CN103316361B - 一种稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的一种新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液，作为磁共振造影（MRI）的对比剂。该种超顺磁氧化铁溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象。在小鼠早期原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影中，经静脉注射本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液后，肿瘤在磁共振造影中的成像性能显著提高，明确清晰的显示出肿瘤的位置、边界和大小，24小时后对肿瘤影像效果依然显著；而无对比剂的早期肿瘤活体模型在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象。因此，本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液具有稳定的纳米溶液特征，低剂量注射下肿瘤成像显著效果，有着独特的创新性和应用前景。

Description

一种稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药及化学领域，涉及磁共振造影（MRI）对比剂，具体涉及一种新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法和其医学诊断之用途，特别其作为影像对比剂在肿瘤诊断中的应用。
背景技术
超顺磁氧化铁溶液对比剂是一种在临床肿瘤诊断中提高肝癌影像诊断效果的静脉注射剂。肝癌在我国属重大疾病，每年新发现的约有35万病例，占全世界新增病例的50%左右，每年因肝癌死亡的有30万例，其致死率在我国高居第二。肝癌高致死率的主要原因是目前我国大多数肝癌病人在确诊时，已处于癌症中晚期（肿瘤直径大于5厘米），而现有治疗手段包括手术切除、介入治疗和放射治疗等均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率（5年生存率低于10%）。但是，肝癌如能在其发生早期时及时诊断（肿瘤直径小于1厘米），经治疗后肝癌患者的五年生存率可达到75%以上。因此，提高临床早期肝癌（肿瘤直径小于1厘米）的影像诊断效果是提高肝癌患者五年生存率有效手段。
磁共振成像对比剂是一类在临床诊断中广泛应用的体内诊断试剂。目前国内常用的MRI对比剂为钆类对比剂，该种对比剂对肝癌的诊断无明显影像学效果，同时在肾功能不全的患者身上出现肾源性系统性纤维化的副反应。美国Berlex实验室开发的菲立磁(Feridex IV)，是市场上少数基于磁性纳米氧化铁设计并得到美国FDA批准的MRI对比剂；但是在肝癌肿瘤早期诊断等领域的应用极其有限，主要是对肝癌肿瘤的灵敏度低，对于小块病灶无法准确判别，同时市场价格高（5mL每支约为75美元）。菲立磁(FeridexIV)作为静脉注射对比剂的另一个重要缺陷是在储存过程中会发生团聚或沉淀，导致使用时必须用生理盐水稀释至100毫升并进行过滤，然后才能进行静脉滴注。临床上菲立磁的实际剂量为每公斤体重使用含0.56毫克铁的对比剂，因此一个70公斤重的病人需含39.2毫克铁的对比剂，远远超过了人平均18毫克铁的日摄取量。因而菲立磁基于效果不理想，剂量大、使用不方便和体内的铁过量可能潜在副作用等，目前已经退出市场。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液具有稳定的纳米溶液特征和低剂量注射下肿瘤显著成像效果。该种超顺磁氧化铁溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象。在小鼠早期原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影中，经静脉注射本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液后，肿瘤在磁共振造影中的成像性能显著提高，明确清晰的显示出肿瘤的位置、边界和大小，24小时后对肿瘤影像效果依然显著；而无对比剂的早期肿瘤活体模型在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象。因此，有着独特的创新性和应用前景。
发明内容
本发明提供的一种新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液，该溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象；该溶液在低剂量注射下作为影像对比剂在体内具有显著提高肿瘤的造影成像功能，并提供该纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液，由以下百分重量比的组分组成：
由以下百分重量比的组分组成：
      纳米级超顺磁氧化铁颗粒：0.5-2.5
      铁含量：  0.05-0.30
      柠檬酸： 0.005-0.040
      油酸：0.0005-0.0040
      油胺：0.0005-0.0040
      羟乙基淀粉：0.1-1.5
      磷酸盐缓冲溶液  96-99
各组分优选的重量百分比为：
      纳米级超顺磁氧化铁颗粒：1.7
      铁含量：  0.2
      柠檬酸： 0.02
      油酸：0.002
      油胺：0.002
      羟乙基淀粉：0.9
      磷酸盐缓冲溶液  98%
本发明提供的纳米级超顺磁氧化铁溶液制备方法，包括以下步骤：
步骤一：称取乙酰丙酮铁、1,2-十二烷二醇、油酸、油胺、二苯醚反应物，其质量比为：1:2.9:2.4:2.3:30.4，混合均匀，在氮气环境中，搅拌加热至200摄氏度，恒温30分钟，再加热至220摄氏度，恒温30分钟后，停止加热，冷却至室温。向反应液中加入乙醇进行沉淀，乙醇的质量与反应物总质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集。所得固体复溶于正己烷中，正己烷与反应物总质量的比为1：1，再向溶液中加入乙醇进行第二次沉淀，乙醇的质量与正己烷质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集。所得固体复溶于正己烷，离心5000g×10分钟除去沉淀物后，旋转蒸发正己烷，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体颗粒；
步骤二：取步骤一合成得到超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:10和1:1:100之间，氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，纳米粒颗粒完全溶解之后，冷却到室温，离心5000g×10分钟，收集上清，得到超顺磁性氧化铁纳米粒的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
步骤三：取步骤二中超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:5和1:1:20之间，混合均匀，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温；加入甲基叔丁基醚进行沉淀，甲基叔丁基醚与超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液质量比为2：1-5：1之间，离心5000g ×10分钟，收集沉淀；将沉淀冷冻真空干燥，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体，置于干燥器中储存；所述羟乙基淀粉溶液的配制方法是：称取羟乙基淀粉固体10克，加入90克超纯水配制而成；
步骤四：称取步骤三中超顺磁性氧化铁纳米粒固体溶解于磷酸盐缓冲液中，其质量比为1:10和1:50之间，即得到稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液。本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液具有稳定的纳米溶液特征果。该种超顺磁氧化铁溶液在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内，其纳米级超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液可作为磁共振造影剂提高磁共振成像的效果。
在小鼠早期原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影中，经静脉注射本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液后，肿瘤在磁共振造影中的成像性能显著提高，明确清晰的显示出肿瘤的位置、边界和大小，24小时后对肿瘤影像效果依然显著；而无对比剂的早期肿瘤活体模型在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象。因此，本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液具有稳定的纳米溶液特征和低剂量注射下肿瘤成像显著效果，有着独特的创新性和应用前景。
实验资料
主要化学药品和试剂：美国sigma-Aldrich公司，百灵威科学公司，阿拉丁试剂公司，国药试剂公司等。
主要仪器设备：旋转蒸发仪（RE-52A，上海亚荣仪器厂），ZNHW电热套（巩义峪华仪器公司），20升玻璃反应釜（巩义峪华仪器公司），LXJ-IIB离心机（上海安亭科学仪器厂），冷冻干燥机（labconco），Nano-ZS90动态激光散射仪（Malvern），透射电子显微镜（H-7000FA，日本日立公司），震动样品磁强计（LakeShore 7404），磁共振成像仪（西门子Magnetom Trio Tim 3.0T），SpectrAA - 40 型原子吸收光谱仪( 美国 VARIAN 公司)等。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液铁含量分析：准确称取超顺磁性氧化铁纳米粒固体10mg，溶解于10mL超纯水中，得到1mg/mL的纳米级超顺磁氧化铁溶液；将此溶液用超纯水梯度稀释10、20、40、50、100倍，各取500μL于25mL锥形瓶，加入1：4高氯酸、硝酸混合酸5mL，置于电热板上加热至190℃充分消化分解；至酸液蒸干后，加入5mL超纯水，用原子吸收光谱仪测定铁标准溶液后，测定上述处理好的样品中铁含量，结果如下：
样品 浓度 mg/L %误差 平均吸光度
空白标样 0.000 0.0 -0.0039
标样1 2.000 3.5 0.0248
标样2 4.000 1.9 0.0490
标样3 8.000 0.9 0.1100
标样4 16.000 0.9 0.2445
标样5 24.000 0.7 0.3469
样品1 过量 0.4 0.8960
样品2 6.635 0.9 0.0913
样品3 2.864 1.9 0.0353
样品4 2.331 2.1 0.2856
样品5 1.165 3.4 0.0145
标准曲线为：y=0.01493x-0.00585，R2=0.9998。
最后测得1mg/mL超顺磁氧化铁纳米颗粒溶液中铁含量为0.115mg/mL。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液粒径分析：准确称取超顺磁性氧化铁纳米粒固体20mg，加入磷酸盐缓冲液10mL，使完全溶解后，用220nm滤膜过滤，再用激光粒度仪测量其粒径，重复多次，得到其粒径为75nm，PDI大小为0.115-0.217，如图1所示。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液稳定性分析：稳定性分析是通过测定纳米颗粒的粒径变化在4-38摄氏度的环境温度下保存的12个月内实现的，结果如下：
时间 平均粒径/纳米 多分散系数
0 68.98 0.213
1周后 71.91 0.183
2周后 67.13 0.231
3周后 69.18 0.242
4周后 67.68 0.210
2个月后 63.58 0.162
3个月后 68.20 0.238
4个月后 68.98 0.245
6个月后 66.40 0.188
8个月后 62.13 0.213
10个月后 62.02 0.144
12个月后 65.56 0.202
结论：超顺磁氧化铁颗粒的粒径稳定在60-75纳米之间，分散性好，无团聚或沉淀现象。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液磁滞线分析：准确称取超顺磁性氧化铁纳米粒固体25mg、48mg、83mg，使用震动样品磁强计（LakeShore 7404）测量其磁滞回线，磁场强度设定为正负15000Gs。测得磁滞回线如图2；计算得到其饱和磁滞豫率为：53.865-101.735emu/g Fe。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液电镜分析：准确称取超顺磁性氧化铁纳米粒固体10mg，加入磷酸盐缓冲液10mL，使完全溶解；220nm滤膜过滤，将得到的溶液稀释5倍，取少量溶液制作TEM样品，于透射电子显微镜（H-7000FA，日本日立公司）下观察；样品分散性良好，TEM图如图3。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液T2弛豫率分析：准确称取超顺磁性氧化铁纳米粒固体20mg，加入磷酸盐缓冲液10mL，使完全溶解；将此溶液用磷酸盐缓冲液梯度稀释10、20、40、60、80、100倍，以磷酸盐缓冲液为空白对照，使用磁共振成像仪（Siemens Trio）测量其T2弛豫率，结果如下：
样品 mg/mL 稀释倍数 T2 毫秒
2 100 994.7
2 80 752.2
2 60 553.6
2 40 315.6
2 20 150.2
2 10 76.1
    根据各样品稀释后铁含量和T2弛豫时间，得到其弛豫率曲线为：y=83.4013x-0.0334，R2=0.9992。由弛豫率曲线，样品的T2弛豫率值为83.37 mMFe-1S-1。
本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液在早期原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影分析：本发明所提供纳米级超顺磁氧化铁溶液先用磷酸盐缓冲液稀释为每毫升溶液含2 毫克铁的超顺磁氧化铁溶液，然后用0.22微米的灭菌过滤器过滤灭菌，作为静脉注射剂；带有早期原位肝癌肿瘤的小鼠动物模型是通过手术移植肝癌肿瘤组织到小鼠的肝脏上，缝合后2-3周出现肝癌原位肿瘤；肝癌原位肿瘤的磁共振造影是在磁共振MRI仪器中进行T1和T2图像扫描并进行图像分析；MRI扫描分为注射前，注射后2小时和注射后24小时3批次实验；注射为使用本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液进行静脉注射；结果如图4所示：在注射对比剂之前，原位肿瘤在磁共振造影中存在边界和大小模糊不清的现象，如图中箭头所示，难以确定是否为肿瘤以及其大小；注射使用本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液静脉注射2小时后，原位肿瘤在磁共振造影中T2图像明确显示包括肿瘤的位置、边界和大小（如图4中箭头所示），静脉注射24小时后对肿瘤影像效果依然显著；因此，本发明提供的新型稳定的氧化铁溶液在低剂量注射下肿瘤成像显著效果。
附图说明
图1：本发明提供的新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液中纳米颗粒粒径分布图。动态激光散射仪的结果显示，纳米颗粒的粒径分布呈正态分布，平均粒径在75纳米，最高值在125纳米。
图2：本发明提供的新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液磁滞豫率回归线图。磁滞豫回归图显示，纳米颗粒的磁性在外界磁场从正场增强到减弱，进一步到负场并由增强到减弱的过程中，无剩磁现象，因此，本发明提供的新型稳定的纳米级氧化铁溶液具备了超顺磁特性。
图3：本发明提供的新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液透射电子显微镜图。透射电子显微镜图显示，纳米颗粒的分布呈多个单颗粒的聚集体分布，并与动态激光散射仪的结果相一致，即粒径分布呈正态分布在一定范围中，因此，本发明提供的新型稳定的氧化铁溶液是纳米级的颗粒。
图4：本发明提供的新型稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液在早期原位肝癌肿瘤的小鼠中磁共振T2图像成像分析。注射对比剂前，早期肿瘤在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象，如图中箭头所示，难以确定是否为肿瘤以及其大小；使用本发明所提供含有25微克铁的纳米级超顺磁氧化铁溶液静脉注射2小时后，早期肿瘤在磁共振造影中T2图像明确显示包括肿瘤的位置、边界和大小（如图中箭头所示），静脉注射24小时后对肿瘤影像效果依然显著；因此，本发明提供的新型稳定的氧化铁溶液在低剂量注射下肿瘤成像显著效果。
具体实施方式
实施例1 纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备法
称取乙酰丙酮铁0.71克、1,2-十二烷二醇2.02克、油酸1.83克、油胺1.68克、二苯醚20.14克，混合均匀，在氮气环境中，搅拌加热至200摄氏度，恒温30分钟，再加热至220摄氏度，恒温30分钟后，停止加热，冷却至室温。向反应液中加入45毫升乙醇，搅拌，沉淀，5000g离心10分钟，弃上清，收集沉淀；所得固体复溶于的20毫升正己烷中，然后再用乙醇沉淀一次，所得固体溶于正己烷中，除去残留固体后，旋转蒸发正己烷，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体颗粒；
取上述超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺配制成40毫升溶液，氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，完全溶解后冷却到室温，5000g离心10分钟，收集上清，得到超顺磁性氧化铁纳米粒的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
取上述超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺，混合均匀为100毫升溶液，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温；加入甲基叔丁基醚300毫升进行沉淀，5000g离心10分钟，收集沉淀；将沉淀冷冻真空干燥，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体，置于干燥器中储存；
称取上述超顺磁性氧化铁纳米粒固体200毫克溶解在10毫升磷酸盐缓冲液，即得到稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液。
实施例2  纳米级超顺磁氧化铁静脉注射剂
以上制备的稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液用磷酸盐缓冲液稀释为每毫升溶液含2 毫克铁的超顺磁氧化铁溶液，然后用0.22微米的灭菌过滤器过滤灭菌，作为静脉注射剂。建议的注射剂量为0.05毫升/千克。
实施例3  原位肝癌肿瘤活体模型磁共振造影的测定
在动物模型中，带有早期原位肝癌肿瘤的小鼠先在磁共振MRI仪器中进行T1和T2图像扫描和成像分析，再使用本发明所提供的纳米级超顺磁氧化铁溶液进行静脉注射，注射量为含25微克铁的溶液剂量，然后再在在磁共振MRI仪器中进行T1和T2图像扫描和成像分析，结果表明肿瘤在有本发明提供纳米级超顺磁氧化铁溶液下磁共振造影中的成像性能显著提高，明确显示包括肿瘤的位置、边界和大小，24小时后对肿瘤影像效果依然显著；而无对比剂的早期肿瘤活体模型在磁共振造影中存在肿瘤边界和大小模糊不清的现象。

Claims (9)

1.一种纳米级超顺磁氧化铁溶液，其特征在于采用以下方法制备而成：
步骤一：称取乙酰丙酮铁、1,2-十二烷二醇、油酸、油胺、二苯醚反应物，其质量比为：1:2.9:2.4:2.3:30.4，混合均匀，在氮气环境中，搅拌加热至200摄氏度，恒温30分钟，再加热至220摄氏度，恒温30分钟后，停止加热，冷却至室温；向反应液中加入乙醇进行沉淀，乙醇的质量与反应物总质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集，所得固体复溶于正己烷中，正己烷与反应物总质量的比为1：1，再向溶液中加入乙醇进行第二次沉淀，乙醇的质量与正己烷质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集，所得固体复溶于正己烷，离心5000g×10分钟除去沉淀物后，旋转蒸发正己烷，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体颗粒；
步骤二：取步骤一合成得到超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:10和1:1:100之间，氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，纳米粒颗粒完全溶解之后，冷却到室温，离心5000g×10分钟，收集上清，得到超顺磁性氧化铁纳米粒的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
步骤三：取步骤二中超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:5和1:1:20之间，混合均匀，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温；加入甲基叔丁基醚进行沉淀，甲基叔丁基醚与超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液质量比为2：1-5：1之间，离心5000g ×10分钟，收集沉淀；将沉淀冷冻真空干燥，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体，置于干燥器中储存；所述羟乙基淀粉溶液的配制方法是：称取羟乙基淀粉固体10克，加入90克超纯水配制而成；
步骤四：称取步骤三中超顺磁性氧化铁纳米粒固体溶解于磷酸盐缓冲液中，其质量比为1:10和1:50之间，即得到稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液。
2.根据权利要求1所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液，其特征在于：所述的步骤二中取步骤一合成得到超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.1:10和1:1:100之间，并在氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，恒温2个小时。
3.根据权利要求1所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液，其特征在于：所述的步骤三中使用的羟乙基淀粉种类选自羟乙基淀粉130/0.4，羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉480/0.7。
4.根据权利要求1所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液，其特征在于：所述的步骤三中取步骤二中超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺的其质量比为1:0.1:5和1:1:20之间，混合均匀，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温。
5.权利要求1的纳米级超顺磁氧化铁溶液在制备磁共振造影（MRI）对比剂中的应用。
6.一种纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：称取乙酰丙酮铁、1,2-十二烷二醇、油酸、油胺、二苯醚反应物，其质量比为：1:2.9:2.4:2.3:30.4，混合均匀，在氮气环境中，搅拌加热至200摄氏度，恒温30分钟，再加热至220摄氏度，恒温30分钟后，停止加热，冷却至室温；向反应液中加入乙醇进行沉淀，乙醇的质量与反应物总质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集，所得固体复溶于正己烷中，正己烷与反应物总质量的比为1：1，再向溶液中加入乙醇进行第二次沉淀，乙醇的质量与正己烷质量的比为2:1，沉淀离心5000g×10分钟收集，所得固体复溶于正己烷，离心5000g×10分钟除去沉淀物后，旋转蒸发正己烷，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体颗粒；
步骤二：取步骤一合成得到超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:10和1:1:100之间，氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，纳米粒颗粒完全溶解之后，冷却到室温，离心5000g×10分钟，收集上清，得到超顺磁性氧化铁纳米粒的N，N-二甲基甲酰胺溶液；
步骤三：取步骤二中超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺，其质量比为1:0.1:5和1:1:20之间，混合均匀，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温；加入甲基叔丁基醚进行沉淀，甲基叔丁基醚与超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液质量比为2：1-5：1之间，离心5000g ×10分钟，收集沉淀；将沉淀冷冻真空干燥，得到超顺磁性氧化铁纳米粒固体，置于干燥器中储存；所述羟乙基淀粉溶液的配制方法是：称取羟乙基淀粉固体10克，加入90克超纯水配制而成；
步骤四：称取步骤三中超顺磁性氧化铁纳米粒固体溶解于磷酸盐缓冲液中，其质量比为1:10和1:50之间，即得到稳定的纳米级超顺磁氧化铁溶液。
7.根据权利要求6所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中取步骤一合成得到超顺磁性氧化铁纳米粒颗粒、柠檬酸、N，N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.1:10和1:1:100之间，并在氮气环境下搅拌加热至80摄氏度，恒温2个小时。
8.根据权利要求6所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法，其特征在于：所述的步骤三中使用的羟乙基淀粉种类选自羟乙基淀粉130/0.4，羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉480/0.7。
9.根据权利要求6所述的纳米级超顺磁氧化铁溶液的制备方法，其特征在于：所述的步骤三中取步骤二中超顺磁性氧化铁纳米颗粒溶液、羟乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺的其质量比为1:0.1:5和1:1:20之间，混合均匀，氮气环境下搅拌加热至85摄氏度，恒温2个小时，之后冷却至室温。
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