CN103360427A

CN103360427A - 三氮动态铂化合物及其制法和应用

Info

Publication number: CN103360427A
Application number: CN 201210097768
Authority: CN
Inventors: 邵佳驹
Original assignee: SICHUAN NEW PHIARING BIO-MEDICAL SCIENCE Co Ltd
Current assignee: SICHUAN NEW PHIARING BIO-MEDICAL SCIENCE Co Ltd
Priority date: 2012-04-01
Filing date: 2012-04-01
Publication date: 2013-10-23

Abstract

本发明涉及三氮动态铂化合物及其制法和应用。具体地，本发明公开了一种铂化合物，所述化合物是通过将异噁唑和顺铂反应，制得以异噁唑为配体，与铂(II)形成的一种可以自动打开或关闭的含三个氮配位键的、动态的铂化合物。本发明化合物可用于治疗癌症等病症。本发明还提供了含有所述三氮动态铂化合物的药物组合物。

Description

三氮动态铂化合物及其制法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一系列三氮动态铂化合物及其制法和应用。

背景技术

顺铂作为第一代铂药物，因其抗癌作用已被广泛使用。然而，顺铂并不是一个很理想的抗癌药物。

FDA批准作为第二代铂药物的卡铂，因其治疗指数(疗效与毒性之比)比顺铂稍好而被使用的更广泛。然而，卡铂仍具有相当的毒性，且重复使用会产生抗药性。

第三代铂药物，奥沙利铂在欧洲市场上也已经好几年了。虽然它似乎有低于顺铂和卡铂的毒性但其疗效也比较低，近年来，奥沙利铂在美国也被批准。奥沙利铂通常是与亚叶酸(甲酰四氢酸)和氟尿嘧啶结合一起使用来治疗大肠癌(该疗法也被称为FOLFOX方案其中的FOL是甲酰四氢酸，F是氟尿嘧啶，OX是奥沙利铂)。

因此，科学家仍在继续寻找效果更优异的铂类药物。

顺铂，卡铂和奥沙利铂的结构如下所示：

顺铂可以抑制DNA的复制过程，当癌症细胞的DNA复制过程受到阻碍后，癌症细胞最终将死去。DNA复制过程中受到的抑制是因为顺铂通过两个不稳定的顺位Pt-Cl键和DNA形成链内交叉链合(齿螯合)。所以当顺铂的两个顺位PT-Cl键换到反向位置而形成反铂时，其抗癌作用基本上全消失。

科学家多集中于修改顺铂的结构，基本上是通过修改顺位的两个配位键上的氨，与顺铂相比，修改后的铂化合物对抑制DNA复制的方式并没有显著的改变。

另一个不同的方式来改善铂化合物是使用三个含氮的配位键，例如Hollis等报导的(J.Med.Chem.1989，32，128-136)以及专利(美国专利号5922689)。顺铂和鸟嘌呤之间行成的三氮铂化合物的体外试验显示出其能有效的抑制MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞的生长，且其对正常人类乳腺细胞的毒性比顺铂还低。至于三氮配位键的铂类化合物如何抑制DNA复制虽然没有明确的答案，但一般认为，第三氮组可被楔合在复制中的DNA并在那里停留足够长的时间来达到类似齿螯合之作用以抑制DNA复制。因此，使用的DNA基本构件形成第三氮配位键而造成的铂化合物应有好的抗癌活性。目前，对于使用三个含氮的配位键的配体也仅限于使用DNA基本构件。

目前，还没有揭示或公开过以非DNA基本构件为原料且制备方法简便的铂化合物。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种结构新颖的铂类化合物。

本发明的另一目的是提供一种上述铂类化合物的制备方法及其在治疗癌症等疾病中的应用。

本发明第一方面提供了一种铂化合物，所述铂化合物的结构如式I或式II所示

其中，R1或R2各自独立地为C1-C6烷基，X为卤素或NO₃。

在另一优选例中，R1或R2各自独立地为H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；和/或X为Cl、Br或NO₃。

在另一优选例中，式II化合物和式I化合物之间存在可逆的转换。

在另一优选例中，所述转换是在水溶液或C1-C4醇溶液中进行。

在另一优选例中，所述C1-C4醇为甲醇或乙醇。

在另一优选例中，所述的铂化合物按如下方法制得，所述方法包括：

(m1)方法m1，包括：

(i)均相法，包括步骤：

(i1)将顺铂溶解或部分溶解于惰性溶剂中，形成含顺铂的溶液或混合液，

(i2)将式III所示的配体溶解于含顺铂的溶液或混合液中，形成一含顺铂和式III所示的配体的溶液，并进行反应，从而得到一含式I化合物和/或式II化合物的混合物，

(i3)将步骤(i2)获得的混合物溶解于酸性试剂中，从而得到式I化合物；

和/或

(ii)非均相法，包括步骤：

将顺铂和式III所示的配体混合于混合溶剂中，形成一含顺铂和式III所示的配体的悬浊液并进行反应，从而形成式I化合物；

上述各式中，R1、R2或X定义同上所述；或

(m2)方法m2，包括步骤：

将含式I化合物和式II化合物的混合物或将式II化合物溶解于C1-C4醇中，放置0.5-4天，从而形成纯度≥90％的式I化合物，

上述各式中，R1、R2或X定义同上所述；或

(m3)方法m3，包括步骤：

(1)将顺铂溶解或部分溶解于惰性溶剂中，形成含顺铂的溶液或混合液，

(2)将式III所示的配体溶解于含顺铂的溶液或混合液中，形成一含顺铂和式III所示的配体的溶液，并进行反应，从而得到一含式I化合物和/或式II化合物的混合物，

(3)将步骤(2)获得的混合物溶解于碱性试剂中，从而得到式II化合物；

上述各式中，R1、R2或X定义同上所述。

本发明第二方面提供了一种式I化合物的制备方法，

包括方法：

(i)均相法，包括步骤：

和/或

(ii)非均相法，包括步骤：

上述各式中，R1、R2或X定义同本发明第一方面中所述。

在另一优选例中，所述步骤(i2)中反应后，还包括步骤：过滤，收集滤液并风干。

在另一优选例中，所述步骤(ii)中反应后，还包括步骤：过滤，收集固体。

在另一优选例中，所述顺铂和配体的摩尔比为0.5∶1～1∶0.5；较佳地，所述摩尔比为1∶1。

在另一优选例中，所述惰性溶剂为水或水性溶剂。

在另一优选例中，所述酸性试剂为盐酸；较佳地，所述盐酸为0.0001-0.01N的盐酸水溶液。

在另一优选例中，所述混合溶剂为水和C1-C4醇的组合。

在另一优选例中，所述混合溶剂中，水和C1-C4醇的体积比为5∶95～95∶5，较佳地为10∶90～80∶20，更佳地为20∶80～50∶50。

在另一优选例中，所述混合溶剂为水和甲醇的组合或水和乙醇的组合。

在另一优选例中，所述反应为配位反应，所述反应时间为1-6天，较佳地为2-5天，更佳地为3-4天。

本发明第三方面提供了一种化合物I的纯化方法，

包括步骤：

将含式I化合物和式II化合物的混合物或将式II化合物溶解于C1-C4醇中，放置一段时间(如0.5-4天)，从而形成纯度≥90％的式I化合物，

上述各式中，R1、R2或X定义同本发明第一方面中所述。

在另一优选例中，放置的时间为1-3天。

在另一优选例中，形成的式I化合物的纯度为≥95％。

在另一优选例中，所述C1-C4醇为甲醇或乙醇。

本发明第四方面提供了一种式II化合物的制备方法，

包括步骤：

上述各式中，R1、R2或X定义同本发明第一方面中所述。

在另一优选例中，所述碱性试剂为氢氧化钠水溶液；较佳地，所述氢氧化钠水溶液为浓度为0.0001-0.001N的氢氧化钠水溶液。

本发明第五方面提供了一种药物组合物，包括：

(a)本发明第一方面所述的铂化合物；

(b)药学上可接受的载体或赋形剂；和

(c)任选地一个或多个额外的化疗药物。

在另一优选例中，所述的化疗药物选自下组：异搏定、足叶草毒素、甲基苄肼、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔毛霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素、依托泊苷、它莫西芬、紫杉酚、反铂、氟尿嘧啶、长春花新碱、长春新碱和氨甲叶酸。

在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为乳液、悬浮液、胶囊剂、片剂、软膏、凝胶、乳霜、丸剂、颗粒剂、注射剂、或输液。

在另一优选例中，所述药物组合物的给药方式为口服或肠外给药。

本发明第六方面提供了本发明第一方面所述的铂化合物的用途，用于制备治疗癌症药物。

在另一优选例中，所述癌症为大肠癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、脑癌、肝癌、白血病、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌或胃癌。

本发明第七方面提供了一种治疗癌症的方法，包括步骤：将有效量的本发明第一方面所述的铂化合物或本发明第五方面所述的药物组合物，施用于需要治疗的患者。

在另一优选例中，所述癌症包括大肠癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、脑癌、肝癌、白血病、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、和胃癌。

在另一优选例中，包括：

与一个或多个其他的化疗药物一起使用，所述其他的化疗药物选自下组：异搏定、足叶草毒素、甲基苄肼、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔毛霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素、依托泊苷、它莫西芬、紫杉酚、反铂、氟尿嘧啶、长春花新碱、长春新碱或氨甲叶酸；和/或

与放射治疗一起使用，所述放射治疗为X射线照射、紫外线照射、伽玛线照射或微波辐射。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是实施例1制备的化合物1的高效液相色谱。

图2是实施例1制备的化合物1的紫外吸收光谱。

图3显示了化合物2动态转换成化合物1的现象，从上至下依次为第一天的10:34am、第一天的11:54am、第一天的1:43am、第一天的5:06pm、第二天的9:33am和第二天的2:22pm所检测得到的高效液相色谱。

图4是实施例2中化合物1的紫外吸收光谱。

图5是实施例2中化合物2的紫外吸收光谱。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了一系列结构新颖的铂化合物，本发明所述化合物以异噁唑(非DNA的基本构件)作为第三给电子对给体，所述异噁唑环上的氮与铂(II)形成配位键，且异噁唑可以与铂(II)形成“可以自动打开和关闭”的三氮动态铂化合物。本发明化合物可用于有效地抑制肿瘤细胞的DNA复制。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

本发明中所用“铂(II)”表示二价铂离子。

本发明中所用“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基，例如但不限于：CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂等。所述的C1-C6烷基可以具有一个或多个取代基，例如F、Cl、Br、I等。

本发明所用“C1-C4醇”是指含1-4个碳原子的醇，例如但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。

“可以自动打开和关闭”的动态系统

本发明所述式I化合物和式II化合物之间存在着“可以自动打开和关闭”的动态系统。

下面，以两个优选化合物：化合物1和化合物2为例，说明本发明所述“可以自动打开和关闭”的动态系统或本发明所述的铂化合物的动态特性。

化合物1和化合物2在水溶液中以两个动态的形式存在，一个是能够与DNA形成加合物(化合物1或称为“ON”的形式)，但另一个却不能(化合物2或称为“OFF”的形式)。

化合物1和化合物2之间存在着可逆的转换过程(如下方程式所示)，因此，化合物1和化合物2之间存在着“可以自动打开和关闭”的动态系统。

其中，“transient active form”表示化合物1和化合物2中间转换时的中间状态；“ON”form表示“ON”的形式；“OFF”form表示“OFF”的形式。

所述可逆的转换过程中，在酸性条件下，更有利于化合物2向化合物1转换；在碱性条件下，更有利于化合物1向化合物2转换。

一般的固体肿瘤，尤其是其内部，其酸性比正常组织要强。因此，利用本发明的可逆的转换过程，非常有利于区分正常细胞与肿瘤，从而使得本发明所述的铂化合物比现有技术中铂类药物具有更优异的特性。

三氮动态铂化合物

本发明所用“三氮动态铂化合物”是指具有三个氮配位键的、且具有如上所述的“可以自动打开和关闭”的动态系统的铂化合物。

药物组合物

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”或“三氮动态铂化合物”可互换使用，指式I化合物或式II化合物，以及由任意比例的式I化合物和式II化合物所构成的混合物。该术语还包括式I化合物或式II化合物的各种晶型形式、药学上可接受的水合物或溶剂合物。

在合适的条件下，式I化合物和式II化合物可以相互转换。例如，在酸性条件或肿瘤病灶处，式II化合物可以被转换为高活性的式I化合物。

制备方法

下面更具体地描述本发明式I或式II结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

本发明所述制备铂化合物的方法可包括均相法和非均相法，

本发明所述制备式I化合物的优选方法如下，包括步骤：

(i)均相法，包括步骤：

(i1)将顺铂溶解或部分溶解于惰性溶剂(如水)中，形成含顺铂的溶液或混合液，

(i2)于20-30℃(优选22-28℃)下，将式III所示的配体溶解于含顺铂的溶液或混合液中，形成一含顺铂和式III所示的配体的溶液，并进行反应，从而得到一含式I化合物和/或式II化合物的混合物，

(i3)将步骤(i2)获得的混合物溶解于酸性试剂(如盐酸等，较佳地为0.0001-0.01N的盐酸水溶液)中，过滤，浓缩滤液，获得式I化合物；

和/或

(ii)非均相法，包括步骤：

将顺铂和式III所示的配体混合于混合溶剂(如水和C1-C4醇的组合，水和C 1-C4醇的体积比为5∶95～95∶5，较佳地为10∶90～80∶20，更佳地为20∶80～50∶50；优选为水和甲醇的组合或水和乙醇的组合)中进行反应一段时间(如1-3天)，过滤，收集固体，从而获得式I化合物；

其中，R1、R2或X定义同上所述。

在另一优选例中，所述顺铂和配体的摩尔比通常为0.5∶1～1∶0.5；较佳地，所述摩尔比为1∶1。

本发明还提供了一种优选的化合物I的纯化方法，包括步骤：

将含式I化合物和式II化合物的混合物或将式II化合物溶解于C1-C4醇(如甲醇等)中，搅拌拌匀后静置一段时间(如0.2-5天，较佳地0.5-4天，更佳地0.6-3天)，从而形成纯度≥90％(较佳地95％以上)的式I化合物。

本发明所述制备式II化合物的优选方法如下，包括步骤：

(1)将顺铂溶解或部分溶解于惰性溶剂(如水)中，形成含顺铂的溶液或混合液，

(2)于20-30℃(优选22-28℃)下，将式III所示的配体溶解于含顺铂的溶液或混合液中，形成一含顺铂和式III所示的配体的溶液，并进行反应，从而得到一含式I化合物和/或式II化合物的混合物，

(3)将步骤(2)获得的混合物溶解于碱性试剂(如氢氧化钠等，较佳地为0.0001-0.001N的氢氧化钠水溶液)中，过滤，浓缩滤液，从而获得式II化合物；

其中，R1、R2或X定义同上所述。

药物组合物和施用方法

本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗癌症或艾滋病。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明优选的药学上可以接受的载体选自下组：水，酒精，乳糖，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，淀粉，食盐，糖精钠，纤维素，碳酸钙，二氧化硅，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉乙醇酸钠，羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulosesodium)，硬脂酸，硬脂酸镁，柠檬酸，柠檬酸钠，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明主要优点有：

1.本发明提供了一种结构新颖的、含三个氮配位键的铂化合物。所述化合物以异噁唑(非DNA的基本构件)作为第三给电子对给体，所述异噁唑环上的氮与铂(II)形成配位键，且异噁唑可以与铂(II)形成“可以自动打开和关闭”的三氮动态铂化合物。

2.本发明所述的铂化合物具有离子性，比现有的铂化合物(如顺铂，卡铂，或奥沙利铂)，更易溶于水。因此，本发明所述的化合物更适合用于制成药物制剂，并施用于需要的对象。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明所用制备原料均为市售可得的。

实施例1在均相反应下合成化合物1

1.称量顺铂(分子量300)(1.5毫摩尔或450毫克)，放置在250毫升去离子水。在室温下不断搅拌混合，直到顺铂大多被溶解，形成顺铂溶液。

2.称量5-甲基异噁唑-3-甲酸(5-methylisoxazole-3-carboxylic acid，分子量127)(1.5毫摩尔或约190毫克)，加入顺铂溶液中，并继续搅拌，直到形成一含顺铂和5-甲基异噁唑-3-甲酸的水溶液。

3.室温下继续混合溶液3-4天。

4.过滤，保留滤液，让滤液风干，从而得到一风干的含化合物1和化合物2的粗产物。

5.将风干后的粗产物溶解在0.001N盐酸中，过滤，并立即浓缩滤液，从而获得化合物1(淡黄色粉末)。

化合物1的高效液相色谱如图1所示。色谱条件：NH₂柱(3.9×300毫米)，流动相：甲醇/水95/5体积比，1毫升/分钟，10μL注射，在235nm监测。

化合物1的紫外吸收光谱见图2，其最大吸收波长(λmax)为235.1nm。

CHN(基于C₅H₁₁N₃O₃PtCl₂，分子量427)：理论值C 14.05％，H 2.57％，N9.83％发现值C 14.51％，H：2.35％，N：9.58％

上述步骤4得到的含化合物1和化合物2的粗产物的高效液相色谱如图3中第一天10:34am所示。色谱条件同上。

实施例2化合物2和化合物1的动态变化以及在甲醇中纯化化合物1

将实施例1的步骤4制得的含化合物1和化合物2的粗产物，加入适量的甲醇至所述粗产物溶解，静置。

使用高效液相色谱法(高效液相色谱参数同实施例1)，观察化合物2(“OFF”的形式)的动态转换成化合物1(“ON”的形式)的现象。

结果如图3所示，在24小时内，在约6.5分钟处的高峰(“OFF”的形式)逐渐减弱，而在5分钟处的高峰(“ON”的形式)逐渐增强，最终获得了纯度大于95％的化合物1。

其中，化合物1的紫外吸收光谱见图4，其最大吸收波长(λmax)为235.1nm。

化合物2的紫外吸收光谱见图5，其最大吸收波长(λmax)为238.7nm。。

实验结果表明了本发明所制得的铂化合物的动态行为。

该实施例的动态转化也可以作为纯化化合物1的一种方法。

实施例3在非均相反应下合成化合物1

称量顺铂(0.9毫摩尔或270毫克)，称量5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.9毫摩尔或约115毫克)。将上述两种化学物质放置在25毫升去离子水和100毫升甲醇的混合溶剂，并不断混合。

在反应开始时顺铂和5-甲基异噁唑-3-甲酸并不溶于混合溶剂而以颗粒型式留在这个混合溶剂(非均相反应)。在之后的几个小时内，5-甲基异噁唑-3-甲酸逐渐溶于混合溶剂中，而顺铂的颗粒(棕黄色)逐渐变为浅黄色微细颗粒(用肉眼很容易分辨)，这表示反应在进行而产品逐渐从混合溶剂沉淀出来。

经过过夜搅拌，离心，丢弃上清液，加入40毫升甲醇于沉淀物中，拌匀，离心，倒出上清液，获得浅黄色微细颗粒的化合物1。

高效液相色谱显示：实施例3制备的化合物1与实施例2制得的化合物1在相同的保留时间出现HPLC峰。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种铂化合物，其特征在于，所述铂化合物的结构如式I或式II所示

其中，R1或R2各自独立地为C1-C6烷基，X为卤素或NO₃。

2.如权利要求1所述的铂化合物，其特征在于，

R1或R2各自独立地为H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；和/或

X为Cl、Br或NO₃。

3.如权利要求1所述的铂化合物，其特征在于，式II化合物和式I化合物之间存在可逆的转换。

4.一种式I化合物的制备方法，

其特征在于，包括方法：

(i)均相法，包括步骤：

和/或

(ii)非均相法，包括步骤：

上述各式中，R1、R2或X定义同权利要求1中所述。

5.一种化合物I的纯化方法，

其特征在于，包括步骤：

将含式I化合物和式II化合物的混合物或将式II化合物溶解于C1-C4醇中，放置一段时间，从而形成纯度≥90％的式I化合物，

上述各式中，R1、R2或X定义同权利要求1中所述。

6.一种式II化合物的制备方法，

其特征在于，包括步骤：

上述各式中，R1、R2或X定义同权利要求1中所述。

7.一种药物组合物，其特征在于，包括：

(a)权利要求1所述的铂化合物；

(b)药学上可接受的载体或赋形剂；和

(c)任选地一个或多个额外的化疗药物。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为乳液、悬浮液、胶囊剂、片剂、软膏、凝胶、乳霜、丸剂、颗粒剂、注射剂、或输液。

9.一种权利要求1所述的铂化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗癌症药物。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为大肠癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、脑癌、肝癌、白血病、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌或胃癌。