg PBA-DON的氧化产物溶于2mL异丙醇，滴加800μL 0.5mg/mL的硼氚化钠(用异丙醇溶解)，在室温下搅拌30min，利用薄层色谱(TLC)监测。反应完全后，加入50μL丙酮室温搅拌10min。滴加0.1N HCl中和至中性。将异丙醇用50℃氮气吹干，0℃加入10mL蒸馏水，用乙酸乙酯从水相萃取3-5次，合并萃取液，氮气吹干。
实施例2
操作方法与实施例1相同，其中：苯硼酸保护反应不加活化的分子筛。
实施例3
苯硼酸保护反应同实施例1，2相同。氧化反应采用三氟醋酐和DMSO作为氧化剂。操作方法如下。
取50mg PBA-DON溶于6mL无水二氯甲烷中，密封、干燥、待用(1)。取30μL三氟醋酐溶解于2mL无水二氯甲烷，预冷至-60℃，待用(2)。取50μL无水DMSO溶解于2mL无水二氯甲烷中，待用(3)。将(3)缓慢滴加至(2)中，-60℃边加边搅拌15min，可观察到白色固体形成(4)。将(1)缓慢加至(4)中，-60℃搅拌30min后加入200μL三乙胺，继续搅拌5min后加入10mL水终止反应，有机层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，先水洗，再用饱和NaCl洗，之后用无水硫酸钠干燥过夜。次日滤去无水硫酸钠，减压蒸干，真空干燥(常温，-0.1MPa)。尽量用最小体积二氯甲烷溶解，通过硅胶柱(对型号无限制)分离纯化，洗脱条件为石油醚/丙酮(v/v)3:1，除去未反应完全的PBA-DON，收集PBA-DON的氧化产物，真空干燥(常温，-0.1MPa)。
实施例4
本实施例的操作方法与实例1，2，3相同，将还原反应的溶剂换成甲醇/二氯甲烷(v/v1/99)。具体操作方法如下：
取160mgPBA-DON的氧化产物溶于70mL甲醇/二氯甲烷(v/v 1/99)，滴加1.5mg硼氚化钠(用异丙醇溶解)，室温搅拌30min，TLC监测。反应完全后，滴加0.1N HCl中和至中性。将异丙醇50℃旋转蒸干，最小体积的二氯甲烷溶剂，用硅胶柱(对型号无限制)纯化，洗脱条件为石油醚/丙酮(v/v)3:1。收集含3-3H-DON的部分，用高压液相色谱仪对其进行纯化。技术条件：流动相为10％甲醇，柱温28℃，色谱柱为安捷伦C18制备柱。收集目标化合物，冷冻干燥(-40℃，-0.1MPa)后用无水乙醇溶解，-20℃保存。
结构确证
如附图(1-5)所示，本发明制备的产品经核磁共振、质谱及同位素在线检测结果如下：
由图1所示：PBA-DON 1HNMR谱图(Mercury 400核磁共振仪)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,s,H-14),1.90(3H,b,H-16),2.06(1H,dd,JAB＝15.0Hz,J4A,3＝3.8Hz,H-4A),2.20(1H,dd,JAB＝15.0Hz,J4B,3＝10.8Hz,H-4B),3.17(1H,d,JAB＝4.0Hz,H-13A),3.18(1H,d,JAB＝4.0Hz,H-13B),3.67(1H,d,J2,3＝4.5Hz,H-2),3.90(1H,d,JAB＝12.6Hz,H-15A),4.10(1H,dd,JAB＝12.6Hz,J15B,7＝2.2Hz,H-15B),4.56(1H,d,J11,10＝5.8Hz,H-11),4.61(1H,m,J3,2＝4.5Hz,J3,4A＝3.8Hz,J3,4B＝10.8Hz,H-3),5.23(1H,d,J7,15B＝2.2Hz,H-7),6.56(1H,dd,J10,16＝1.4Hz,J10,11＝5.8Hz,H-10)。
由图2所示：PBA-DON的氧化产物1HNMR谱图(Mercury 400核磁共振仪)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(3H,s,H-14),1.91(3H,b,H-16),2.38(1H,dd,JAB＝19.5Hz,H-4A),2.66(1H,dd,JAB＝19.5Hz,H-4B),3.31(1H,d,JAB＝4.0Hz,H-13A),3.38(1H,d,JAB＝4.0Hz,H-13B),3.57(1H,d,H-2),3.94(1H,d,JAB＝12.7Hz,H-15A),4.08(1H,dd,JAB＝12.7Hz,J15B,7＝2.2Hz,H-15B),4.07(1H,d,J11,10＝5.8Hz,H-11),5.28(1H,d,J7,15B＝2.2Hz,H-7),6.46(1H,dd,J10,16＝1.5Hz,J10,11＝5.8Hz,H-10)。
图3为脱氧雪腐镰刀菌烯醇质谱图(Shimadzu LC/MS-IT-TOF质谱仪)，ESI源，检测电压1.7kV，源温200℃，扫描质量范围200-400Da。图中m/z 295.1128为[M-H]-的分子离子峰；m/z 311.0895为[M+HCl-H]-的分子离子峰；m/z 341.1206为[M+HCOOH-H]-的分子离子峰；m/z265.1043为分子离子峰接着脱去COH2的碎片。
图4是在线同位素检测仪检测的放化纯度，经面积归一法确定，该化合物的放化纯度不低于98％。图5是采用PDA全波长扫描法测定化合物的化学纯度，经面积归一法确定，该化合物的化学纯度不低于98％。
采用标准曲线法测定化合物的含量。用乙腈稀释母液和待测样品，母液准确稀释至1ppm、2ppm、4ppm、6ppm、8ppm，待测样品稀释至1-8ppm。A相为水，B相为乙腈，起始流动相为5％B，采用梯度洗脱。洗脱程序为：0-7min，5-40％B；7-10min，40％B；10-25min，40-95％；25-30min，95-5％B；30-40min，5％B。流速：0.2mL/min；柱温：40℃；检测波长：220nm。分别测定0ppm、1ppm、2ppm、4ppm、6ppm、8ppm DON 220nm处的峰面积，绘制成标准曲线(图6)，经计算其比活度为2.52Ci/mmol。将终产物用无水乙醇稀释至4.4mCi/mL，在-20℃能稳定保存一年以上(见图7)。
本发明合成的氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇具有高的放化纯度和比活度，能为深入开展脱氧雪腐镰刀菌烯醇的毒作用机制及其食品安全性评价等研究提供物质基础。
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Claims (1)
1.氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇即3-3H-3α,7α,15-三羟基-12,13-环氧单端孢霉-9-蒽-8-酮的微量制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
(1)脱氧雪腐镰刀菌烯醇与羟基保护剂苯硼酸按物质的量比为1:1.1～1:1.5称取，加入无水丙酮后加塞密封隔绝空气，于65～80℃下回流反应4-16小时后停止反应，减压蒸馏去除溶剂，得到白色粉末，用丙酮：石油醚的体积：体积＝4:1的混合溶液结晶后得到白色针尖状3α-羟基-7α,15-苯硼酸酯-12,13-环氧单端孢霉-9-蒽-8-酮固体，即PBA-DON；
(2)采用Swern氧化方法对PBA-DON进行氧化：取草酰氯或三氟醋酐30μL与无水二氯甲烷2mL混合，预冷至-60～-80℃，另取无水二甲亚砜50μL与无水二氯甲烷2mL混合，缓慢滴加至草酰氯或三氟醋酐的二氯甲烷溶液，于-60～-80℃下边加边搅拌15～30min；取步骤(1)所得PBA-DON 50mg溶于2mL的无水二氯甲烷中，缓慢加至无水二甲亚砜和草酰氯或三氟醋酐形成的复合溶液中，于-60～-80℃下搅拌15～45min，加入三乙胺200μL，继续搅拌5min后加入水10mL终止反应；以二氯甲烷或三氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机层，先水洗，再用饱和NaCl洗，最后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干，得到白色粉末状PBA-DON的氧化产物；
(3)将步骤(2)所得的PBA-DON的氧化产物200mg溶于异丙醇中，将硼氚化钠溶于异丙醇中，按所述的氧化产物：硼氚化钠的物质的量4:1滴加硼氚化钠，室温下搅拌15～45min，利用薄层色谱监测，待反应完全后，加入丙酮于室温下搅拌10min；滴加0.1N HCl中和使反应液至中性；将异丙醇用50℃氮气吹干，在0℃下加入10mL蒸馏水，用乙酸乙酯10mL萃取3-5次，合并萃取液，用氮气吹干得到氚标记脱氧雪腐镰刀菌烯醇。
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