CN103415291A - 利用剂量给药算法将患者的治疗方案从阿片样物质静脉内给药转换为吗啡和羟考酮口服共给药以提供止痛的方法 - Google Patents

利用剂量给药算法将患者的治疗方案从阿片样物质静脉内给药转换为吗啡和羟考酮口服共给药以提供止痛的方法 Download PDF

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Abstract

一种在需要止痛的患者中将包括阿片样物质静脉内给药的疼痛治疗转换为包括第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合口服给药的疼痛治疗的方法。所述方法可以包括(1)确定4小时平均口服吗啡当量、1小时平均口服吗啡当量或确定净平均每小时静脉内剂量，以及(2)每4-6小时向患者给药第一剂量的3:2重量比的吗啡-羟考酮组合。而且，一种治疗已静脉内给药阿片样物质的患者的疼痛的方法，所述方法包括使用剂量给药算法以确定第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合。

Description

利用剂量给药算法将患者的治疗方案从阿片样物质静脉内给药转换为吗啡和羟考酮口服共给药以提供止痛的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年9月14日提交并于2011年4月12日授权为美国专利第7,723,453号的美国专利申请系列号12/881,677；于2010年9月14日提交并于2011年9月6日授权为美国专利第8,012,990号的美国专利申请系列号12/881,728；以及于2011年7月18日提交的美国专利申请系列号13/185,016的优先权；这些全部援引加入本文。
技术领域
本发明涉及治疗患者的疼痛。在某些方面，本发明涉及一种将患者的疼痛治疗方案从阿片样物质静脉内(IV)给药转换为口服给药约3:2重量比的吗啡和羟考酮的组合的方法。这种方法可以包括使用剂量给药算法以确定所述吗啡和羟考酮组合的适当剂量。
背景技术
因为例如严重的外伤、外科手术或慢性疾病(例如，癌症)而经历显著疼痛的患者需要通过强处方药来缓解。阿片剂药物是常用于治疗各种急性和慢性、中度至严重疼痛的一类缓解疼痛的处方药。实例包括天然阿片剂如吗啡、可待因和蒂巴因；半合成的阿片样物质如氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、二醋吗啡(海洛因)、尼可吗啡、二丙酰基吗啡(dipropanoylmorphine)、苄吗啡、乙基吗啡、丁丙诺啡和葡糖苷酸吗啡(包括3-和6-葡糖苷酸)；以及完全合成的阿片样物质如阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多和右丙氧芬。
世界卫生组织指南推荐两种强阿片样物质不应当共给药，可能是因为一般认为所有阿片样物质均通过中枢神经系统(CNS)中的相同受体机制发挥它们的止痛作用。参见World Health Organization,Cancer Pain Relief andPalliative Care,Geneva:WHO1990。然而，研究已证实结构上相关的吗啡和羟考酮的抗伤害感受(也称为止痛)作用分别被纳洛肼(选择性μ-阿片样物质受体拮抗剂)和nor-BN1(κ-选择性阿片样物质拮抗剂)差异性拮抗，表明它们通过不同的阿片样物质受体机制产生抗伤害感受(antinociception)。参见Ross et al.,Pain1997,73,151-57。据信阿片样物质受体具有4种受体亚型，称为μ-阿片样物质受体(MOR)、σ-阿片样物质受体(SOR)、κ-阿片样物质受体(KOR)和δ-阿片样物质受体(DOR)。吗啡的生物化学和细胞作用是通过MOR来介导的，据发现MOR在CNS中具有高密度。
据发现将亚抗伤害感受(也称为亚止痛)剂量的吗啡与亚抗伤害感受剂量的羟考酮向大鼠共给药导致协同水平的抗伤害感受。参见Ross et al.,Pain2000,84,421-28。关于CNS副作用，接受亚抗伤害感受剂量的吗啡与亚抗伤害感受剂量的羟考酮的动物与注射安慰剂的对照动物相似。参见上文的424-25。接受等效剂量的单独任一种阿片样物质的动物与对照动物相比更镇静。参见上文的425-26。
以3:2比例口服给药吗啡和羟考酮的协同止痛作用已在患者中证实(参见，例如，美国专利第6,310,072号和美国公开号2005/0053659、2007/0031489、2009/0291975和美国申请系列号12/567,209)。然而，通过共给药吗啡和羟考酮治疗疼痛的效力至少部分依赖于给药的量。例如，如果给药的量太低，则一定剂量的吗啡和羟考酮的给药不会产生止痛。给药的吗啡和羟考酮的量还可以在阿片样物质常见的副作用的发生中其作用，例如恶心、呕吐、嗜睡、头晕、精神朦脓、烦躁不安、瘙痒、便秘、增加的胆道压力、尿潴留、低血压、呼吸抑制和膀胱功能障碍。此外，对药物疗效的耐药性的发生以及身体依赖性的开始可以随着阿片样物质的每日给药出现；这种耐药性或身体依赖性的程度部分取决于给药的阿片样物质的量。因此，确定共给药吗啡和羟考酮的有效口服剂量给药方案非常重要，以便有效和安全地治疗疼痛。
确定给药的吗啡和羟考酮的适当量对于从严重的外伤或外科手术恢复的患者特别重要。这些患者通常最初通过阿片样物质药物如吗啡的IV给药来治疗疼痛。一旦这些患者离开医院或手术中心并不再接受医生监督，他们必须通过不同途径(例如，口服)接受阿片样物质药物，因为重复的IV剂量给药不再可实现。过去，医生通常估计IV给药后一些药物的必需口服剂量，但是这类实践常导致过量用药或用药不足，过量用药可以引起有害副作用，而用药不足可以导致无效的疼痛治疗。而且，医生常在阿片样物质转换或转变之前查询等效止痛表以确定适合足够疼痛控制的新的安全的起始剂量。不幸的是，在公开的阿片样物质等效止痛比例中有广泛和临床上重要的差异。参见Shaheen et al.,J.Pain Symptom.Manag.,38:3(2009)409-16。因此，需要一种将静脉内给药的阿片样物质的剂量转换为口服阿片样物质剂量的方法，所述口服阿片样物质剂量有效治疗患者的疼痛并同时减少或消除与过量用药或用药不足相关的问题。具体地，需要一种将静脉内给药的阿片样物质转换为口服共给药的约3:2重量比的吗啡-羟考酮组合的方法。
发明内容
本发明提供一种治疗患者的疼痛的方法。具体地，所述方法解决例如在IV剂量给药不再可实施或适合给药时将在医院或手术中心接受阿片样物质IV给药的患者的治疗方案转换为口服剂量的阿片样物质的需要。
本发明的一方面涉及一种在需要止痛的人类患者中将包括阿片样物质的IV给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释吗啡-羟考酮组合(即，吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐)的口服共给药的疼痛治疗的方法，从而所述方法可以包括确定向所述人类患者静脉内给药的阿片样物质的4小时平均口服吗啡等效剂量，以及按照剂量给药算法将第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合向所述人类患者口服共给药。应用本发明的一些实施方案的剂量给药算法，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量不大于约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐。此外，如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在某些实施方案中，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约10mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约15mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约15mg并小于或等于约20mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约20mg并小于或等于约30mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
应用本发明的一些实施方案的剂量给药算法，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐。此外，如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，4小时平均口服吗啡等效剂量通过方程(1)来确定：
Figure BDA00003180615700041
其中m=IV给药(包括推注和PCA)期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量的总量(mg)；n=IV给药的第一个4小时期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量(mg)；h=阿片样物质的口服吗啡当量静脉内给药的总时间；b=临床生物等效系数；以及s=安全系数。
在一些实施方案中，对于静脉内给药的各种阿片样物质，所述临床生物等效系数为约1-约15。在其他实施方案中，所述临床生物等效系数为约2。在一些实施方案中，所述安全系数为约0.50-约1.0。在其他实施方案中，所述安全系数为约0.75。
在某些实施方案中，本发明涉及一种在需要止痛的人类患者中将包括阿片样物质的IV给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释吗啡-羟考酮组合的口服共给药的疼痛治疗的方法，从而所述方法可以包括确定向所述人类患者静脉内给药的阿片样物质的1小时平均口服吗啡等效剂量，以及按照剂量给药算法将第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合向所述人类患者口服共给药。确定1小时平均口服吗啡等效剂量后使用的剂量给药算法一般与确定4小时平均口服吗啡等效剂量后使用的剂量给药算法相同；差异是每个所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量对应于一定范围的平均口服吗啡等效剂量，所述一定范围的平均口服吗啡等效剂量是4小时口服吗啡等效剂量的范围的四分之一。因此，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量不大于约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐。此外，如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在某些实施方案中，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约2.5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约2.5mg并小于或等于约3.75mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约3.75mg并小于或等于约5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约5mg并小于或等于约7.5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，1小时平均口服吗啡等效剂量通过方程(2)来确定：
Figure BDA00003180615700061
其中m=IV给药(包括推注和PCA)期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量的总量(mg)；n=IV给药的第一个4小时期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量(mg)；h=阿片样物质的口服吗啡当量静脉内给药的总时间；b=临床生物等效系数；以及s=安全系数。
本发明的一方面涉及一种在需要止痛的人类患者中将包括吗啡或其药学可接收的盐的IV给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释吗啡-羟考酮组合(即，吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐)的口服共给药的疼痛治疗的方法，从而所述方法可以包括确定净平均每小时IV吗啡剂量，以及按照算法将第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合向所述人类患者口服共给药。应用本发明的一些实施方案的剂量给药算法，如果净平均每小时IV吗啡剂量为约0mg-约9mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量不大于约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约9mg并小于或等于约14mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐。最后，如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约14mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，如果净平均每小时IV吗啡剂量为约0mg-约9mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，如果净平均每小时IV吗啡剂量为约0mg-约3mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约3mg并小于或等于约5mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约5mg并小于或等于约7mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约7mg并小于或等于约9mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。
应用本发明的某些实施方案的剂量给药算法，如果净平均每小时IV吗啡剂量为约0mg-约9mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约9mg并小于或等于约14mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐。如果净平均每小时IV吗啡剂量大于约14mg，则所述吗啡-羟考酮组合的第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在本发明的一方面，净平均每小时IV吗啡剂量可以通过以下步骤确定：(i)计算向人类患者静脉内给药的吗啡(或其药学可接受的盐)的净量，其中所述净量是向人类患者静脉内给药的吗啡的总量减去给药的第一个4小时期间向人类患者静脉内给药的吗啡的量；(ii)计算将吗啡向人类患者静脉内给药的净时间，其中所述净时间是将吗啡静脉内给药的总时间减去4小时；以及(iii)用向人类患者静脉内给药的吗啡的净量除以将吗啡向人类患者静脉内给药的净时间。
在某些实施方案中，所述药学可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)或pectinate。
在具体实施方案中，所述吗啡-羟考酮组合包含硫酸吗啡和盐酸羟考酮。
在一些实施方案，所述吗啡-羟考酮组合可以为即释剂型、缓释剂型或控释剂型。在具体实施方案中，所述吗啡-羟考酮组合可以为即释剂型。
在一些实施方案中，所述吗啡-羟考酮组合可以在单一剂型中共给药。在其他实施方案中，所述吗啡-羟考酮组合可以在不同剂型中共给药。
在一些实施方案中，IV阿片样物质包含吗啡、可待因、蒂巴因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、二醋吗啡(海洛因)、尼可吗啡、二丙酰基吗啡、苄吗啡、乙基吗啡、丁丙诺啡和葡糖苷酸吗啡(包括3-和6-葡糖苷酸)、阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼、哌替啶、美沙酮、曲马多、右丙氧芬，它们的药学可接受的盐，或者它们的组合。
在某些实施方案中，IV阿片样物质包含吗啡或羟考酮或者它们的药学可接受的盐。
在某些实施方案中，所述方法还可以包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的吗啡-羟考酮组合，其中所述随后剂量包含与所述第一剂量相同量的吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐。
在各种实施方案中，如果患者的疼痛缓解不足，则所述方法还可以包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的吗啡-羟考酮，在以下条件下：如果所述第一剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及4mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐；以及如果所述第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在某些实施方案中，如果患者经历例如所述第一剂量的不利影响，则所述方法还可以包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐，在以下条件下：如果所述第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及12mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐；如果所述第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐；以及如果所述第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐，则所述第一随后剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在以下详细描述的综述之后本发明的这些和其他目的、特征和优点会变得清楚。
具体实施方式
本发明涉及一种将包括阿片样物质的IV给药的疼痛治疗转换为包括第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合的口服共给药的疼痛治疗的方法。本发明还涉及一种治疗已用阿片样物质的IV给药治疗的患者的疼痛的方法，所述方法包括将所述患者转换为包括第一剂量的即释吗啡-羟考酮组合的口服共给药的治疗。
如本文所用，单独列举的“吗啡”或“羟考酮”分别指吗啡或羟考酮的游离碱形式。
如本文所用，“药学可接受的盐”指对于人和动物给药是毒理学安全的盐。
如本文所用，“吗啡-羟考酮组合”指吗啡或其药学可接受的盐与羟考酮或其药学可接受的盐的组合。
如本文所用，“吗啡等效剂量”指对于给定途径的剂量给药，计算吗啡的量，所述吗啡的量产生与特定量的另一阿片样物质相同的止痛效果。例如，1mg口服羟考酮的口服吗啡等效剂量为1.5mg吗啡；换句话说，口服给药的1mg羟考酮会提供与口服给药的1.5mg吗啡相同的止痛效果。
如本文所用，“同时给药或共给药”指包含吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的单一组合物的给药，或者指在足够短的时间内作为单独组合物给药每种阿片样物质激动剂，从而有效结果等于在这类阿片样物质激动剂作为单一组合物给药时获得的结果。
如本文所用，在数字或数字范围的上下文中，“约”理解为包括比所示值略大或略小的值，例如这是测量和用于测量该值的不同方法之间的变异性中固有的实验误差所致，本领域技术人员会清楚这些。
将患者从阿片样物质的IV给药转换的方法
本发明的实施方案涉及一种在需要止痛的患者中将包括阿片样物质的IV给药的疼痛治疗转换为包括第一剂量的即释吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的口服共给药的疼痛治疗的方法。
在某些实施方案中，阿片样物质的IV给药可以通过PCA。在一些实施方案中，静脉内给药的阿片样物质可以是结合阿片样物质受体的任何化合物，如药物。阿片样物质的实例包括但不限于吗啡、羟考酮、可待因、氢可酮、二醋吗啡、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、氢吗啡酮、美沙酮和羟吗啡酮。
剂量给药算法可以用来确定第一口服即释剂量的吗啡-羟考酮组合。在一些实施方案中，4小时平均口服吗啡等效剂量最初可以基于阿片样物质的IV给药条件来计算，之后确定第一剂量的吗啡-羟考酮组合。
4小时平均口服吗啡等效剂量可以利用方程(1)来确定：
Figure BDA00003180615700101
其中m=IV给药(包括推注和PCA)期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量的总量(mg)；n=IV给药的第一个4小时期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量(mg)；h=在IV给药下阿片样物质的口服吗啡当量给药的总时间；b=临床生物等效系数；以及s=安全系数。
在一些实施方案中，1小时平均口服吗啡等效剂量最初可以基于阿片样物质的IV给药条件来计算，之后确定第一剂量的吗啡-羟考酮组合。
1小时平均口服吗啡等效剂量可以利用方程(2)来确定：
Figure BDA00003180615700111
其中m=IV给药(包括推注和PCA)期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量的总量(mg)；n=IV给药的第一个4小时期间使用的阿片样物质的口服吗啡当量(mg)；h=在IV给药下阿片样物质的口服吗啡当量给药的总时间；b=临床生物等效系数；以及s=安全系数。
术语“给药的口服吗啡当量的净量”可以用来描述IV给药期间使用的口服吗啡当量减去IV给药的第一个4小时期间使用的口服吗啡当量(m–n)。术语“给药净时间”可以用来描述口服吗啡当量IV给药的总小时少于4小时(h–4)。因此“净平均每小时静脉内剂量给药”是给药的口服吗啡当量的净量除以给药的净时间。
在方程1和2中，(m–n)和(h–4)的计算基本上免除最终确定静脉内给药的第一个4小时期间给予的阿片样物质。免除第一个4小时是因为手术或创伤后立即静脉内给药的阿片样物质的量一般不是患者所需的止痛的指示。在这些最初的小时期间，患者可能在手术期间使用的止痛的影响下和/或具有很少活动性，可能不需要整个恢复的后期通常需要的升高水平的止痛。
在方程1中使用系数4以将净平均每小时IV剂量给药((m–n)/(h–4))转换为4小时平均，因为吗啡-羟考酮组合的口服剂量给药为约每4-6小时。如方程2所示，在系数4不存在的情况下，将净平均每小时IV剂量给药转换为1小时平均。
临床生物等效系数考虑阿片样物质给药的IV与口服途径之间的生物利用度差异以及将非吗啡阿片样物质止痛剂转换为吗啡等效剂量。在某些实施方案中，各种阿片样物质的临床生物等效系数可以在约1至约15之间变化。该范围还解释患者间的可变性，包括阿片样物质初次接触(naive)和阿片样物质耐受患者之间的可变性。在一些实施方案中，各种阿片样物质的临床生物等效系数可以在约1至约10之间变化。对于IV吗啡或其药学可接受的盐，临床生物等效系数可以在约1值约5之间变化。在某些实施方案中，吗啡或其药学可接受的盐的临床生物等效系数可以为约2。在一些实施方案中，羟考酮或其药学可接受的盐的临床生物等效系数可以为约1.5-7.5。在其他实施方案中，羟考酮或其药学可接受的盐的临床生物等效系数可以为约3-约5。
安全系数允许将较少量的口服吗啡-羟考酮组合给药以在第一剂量给药时最小化过量剂量给药的机会或不良事件的发生。安全系数可以为约0.25-约1.0。在某些实施方案中，安全系数可以为约0.50。在一些实施方案中，安全系数可以为约0.75。
在某些实施方案中，当4小时平均口服吗啡等效剂量可以是已知的或如上文所述计算时，即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以利用表1所示的剂量给药算法来确定。
表1：将4小时平均口服吗啡当量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
4小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–30mg 不大于12mg/8mg
>30–≤40mg 18mg/12mg
>40–≤120mg 24mg/16mg
根据表1的剂量给药算法，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以不大于约12mg/8mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg/16mg。
在其中4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg的一些实施方案中，口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以利用表2所示的剂量给药算法来确定。
表2：将4小时平均口服吗啡当量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
4小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–10mg 3mg/2mg
>10–≤15mg 6mg/4mg
>15–≤20mg 9mg/6mg
>20–≤30mg 12mg/8mg
根据表2的剂量给药算法，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约10mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约3mg/2mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约15mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约6mg/4mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约15mg并小于或等于约20mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约9mg/6mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约20mg并小于或等于约30mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg。
在一些实施方案中，当4小时平均口服吗啡等效剂量可以是已知的或如上文所述计算时，口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量还可以利用表3所示的剂量给药算法来确定。
表3.将4小时平均口服吗啡等效剂量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
4小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮的第一剂量
0–30mg 12mg/8mg
>30–≤40mg 18mg/12mg
>40–≤120mg 24mg/16mg
根据表3的剂量给药算法，如果4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg；如果4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg/16mg。
在某些实施方案中，当1小时平均口服吗啡等效剂量可以是已知的或如上文所述计算时，即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以通过将表1中的剂量给药算法的4小时平均口服吗啡等效剂量范围除以4来确定，导致表4所示的剂量给药算法。
表4：将1小时平均口服吗啡当量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
1小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–7.5mg 不大于12mg/8mg
>7.5–≤10mg 18mg/12mg
>10–≤30mg 24mg/16mg
根据表4的剂量给药算法，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以不大于约12mg/8mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg/16mg。
在其中1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg的一些实施方案中，即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以通过将表2中的剂量给药算法的4小时平均口服吗啡等效剂量范围除以4来确定，导致表5所示的剂量给药算法。
表5：将1小时平均口服吗啡当量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
1小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮的第一剂量
0–2.5mg 3mg/2mg
>2.5–≤3.75mg 6mg/4mg
>3.75–≤5mg 9mg/6mg
>5–≤7.5mg 12mg/8mg
根据表5的剂量给药算法，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约2.5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约3mg/2mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约2.5mg并小于或等于约3.75mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约6mg/4mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约3.75mg并小于或等于约5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约9mg/6mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约5mg并小于或等于约7.5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg。
在一些实施方案中，当1小时平均口服吗啡等效剂量可以是已知的或如上文所述计算时，即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以通过将表3中的剂量给药算法的4小时平均口服吗啡等效剂量范围除以4来确定，导致表6所示的剂量给药算法。
表6.将1小时平均口服吗啡等效剂量转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
1小时平均口服吗啡等效剂量 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–7.5mg 12mg/8mg
>7.5–≤10mg 18mg/12mg
>10–≤30mg 24mg/16mg
根据表3的剂量给药算法，如果1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg；如果1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg/16mg。
在某些实施方案中，当净平均每小时静脉内剂量给药可以是已知的或如上文所述计算时，口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以利用表7所示的剂量给药算法来确定。
表7：将净平均每小时静脉内剂量给药转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
净平均每小时静脉内剂量给药 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–9mg 不大于12mg/8mg
>9–≤14mg 18mg/12mg
>14mg 24mg/16mg
根据表7的剂量给药算法，如果净平均每小时静脉内剂量给药为约0mg-约9mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以不大于约12mg/8mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约9mg并小于或等于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg。如果给药的净平均每小时静脉内吗啡大于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg吗啡和约16mg羟考酮。
在其中净平均每小时静脉内剂量给药为约0mg-约9mg的一些实施方案中，口服给药的即释剂量的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以利用表8所示的剂量给药算法来确定。
表8：将净平均每小时静脉内剂量给药转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
净平均每小时静脉内剂量给药 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–3mg 3mg/2mg
>3–≤5mg 6mg/4mg
>5–≤7mg 9mg/6mg
>7–≤9mg 12mg/8mg
根据表8的剂量给药算法，如果净平均每小时静脉内剂量给药为约0mg-约3mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约3mg/2mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约3mg并小于或等于约5mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约6mg/4mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约5mg并小于或等于约7mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约9mg/6mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约7mg并小于或等于约9mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg。
在一些实施方案中，当净平均每小时静脉内剂量给药是已知的或如上文所述计算时，口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以利用表9所示的剂量给药算法来确定。
表9：将净平均每小时静脉内剂量给药转换为口服给药的即释吗啡-羟考酮组合的第一剂量的算法。
净平均每小时静脉内剂量给药 吗啡-羟考酮组合的第一剂量
0–9mg 12mg/8mg
>9–≤14mg 18mg/12mg
>14mg 24mg/16mg
根据表9的剂量给药算法，如果净平均每小时静脉内剂量给药为约0mg-约9mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约9mg并小于或等于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg。如果给药的净平均每小时静脉内吗啡大于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg吗啡和约16mg羟考酮。
转换治疗方案后，可以将吗啡-羟考酮组合向患者每2-10小时或每3-8小时或每4-6小时给药。或者，吗啡-羟考酮组合可以在应用所述方法并开出所述组合的医生的斟酌下给药。对于阿片样物质耐受患者，医生应当考虑患者以前的阿片样物质剂量和吗啡的PCA剂量并相应地向对象剂量给药。
在第一口服即释剂量的吗啡-羟考酮组合之后，一个或多个随后剂量可以约每4-6小时给药。在某些实施方案中，所述一个或多个随后剂量可以包含与第一剂量相同量的吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐。在患者需要比第一剂量的吗啡和羟考酮所致的更大的止痛的情况下，与第一剂量相比，所述一个或多个随后剂量可以增加(向上滴定)。因此，在某些实施方案中，可以将随后剂量的吗啡-羟考酮组合约每4-6小时共给药如下：
(i)如果第一剂量为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(ii)如果第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(iii)如果第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(iv)如果第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐；以及
(v)如果第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐。
在患者需要比第一给药的口服即释剂量的吗啡和羟考酮更低的剂量以维持止痛或因为不利影响的情况下，与第一剂量相比，所述一个或多个随后剂量可以减少(向下滴定)。因此，在一些实施方案中，可以将随后剂量的吗啡和羟考酮约每4-6小时共给药如下：
(i)如果第一剂量为约24mg吗啡或其药学可接受的盐以及约16mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(ii)如果第一剂量为约18mg吗啡或其药学可接受的盐以及约12mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(iii)如果第一剂量为约12mg吗啡或其药学可接受的盐以及约8mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐；
(iv)如果第一剂量为约9mg吗啡或其药学可接受的盐以及约6mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐；以及
(v)如果第一剂量为约6mg吗啡或其药学可接受的盐以及约4mg羟考酮或其药学可接受的盐，则第一随后剂量可以为约3mg吗啡或其药学可接受的盐以及约2mg羟考酮或其药学可接受的盐。
不再需要止痛的患者可以终止药物的给药。然而，根据给药的剂量，如果患者定期(通常至少3-4次/天)服用剂量7天，则终止药物可以导致戒断，并且症状可以包括焦虑、肌肉疼痛、腹部绞痛、腹泻、恶心和呕吐。减少或防止与终止吗啡-羟考酮组合相关的戒断症状的剂量给药算法可以在表10中找到。
表10：终止吗啡-羟考酮的给药的剂量给药算法。
Figure BDA00003180615700181
*如果患者经历戒断的任何征兆或症状，则剂量应当增加至先前的剂量，并且向下滴定应当更缓慢地逐渐减少。
吗啡-羟考酮组合
如上文所述，吗啡-羟考酮组合可以包含吗啡或其药学可接受的盐以及羟考酮或其药学可接受的盐。所述盐可以选自这样的组，所述组包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二酸盐、双羟萘酸盐或pectinate。在一些实施方案中，吗啡的药学可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐或酒石酸盐，而羟考酮的药学可接受的盐可以是盐酸盐、对苯二酸盐或pectinate。在具体实施方案中，所述吗啡-羟考酮组合包含硫酸吗啡和盐酸羟考酮。
吗啡-羟考酮组合可以在与羟考酮或其药学可接受的盐不同的药物组合物中包含吗啡或其药学可接受的盐。在特定实施方案中，硫酸吗啡和盐酸羟考酮在相同药物组合物中。
合适的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的组合产物公开于共同待决的美国专利申请系列号11/544,187、12/469,438和12/567,209。
口服给药的药物组合物可以以即释剂型给药。即释剂型如固体或液体剂型包括例如但不限于片剂、锭剂、胶囊剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂等。药物组合物可以作为分离的单位存在，如胶囊剂、小药囊或片剂，各自包含预定量的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐中的每种，作为粉末或颗粒或者作为水溶液、非水溶液、水包油液体乳剂或油包水液体乳剂中的溶液或悬浮液。这类组合物可以通过任何制药学方法制备，但是所有方法均包括使每种阿片样物质与药学可接受的载体在一起的步骤。通常，所述组合物可以这样制备，将吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密混合，然后，如果需要，将产物定型为期望的外观。如本文所用，语言“药学可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类介质和物质以及药学活性物质的使用是本领域公知的。这些载体包括例如并不限于糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水以及不含热原的水。还可以将补充活性化合物掺入所述组合物。
口服组合物一般可以包括惰性稀释剂或可食用的载体。合适的口服组合物可以例如装在明胶胶囊中或者压缩为片剂、锭剂或胶囊剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可以掺入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。药学相容的结合剂和/或辅助材料可以包括为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以包含任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者增香剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于易于给药和剂量的均匀性，配制剂量单位形式的口服组合物特别有利。如本文所用，术语“剂量单位形式”指适合作为单位剂量用于待治疗的患者的物理上分离的单位；每个单位包含计算为产生期望的疗效的预定量的活性化合物联合所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格受限于并直接取决于活性化合物的独特特征和待实现的具体疗效，以及复合这样的活性化合物用于治疗对象的领域中固有的限制。
口服给药的药物组合物还可以以控释剂型给药。例如，如下文所述的控释剂型可以每12-或24-小时给药，分别包含约3或6倍量的即释剂型。在这方面，众所周知从吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的即释剂量改变为控释剂量可以是简单的毫克至毫克转换，导致相同的总“连续不断”剂量的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐。参见Cherny andPortenoy,″Practical Issues in the Management of Cancer Pain,″in Textbook ofCancer Pain,Third Edition,Eds.Wall and Meizack,Churchill Livingstone,1994,1453。
吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的控释可以受到将吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐掺入例如但不限于疏水聚合物的影响，所述疏水聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素。此外，控释可以受到使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球的影响。吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的控释制剂可以以较慢的速率并在较长的时间中释放。例如，在一些实施方案中，吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的控释制剂可以在12小时中释放有效量的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的混合物。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在4小时中或8小时中释放有效量的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在15、18、24或30小时中释放有效量的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，通过口服给药用于阿片样物质幼稚的成年人并为即释形式的本发明或本发明的方法的药物组合物中的吗啡组分或其药学可接受的盐的剂量可以为每4小时约3mg或更多；约6mg或更多；约12mg或更多；约18mg或更多；或者约24mg或更多。对于通过即释形式口服给药的非阿片样物质幼稚的成年人，吗啡组分的剂量可以更高。
在本发明的一些实施方案中，通过口服给药用于阿片样物质幼稚的成年人并为即释形式的本发明或本发明的方法的药物组合物中的羟考酮组分或其药学可接受的盐的止痛剂量可以为每4小时2mg或更多；4mg或更多；8mg或更多；12mg或更多；或者16mg或更多。对于通过即释形式口服给药的非阿片样物质幼稚的成年人，羟考酮组分的剂量可以更高。
血流中吗啡和羟考酮的浓度取决于组合物中给药的化合物的量以及给药途径和所用的具体制剂。例如，本领域众所周知通过IV注射的吗啡和羟考酮的给药通常在给药后几乎马上导致血流中显著浓度的每种化合物(没有延迟)，而适合口服给药的吗啡和羟考酮的制剂通常比IV给药更晚达到血流中的有效浓度，并且根据化合物的口服可用性达到不同浓度。此外，化合物的给药途径还可以在联合给药时导致吗啡和羟考酮的不同失活和排泄速率。因此，本领域技术人员会清楚通过口服给药以实现效力以及较低的有害副作用发生率的向患者给药的吗啡和羟考酮或者它们的药学可接受的盐的绝对量和相对量可以与IV给药或其他给药途径所需的药物量不同。表11提供口服共给药剂量强度为约3mg/2mg和约12mg/8mg的单一剂量的吗啡和羟考酮的健康对象的药物动力学数据。确定观察到的最大血浆浓度(Cmax)、血浆浓度-时间曲线下总面积(AUC0-∞)和到最大血浆浓度的时间(Tmax)的值。
表11.约3:2重量比的吗啡和羟考酮的口服共给药的药物动力学数据。*
*利用Professional,Version5.2进行药物动力学分析。进行标准非房室分析用于计算暴露的度量(Cmax,AUC)。
**调整的剂量。
吗啡和羟考酮的血浆水平在吗啡:羟考酮组合(在3mg/2mg-12mg/8mg剂量范围内)单剂量给药后看来各自以剂量比例方式线性增加。所有剂量归一化的log-转化的参数(Cmax和AUC0-∞)在80-125%生物等效性标准限制内，证实3mg/2mg-12mg/8mg剂量强度的剂量比例。这些数据提供两个剂量强度之间的剂量比例的确凿证据。
治疗患者的方法
本发明还涉及一种通过约3:2重量比的即释吗啡-羟考酮组合的口服共给药治疗需要止痛的人类患者的疼痛的方法。在一些实施方案中，这样的方法包括使用剂量给药算法以确定将IV阿片样物质(例如，吗啡或其药学可接受的盐)向所述患者给药之后的即释吗啡-羟考酮组合的第一口服剂量。这些方法中使用的剂量给药算法可以是上文所述的剂量给药算法。
例如，如果净平均每小时静脉内剂量给药可以是已知的或计算的，则可以应用剂量给药算法，从而如果净平均每小时静脉内剂量给药为约0mg-约9mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约12mg/8mg；如果净平均每小时静脉内剂量给药大于约9mg并小于或等于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约18mg/12mg。如果给药的净平均每小时静脉内吗啡大于约14mg，则相应的吗啡-羟考酮组合的第一剂量可以为约24mg吗啡和约16mg羟考酮。
参考以下实施例可以更容易地理解本发明，实施例通过说明的方式提供而不是为了限制本发明。
实施例
实施例1
患者经历在12:30PM完成的手术，由此IV PCA吗啡在1:00PM开始。在第二天早晨7:00AM停止吗啡的IV PCA给药，并且将患者转换为口服
Figure BDA00003180615700221
Figure BDA00003180615700222
是即释的口服给药形式的约3:2重量比的硫酸吗啡和盐酸羟考酮的组合。因此，从IV PCA吗啡给药开始到结束总计18小时的IV PCA吗啡剂量给药可用于算法的计算。在IV PCA吗啡剂量给药的总时间的第一个4小时期间，患者接受9mg吗啡。在IV PCA吗啡给药的总时间期间患者接受总量129mg吗啡。因此，通过IV PCA给药的吗啡的净量通过从129mg的总量减去9mg(在IV PCA的第一个4小时期间给药的IV PCA吗啡的量)来计算，从而给出120mg的通过IV PCA给药的吗啡的净量(129mg-9mg)。IV PCA吗啡给药的净时间计算为18小时的总时间减去第一个4小时，IV PCA吗啡给药的净时间为14小时(18小时-4小时)。净平均每小时IV PCA吗啡给药通过将IV PCA吗啡给药的净量(120mg)除以IV PCA吗啡给药的净时间(14小时)来计算，在这种情况下为120mg除以14小时，这给出约9mg的净平均每小时IV吗啡剂量给药(120mg/14小时)。参考上文的表7，对于约9mg/小时的净平均每小时IV吗啡剂量给药，将患者转换为相应的即释剂型的12mg硫酸吗啡和8mg盐酸羟考酮的第一口服剂量的
Figure BDA00003180615700223
实施例2
患者经历在2:00PM完成的手术，由此IV PCA吗啡在2:30PM开始。在第二天早晨7:30AM停止吗啡的IV PCA给药，并且将患者转换为口服
Figure BDA00003180615700231
Figure BDA00003180615700232
是即释形式的约3:2重量比的硫酸吗啡和盐酸羟考酮的组合。因此，从IV PCA吗啡给药开始到结束总计17小时的IV PCA吗啡剂量给药可用于算法的计算。在IV PCA吗啡剂量给药的总时间的第一个4小时期间，患者接受9mg吗啡IV PCA，并且护士通过PCA泵给予2mgIV吗啡，这样在第一个4小时期间总计11mg的IV吗啡。在IV PCA吗啡给药的总时间期间患者接受总量60mg吗啡。因此，通过IV PCA给药的吗啡的净量通过从60mg的总量减去在IV PCA的第一个4小时期间给药的IV PCA吗啡的量(11mg)来计算，从而给出49mg的IV PCA给药的吗啡的净量(60mg-11mg)。IV PCA吗啡给药的净时间计算为17小时的总时间减去第一个4小时，IV PCA吗啡给药的净时间为13小时(17小时-4小时)。净平均每小时IV PCA吗啡给药通过将IV PCA吗啡给药的净量(49mg)除以IV PCA吗啡给药的净时间(11小时)来计算，在这种情况给出约4.5mg的净平均每小时静脉内吗啡剂量给药(49mg/11小时)。参考上文的表9，对于约4.5mg的净平均每小时静脉内吗啡剂量给药，因此将患者转换为第一剂量的口服其为即释剂型的12mg硫酸吗啡和8mg盐酸羟考酮的剂量。
实施例3
进行灵活剂量的3:2比例的硫酸吗啡比盐酸羟考酮的口服的开放性、多中心、多剂量试验研究，与
Figure BDA00003180615700235
(1-2片5mg/325mg羟考酮/对乙酰氨基酚)比较，治疗单侧全膝关节置换术或全髋关节置换术后急性的中度至严重的术后疼痛。本研究的一个目的是评价算法的准确性，所述算法将IV PCA吗啡转换为在48小时治疗期间每4-6小时给药的口服吗啡等效剂量的
Figure BDA00003180615700236
还评价任何不良事件，包括治疗出现的不良事件(TEAE)或严重不良事件(SAE)，包括滥用可能的迹象。
测试方案
手术后的立即止痛由PCA IV吗啡组成。手术闭合后120分钟内使对象连接至PCA泵。将吗啡剂量(0.5-2.0mg/剂量)通过PCA泵给药，具有5分钟锁定期以及10mg吗啡/小时的最大剂量。如果止痛不足，则1小时限制可以由医生斟酌增加至～15mg吗啡/小时。在IV PCA吗啡期间，包括自给药的IV PCA吗啡的初始剂量之前，如果需要，护理人员可以通过PCA给药多达5mg吗啡的单一推注剂量。
对象参与研究的资格需要在至少8小时的时间中(通过泵的第一剂量和最后剂量之间的间隔)通过PCA泵给药≤120mg IV吗啡的平均口服吗啡等效剂量(包括通过护理人员作为推注给药的吗啡和所有自给药的吗啡)。手术之后，在手术后早晨的5:00AM–7:00AM之间将对象与PCA泵断开以获得IV吗啡基线，用于确定口服
Figure BDA00003180615700241
给药的起始剂量的算法。
IV吗啡PCA的总时间期间使用的吗啡总剂量(mg)的计算包括通过护理人员作为推注给药的任何吗啡和所有自给药的吗啡的总和。研究药物q.4-6h给药(在24小时中不超过6个剂量)，并且最后剂量在第一剂量后42小时给药。
主要效力终点是48小时治疗期间的平均疼痛强度差异分数的总和(SPID48)。与基线相比疼痛强度具有至少30%降低或者对24或48小时的研究药物规模的总体评价具有良好至优秀结果的对象考虑为应答者。所有不良事件通过发生、持续时间、解决、关系和强度(轻度、中度、重度)来描述。将IV吗啡PCA转换为口服
Figure BDA00003180615700243
的算法如上文表3所示。在整个研究中向对象给药的剂量在下文表12中提供。
表12.IV PCA吗啡后向对象给药的
Figure BDA00003180615700251
剂量。
Figure BDA00003180615700252
1ME=吗啡当量
2在第5剂量无意地给药
Figure BDA00003180615700253
代替
Figure BDA00003180615700254
的对象。
(值得注意的是，还可以使用将IV吗啡PCA转换为
Figure BDA00003180615700255
的表6的算法，其中每个患者的1小时平均口服吗啡等效剂量的计算等于4小时平均口服吗啡等效剂量除以4；利用表6算法所得的第一剂量、第一随后剂量、其他随后剂量和最后剂量与表12所示的利用表3算法所得的相同。)
对象接受的第二剂量(第一随后剂量)的(第一剂量后4-6小时)更能反映所需的止痛的量，因为对象变得移动并通常经历更多疼痛。在14个对象中，8个对象不需要为第二剂量上调剂量滴定。事实上，14个对象中的1个在第一随后剂量下调滴定并以较低的剂量水平完成研究。在48小时研究期的剩余时间期间，6个对象需要增加的剂量并以与第一给药剂量相比更高的剂量水平完成研究。
效力结果
和
Figure BDA00003180615700262
治疗组具有相似比例的应答者(分别为77%和79%)。SPID48的效力终点在
Figure BDA00003180615700263
(平均值148)和
Figure BDA00003180615700264
(平均值140)之间未显示值的显著差异；然而，用这些样品大小检测治疗之间的统计学显著差异的能力低。但是，简明疼痛列表-短形式(BPI-SF)各领域的分数显示在48小时/早期终止时与治疗组相比，对于干扰一般活动的疼痛，的BPI-SF分数的改善显著更大。
安全结果
将IV PCA吗啡转换为第一剂量的口服
Figure BDA00003180615700267
的剂量给药算法是保守和安全的。没有
Figure BDA00003180615700268
给药的对象由于不良事件而中断，虽然
Figure BDA00003180615700269
治疗组中的1个对象因为可能相关的TEAE胃刺激而中断。恶心、瘙痒、便秘和头晕的总发生率在IV PCA吗啡使用期间比第一剂量的研究药物后的相同时间期间高。11个(25%)对象在IV PCA吗啡时具有中度或严重恶心。治疗组中的对象未报道中度-严重呕吐、恶心或头晕，虽然在治疗组中，分别有4个(27%)和3个(20%)对象经历中度至严重恶心和呕吐。在
Figure BDA000031806157002612
和
Figure BDA000031806157002613
治疗组中的6个对象的研究治疗期间给药昂丹司琼。“眩晕”是在
Figure BDA000031806157002614
治疗组中的1个对象中报道并发生的唯一的潜在滥用倾向症状。
结论
在应答者的比例和中值SPID48方面，
Figure BDA000031806157002615
和
Figure BDA000031806157002616
治疗组的止痛效力相似。此外，对于两个治疗组，疼痛应答和疼痛强度差异的总和(SPRID)的值、康复的第2天行走的平均距离和重新药物治疗(remedication)的时间相似(数据为显示)。在48小时/早期终止时与
Figure BDA000031806157002617
治疗组相比，对于干扰一般活动的疼痛，
Figure BDA000031806157002618
剂量给药治疗组具有显著更低的BPI-SF分数。例如，对于一般活动、行走能力和睡眠能力，
Figure BDA000031806157002619
给药的患者的BPI从基线至治疗结束分别具有54%、35%和31%的平均%提高。对于相同类别，
Figure BDA000031806157002620
给药的患者分别具有19%、17%和15%的BPI分数。在
Figure BDA000031806157002621
治疗组中没有发生导致中断的相关的SAE、严重TEAE或AE。在
Figure BDA000031806157002622
治疗组中，1个对象具有严重TEAE口干，并且1个对象由于不良事件胃刺激而中断。与没有这类事件的等止痛
Figure BDA00003180615700271
剂量给药治疗组相比，在
Figure BDA00003180615700272
治疗组中中度至严重恶心和呕吐的发生率更高。
本发明的剂量给药算法允许确定简单和方便的起始剂量的
Figure BDA00003180615700273
用于IV阿片样物质如吗啡给药的患者。如果需要，滴定算法还允许方便地向上和向下滴定本发明使用的算法提供令人惊讶和意外的结果，因为给药的患者在第一给药剂量或第一随后剂量的
Figure BDA00003180615700276
内达到止痛水平。这些结果与可能需要长达48小时的剂量滴定以获得止痛的患者相反。参见S.Mercadante,Eur.J.Pain11(2007)823-30(“In conclusion dose titration with oral opioids,particularly with short-onsetdrugs such as morphine,may provide adequate pain relief in about48hr in mostpatients”)。
****
当然，应当理解前述内容仅与本发明的某些公开的实施方案相关，并且其中可以进行许多修改或改变而不背离如所附权利要求书所示的本发明的精神和范围。

Claims (40)

1.一种在需要止痛的人类患者中将包括阿片样物质静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的阿片样物质的1小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约7.5mg，则所述第一剂量不大于约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮；
其中所述阿片样物质为吗啡或羟考酮，或者它们的药学可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中：
(i)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约2.5mg，则所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约2.5mg并小于或等于约3.75mg，则所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约3.75mg并小于或等于约5mg，则所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约5mg并小于或等于约7.5mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
3.权利要求1的方法，其中如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约7.5mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
4.权利要求1的方法，其中硫酸吗啡和盐酸羟考酮在单一剂型中共给药。
5.权利要求1的方法，其中所述1小时平均口服吗啡等效剂量根据方程2来确定：
Figure FDA00003180615600021
其中m为静脉内给药的阿片样物质的量(mg)，n为静脉内给药的第一个4小时期间给药的阿片样物质的量(mg)，h为阿片样物质静脉内给药的总小时数，b为临床生物等效系数，而s为安全系数。
6.权利要求5的方法，其中所述临床生物等效系数为约2。
7.权利要求5的方法，其中所述安全系数为约0.75。
8.权利要求1的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中所述一个或多个随后剂量包含与所述第一剂量相同量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮。
9.权利要求1的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
10.权利要求2的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
11.权利要求1的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮。
12.权利要求2的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮。
13.一种在需要止痛的人类患者中将包括吗啡静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的吗啡的1小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约7.5mg，则所述第一剂量不大于约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
14.权利要求13的方法，其中：
(i)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约2.5mg，则所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约2.5mg并小于或等于约3.75mg，则所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约3.75mg并小于或等于约5mg，则所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约5mg并小于或等于约7.5mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
15.权利要求13的方法，其中如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约7.5mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
16.权利要求13的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
17.权利要求14的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
18.权利要求13的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮。
19.权利要求14的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮。
20.一种在需要止痛的人类患者中将包括吗啡静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的吗啡的1小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量为0mg-约7.5mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约7.5mg并小于或等于约10mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述1小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约30mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
21.一种在需要止痛的人类患者中将包括阿片样物质静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的阿片样物质的4小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iv)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述第一剂量不大于约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(vi)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮；
其中所述阿片样物质为吗啡或羟考酮，或者它们的药学可接受的盐。
22.权利要求21的方法，其中：
(i)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约10mg，则所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约15mg，则所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约15mg并小于或等于约20mg，则所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约20mg并小于或等于约30mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
23.权利要求21的方法，其中如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
24.权利要求21的方法，其中硫酸吗啡和盐酸羟考酮在单一剂型中共给药。
25.权利要求21的方法，其中所述4小时平均口服吗啡等效剂量根据方程1来确定：
Figure FDA00003180615600071
其中m为静脉内给药的阿片样物质的量(mg)，n为静脉内给药的第一个4小时期间给药的阿片样物质的量(mg)，h为阿片样物质静脉内给药的总小时，b为临床生物等效系数，而s为安全系数。
26.权利要求25的方法，其中所述临床生物等效系数为约2。
27.权利要求25的方法，其中所述安全系数为约0.75。
28.权利要求21的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中所述一个或多个随后剂量包含与所述第一剂量相同量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮。
29.权利要求21的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
30.权利要求22的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
31.权利要求21的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iv)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(vi)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮。
32.权利要求22的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(vi)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(vii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(viii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(ix)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(x)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮。
33.一种在需要止痛的人类患者中将包括吗啡静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的吗啡的4小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iv)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述第一剂量不大于约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(vi)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
34.权利要求33的方法，其中：
(i)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约10mg，则所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约10mg并小于或等于约15mg，则所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约15mg并小于或等于约20mg，则所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约20mg并小于或等于约30mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
35.权利要求33的方法，其中如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮。
36.权利要求33的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
37.权利要求34的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(i)如果所述第一剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(ii)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(iii)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(iv)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
38.权利要求33的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iv)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(vi)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮。
39.权利要求34的方法，其包括约每4-6小时口服共给药一个或多个随后剂量的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(vi)如果所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(vii)如果所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(viii)如果所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮；
(ix)如果所述第一剂量为约9mg硫酸吗啡和约6mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮；
(x)如果所述第一剂量为约6mg硫酸吗啡和约4mg盐酸羟考酮，则所述第一随后剂量为约3mg硫酸吗啡和约2mg盐酸羟考酮。
40.一种在需要止痛的人类患者中将包括吗啡静脉内给药的疼痛治疗转换为包括约3:2重量比的即释硫酸吗啡和盐酸羟考酮口服共给药的疼痛治疗的方法，所述方法包括：
确定静脉内给药的吗啡的4小时平均口服吗啡等效剂量；以及
口服共给药第一剂量的即释剂型的硫酸吗啡和盐酸羟考酮，其中：
(iv)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量为约0mg-约30mg，则所述第一剂量为约12mg硫酸吗啡和约8mg盐酸羟考酮；
(v)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约30mg并小于或等于约40mg，则所述第一剂量为约18mg硫酸吗啡和约12mg盐酸羟考酮；
(vi)如果所述4小时平均口服吗啡等效剂量大于约40mg并小于或等于约120mg，则所述第一剂量为约24mg硫酸吗啡和约16mg盐酸羟考酮。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090291975A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Warren Stern Dual opioid pain therapy
US20110086874A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Richards Patricia T Methods of Converting a Patient's Treatment Regimen from Intravenous Administration of an Opioid to Oral Co-Administration of Morphine and Oxycodone Using a Dosing Algorithm to Provide Analgesia
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
US20170123700A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Samsung Electronics Co., Ltd. Io redirection methods with cost estimation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090291975A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Warren Stern Dual opioid pain therapy
US20110086874A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Richards Patricia T Methods of Converting a Patient's Treatment Regimen from Intravenous Administration of an Opioid to Oral Co-Administration of Morphine and Oxycodone Using a Dosing Algorithm to Provide Analgesia
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.W.HOLADAY ET AL: "Dual-Opioids TM(morphine+oxycodon）provide analgesia with reduced side effect s in acute surgical pain", 《PERIOPERATIVE MEDIZIN》 *

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