CN103282032A - 肌肽-透明质酸混合物及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了一种新化合物，所述化合物包含与肌肽成盐或至少部分地成盐的透明质酸(任选交联的)或其低聚物(任选交联的)、二聚物或单体，其中肌肽是L-或D-对映异构体或外消旋物的形式；还公开了该化合物的制备方法、其美容化妆和治疗用途以及含有其的药用和美容化妆用组合物。

Description

肌肽-透明质酸混合物及它们的用途
发明领域
本发明涉及美容化妆品和药物工业技术领域。具体而言，本发明涉及肌肽和透明质酸或其低聚物、二聚物或单体的化合物、其制备方法、含有其的美容化妆用和药用组合物以及其在美容化妆品和/或药物领域中的用途。
现有技术
肌肽是氨基酸β-丙氨酸和组氨酸的二肽，其尤其存在于肌肉组织和脑中。
已经证明肌肽具有抗氧化剂性质，特别是能够除去活性氧簇(“ROS”)以及在氧化应激期间由细胞膜的脂肪酸过氧化形成的α-β不饱和醛。
而且，肌肽抑制糖化作用，并且其能够螯合二价金属离子。由于肌肽的抗氧化剂、抗糖化和金属螯合性质，已经提出在抗老化治疗中将其用作补充剂。
大量研究已经证明了N-乙酰基肌肽在预防和治疗白内障中的有益作用，这些研究之一已经发现：肌肽可以减轻为了诱导白内障而已经暴露于胍的大鼠的晶状体浑浊(Attanasio F.,Cataldo S.,Fisichella S.,等人(2009年7月)“Protective effects of L-and D-carnosine on alpha-crystallin amyloidfibril formation:implications for cataract disease".Biochemistry48(27):6522-31)。
透明质酸是一种广泛存在于结缔组织、上皮组织和神经元组织中的糖聚合物，它与蛋白聚糖和胶原纤维一起构成皮肤细胞外基质的主要组分之一。透明质酸由葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺的交替重复单元组成，形成了高分子量的长柔性直链。
在玻璃体液、滑液、皮肤、软骨、腱、主动脉壁和脐带中发现了透明质酸。透明质酸具有吸湿性、流变性和粘弹性，该物质在人类生物体中用于多种功能。现在，透明质酸用于多个医学领域，包括关节学、美容外科、耳外科、眼科和组织工程学。
根据专利申请WO2010/056113，已知一种包含右泛醇、透明质酸和肌肽的眼科组合物，其尤其用作用于接触透镜的溶液和用作用于预防或减少浅层点状角膜炎的滴眼剂。
根据专利申请WO2006/087392，已知可用于抗脱发和含有透明质酸低聚物和生发剂(trichogenic agents)的皮肤病学组合物，其任选地补充有抗氧化剂化合物，其中提及了肌肽。
专利申请EP1,884,231公开了药用或美容化妆用的胶体组合物，其含有与表面活性剂结合的透明质酸颗粒。这些组合物用于治疗创伤、烧伤和痤疮，其也可以含有胶原蛋白-和弹性蛋白-增强剂组分，其中提及了肌肽。
另一方面，当与肌肽成盐时形成确定的化学实体的含有透明质酸或其低聚物、二聚物或单体的化学化合物是未知的。
发明简述
根据一个方面，本发明涉及包含与肌肽成盐或至少部分地与肌肽成盐的透明质酸(任选交联的)或其低聚物(任选交联的)、二聚物或单体的新化合物，其中肌肽是L-或D-对映异构体或外消旋物的形式。
术语“肌肽”意欲指L-肌肽、D-肌肽或其外消旋混合物。
“透明质酸的单体”意欲指通过将葡糖醛酸和乙酰基葡糖胺经由1-4β葡糖苷键连接而形成的二糖单元。
在透明质酸的二聚物中，两个上述单体经由β1-3葡糖苷键彼此连接。
在透明质酸的低聚物(游离形式或交联的)中，3至16个单体彼此连接形成分子量为至多～6,375道尔顿的分子，～6,375道尔顿对应于16个单体单位和因此对应于16个羧基。
“透明质酸”意欲指由n个单体形成的聚合物，其中n为17至12,500之间，相应的分子量为6,772至5,000,000Da之间；因此，透明质酸中的羧基数为～17至12,500之间。
“交联聚合物或低聚物”意欲指透明质酸的任意聚合物或低聚物，其中存在酰胺和/或醚形式的共价性质的稳定的分子内价键。
因此，本发明的化合物可以包含透明质酸的单体、二聚物、分子量为～1,192.02Da至～6,375Da之间的游离形式或交联的低聚物和分子量为～6,772Da至～5,000,000Da之间的游离形式或交联的聚合物(或“透明质酸”)。
透明质酸的平均MW范围根据化合物的用途而选择。例如，有用的范围包括5000-10,000Da、10,000-100,000Da、100,000-200,000Da、200,000-400,000Da；400,000-1,000,000Da、1,000,000-2,000,000Da；3,000,000-4,000,000Da。
当本发明的化合物包含透明质酸或其低聚物并且任选是交联的时，其优选与肌肽以0.001%至100%、方便地以50至100%的羧基基团百分比成盐。本发明的特别优选的化合物是其中透明质酸或其低聚物、二聚物或单体与肌肽完全成盐的那些。
在本发明的化合物中，该新的化学实体可以通过使肌肽的伯氨基与葡糖醛酸单元的羧基成盐的方法获得。成盐可以采用使每个单体的羧基成盐所需的肌肽摩尔数、使二聚物的一个或两个羧基成盐所需的肌肽摩尔数或者使低聚物的3至16个羧基或透明质酸聚合物的17至12,500个羧基成盐所需的肌肽摩尔数进行。
本发明的化合物采用如下方法制备：其包括在搅拌下将盐酸加入到透明质酸或其单体、二聚物或低聚物的碱性盐的水溶液中，其中透明质酸或其低聚物可以任选是交联的，然后加入肌肽，于10-40℃进一步搅拌至少1小时直到获得澄清溶液，然后将其冷冻干燥，得到预期化合物。上述方法优选在惰性气氛如氮气气氛下和优选在20-25℃的温度下进行。
不管透明质酸或其低聚物的聚合度如何，制备透明质酸或其单体、二聚物或低聚物(其中透明质酸及其低聚物可以任选是交联的)的肌肽盐的方法可以可重现地实施。
根据本发明的另一方面，其涉及用于治疗用途的如上所述的化合物。根据另一方面，本发明涉及上述化合物的美容化妆用途。
本发明还涉及包含上述化合物与可药用赋形剂的组合的用于局部应用的药物组合物以及含有上述化合物与美容化妆上可接受的赋形剂的组合的美容化妆用组合物。
本发明的药物组合物可以是例如以下形式：滴眼剂，用于肌内、皮下或关节内应用的可注射制剂，浸渗纱布垫，O/W乳剂，W/O乳剂，单相溶液，和醇溶液。
本发明的美容化妆用组合物可以是例如以下形式：乳液，O/W乳剂，W/O乳剂，单相凝胶，双相凝胶，胶束双相凝胶，或单相溶液。所述组合物也可以适于皮内注射以填充皱纹和/或改善皮肤的美学性质(因而延迟时间老化和光老化的作用)和/或预防脱发。
本发明的化合物在治疗和美容化妆品领域可以具有多种用途。关于治疗用途，能够在皮肤病学、眼科、矫形外科、美容外科、普通外科、儿科、老人病科和妇科中关注其应用。关于在美容领域中的应用，能够预期其在护肤膏、可注射皮内抗老化制剂以及用于处置头发和其它皮肤附属物的制剂中的应用。
特别地，其可用于上文关于肌肽和透明质酸已经提及的美容化妆和治疗应用，其结果是与单独或相互组合使用的这些化合物相比获得出人意料的作用、特别是协同作用。
本发明的化合物和组合物可以采用可获得的和有效的任意释放系统进行施用，包括局部应用、注射或经皮施用，以含有在药学上或美容化妆上可接受的并且无毒的常规载体、助剂和溶媒的单一剂量制剂进行施用。
可注射无菌制剂可以按照已知技术配制。
本发明的药物制剂可以采用常规制药技术来生产，例如在该领域的多种药典或手册如“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”(MackPublishing,纽约,第18版,1990)中所述的那些。
本发明的化合物的其它特征和优点由某些优选实施方案的以下说明并特别参照药物和/或美容化妆和/或美容领域中的制备方法和可能的使用说明而变得更显而易见，它们通过并非限制或穷举的实例的方式被提供。
附图简述
图1是L-肌肽透明质酸盐在D2O中的NMR光谱。
图2是L-肌肽在D2O中的NMR光谱。
图3是L-肌肽在D2O+DCl中的NMR光谱。
图4是L-肌肽在D2O+乙酸中的NMR光谱。
图5显示了如采用本发明的化合物L-肌肽透明质酸盐进行的皮肤成纤维细胞抓挠测定的结果；
图6显示了如采用本发明的化合物D-肌肽透明质酸盐进行的皮肤成纤维细胞抓挠测定的结果；
图7显示了在暴露于1.0和1.5%L-肌肽透明质酸盐48小时后成纤维细胞中的胶原蛋白III表达，采用蛋白质印迹技术进行；
图8显示了在暴露于1.0和1.5%D-肌肽透明质酸盐48小时后成纤维细胞中的胶原蛋白III表达，采用蛋白质印迹技术进行。
详细说明
实施例1
L-肌肽透明质酸盐(M W 为～300,000Da的聚合物)的制备
在氮气气氛下将50g H2O和0.75g NaCl装入装有磁性搅拌棒的100ml圆底烧瓶中，将其搅拌约1分钟直到完全溶解。然后，加入1g平均MW为300,000Da的透明质酸钠(来自山东福瑞达生物化工有限公司(ShandongFreda Biochemicals)的09083101批次)，继续搅拌约1分钟，接着加入2.6ml1N HCl并于20℃另外搅拌约10分钟。然后，加入0.584g L-肌肽(相当于2.58mmol或使透明质酸中的全部羧基成盐所需的摩尔数)(Flamma SpA提供)和47ml H2O，于20℃继续搅拌1小时直到获得澄清溶液。
将1ml最终溶液稀释在5ml D2O中，将所得溶液用于记录图1中所示的NMR光谱。
为了比较目的，制备L-肌肽在D2O中的溶液、L-肌肽在补充有DCl的D2O中的溶液和L-肌肽在补充有乙酸的D2O中的溶液并记录它们的NMR光谱，分别如图2、3和4所示。
用于获得上述NMR光谱的仪器是Bruker AV300Ultrashield装置。
由图2的光谱可以看出：在D2O中的肌肽(下式所示)具有以下信号：
Figure BDA00003467711000061
2.5ppm  m2H(b)
2.85ppm dd1H(c)
3.00ppm dd1H(c)
3.1ppm  m2H(a)
4.3ppm  m1H(d)
6.8ppm  s1H(e)
7.6ppm  s1H(f)
由图3可以看出：在信号Ha(从3.1到2.8ppm)和Hb的化学位移中和在信号Hf(从7.6到8.2ppm)的化学位移中存在显著变化。据此可以推定：盐酸与L-肌肽中的β-丙氨酸氨基和咪唑氮均成盐。
图4显示：当加入弱酸如乙酸时，信号Ha和Hb由于NH2与乙酸成盐也出现位移，即使因为乙酸的强度与L-肌肽中羧基的强度相当而该位移的量被减少。还可以看到信号Hf从7.6至8.5ppm的显著位移，表明咪唑氮成盐。
图1显示：同样在该情况中，信号Ha和Hb经历了与针对补充有乙酸的L-肌肽溶液所记录的那些相似的位移，同样可以看到信号Hf从7.6至8.5ppm的显著位移。所有这些证实L-肌肽和透明质酸之间已经形成盐。
将如上制备的L-肌肽透明质酸盐的溶液冷冻干燥，得到白色粉末。
实施例2
进行实施例1中所示的方法，但使用3g平均MW为300,000Da的透明质酸钠(来自山东福瑞达生物化工有限公司的09083101批次)、1.752L-肌肽(Flamma SpA)、7.8ml1N HCl和总量为92ml的H2O，在该情况中也得到了L-肌肽透明质酸盐的澄清溶液。
实施例3
重复实施例2的制备，但使用D-肌肽(Flamma SpA)代替L-肌肽以获得D-肌肽透明质酸盐的澄清溶液。
实施例4
使用由实施例2和3得到的溶液制备浓度为0.8%、1.0%、1.2%和1.5%的L-肌肽透明质酸盐和D-肌肽透明质酸盐的稀释溶液，将这些pH开始由3变为1.5的溶液通过加入NaOH进行中和。
通过抓挠测定体外测试了上述溶液对皮肤成纤维细胞迁移的影响。在该测定中，细胞模拟了体内组织修复期间的细胞迁移。
该方法是基于抓挠伤(汇合单层细胞)的，以便刺激能够迁移的细胞以覆盖人工缝隙，尝试重新建立新的细胞与细胞接触。
为了防止单层细胞层由于培养细胞增殖而不是由于化学激活而修复，将成纤维细胞用嵌入DNA以防止其复制的丝裂霉素C进行预处理。
在该测定中，成纤维细胞被抓挠伤，然后用不同浓度的测试物质进行处理。在处理后48小时，给细胞照相并用结晶紫染色，在光学显微镜下对迁移细胞进行计数。在三次不同的实验中，在三个视野进行迁移细胞计数。
图5显示了皮肤成纤维细胞的抓挠测定的许多显微照片和图示。将细胞在含有10%FCS的DMEM中培养，在抓挠后用如上所述的L-肌肽透明质酸盐的稀释溶液处理48小时。在倒置光学显微镜下进行形态分析。在用结晶紫染色后对细胞进行计数。
在用L-肌肽透明质酸盐处理48小时后，在0.2至0.8%的低剂量可以看到皮肤成纤维细胞有统计学上显著的迁移。
图6显示了皮肤成纤维细胞的抓挠测定的许多显微照片和图示。将细胞在含有10%FCS的DMEM中培养，在抓挠后用如上所述的D-肌肽透明质酸盐的稀释溶液处理48小时。在倒置光学显微镜下进行形态分析。在用结晶紫染色后对细胞进行计数。
在用D-肌肽透明质酸盐处理48小时后，在0.2至0.8%的低剂量可以看到皮肤成纤维细胞有统计学上显著的迁移，如同L-肌肽透明质酸盐的情况那样。
实施例5
证实了按照实施例4稀释至1%和1.5%并进行中和的溶液对通过用这些溶液进行了处理的成纤维细胞进行的胶原蛋白生成的影响。
使用蛋白质印迹技术来证实通过用L-和D-肌肽透明质酸盐处理了48小时的成纤维细胞进行的任何胶原蛋白生成。
将成纤维细胞培养物用RIPA缓冲液在pH7.4下裂解。然后，将样品在还原条件下在10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶上运行。当运行完成时，将蛋白质转移到硝基纤维素膜上，与抗胶原蛋白III抗体一起培养，然后与二级抗体一起培养。以化学发光观察反应。使用β-肌动蛋白表达作为内部对照。
如从图7可以看出的那样，已经证明暴露于1.0和1.5%L-肌肽透明质酸盐达48小时的成纤维细胞与用盐水处理的对照细胞相比合成了更多的胶原蛋白III。
从图8也可以看出，已经证明暴露于1.0和1.5%D-肌肽透明质酸盐达48小时的成纤维细胞与用盐水处理的对照细胞相比合成了更多的胶原蛋白III。
从如上所示的实验结果可以得出结论：本发明的化合物由于其对成纤维细胞的迁移能力和对成纤维细胞的胶原蛋白III生成的作用而可以广泛地用于各种治疗领域，其在皮肤病学、眼科、矫形外科、美容外科、普通外科、儿科、老人病科和妇科中中的应用是可以预期的。关于本发明的化合物在美容化妆和/或美容领域中的用途，能够预期其在护肤膏和在可皮内注射制剂(用于抗老化目的)以及在用于处置头发和其它皮肤附属物的制剂中的应用。
实施例6
Figure BDA00003467711000091
实施例7
可注射制剂的溶液
肌肽透明质酸盐(MW400,000 Da) 50mg
经腹腔注射用水               2ml
实施例8
关节内注射的溶液
肌肽透明质酸盐(MW300,000 Da) 100mg
经腹腔注射用水               1.90ml
实施例9
滴眼剂
肌肽透明质酸盐(MW300,000 Da) 30mg
盐水                         3.36ml

Claims (15)

1.包含至少部分地与肌肽成盐的透明质酸或其低聚物、二聚物或单体的化合物，其中肌肽是L-或D-对映异构体或外消旋物的形式。
2.根据权利要求1的化合物，其包含分子量为～6,772Da至～5,000,000Da之间的透明质酸，所述透明质酸任选是交联的。
3.根据权利要求1的化合物，其包含分子量为～1,192Da至～6,375Da之间的透明质酸的低聚物，所述低聚物任选是交联的。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中所述透明质酸或其低聚物、二聚物或单体与所述肌肽完全成盐。
5.根据权利要求2和3任一项的化合物，其中所述的任选交联的透明质酸或其低聚物与肌肽以0.001%至100%、优选以50至100%的羧基基团百分比成盐。
6.前述权利要求任一项的化合物的制备方法，该方法包括：在搅拌下将盐酸加入到透明质酸或其单体、二聚物或低聚物的碱性盐的水溶液中，其中透明质酸或其低聚物可以任选是交联的，然后加入肌肽，于10-40℃进一步搅拌至少1小时直到获得澄清溶液，然后将其冷冻干燥。
7.根据权利要求6的方法，其中所述方法在惰性气氛、优选氮气气氛下和在20-25℃的温度下进行。
8.用于治疗用途的权利要求1至5任一项的化合物。
9.根据权利要求8的化合物，用于在眼科、矫形外科、外科手术、静脉(phlebological)、妇科、皮肤病学和毛发(trichological)领域的治疗用途，为滴眼剂、用于肌内、皮下或关节内应用的可注射制剂、浸渗纱布垫、O/W乳剂、W/O乳剂、单相溶液、醇溶液等的药物形式。
10.权利要求1至5任一项的化合物的美容化妆用途。
11.通过局部应用用于药物用途的组合物，其包含至少一种权利要求8的化合物和可药用赋形剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其为滴眼剂、用于肌内、皮下或关节内应用的可注射制剂、浸渗纱布垫、O/W乳剂、W/O乳剂、单相溶液和醇溶液的形式。
13.通过局部应用用于美容化妆用途的组合物，其包含至少一种权利要求1至5任一项的化合物和美容化妆上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13的美容化妆用组合物，其为乳液、O/W乳剂、W/O乳剂、单相凝胶、双相凝胶、胶束双相凝胶或单相溶液的形式。
15.根据权利要求13的美容化妆用组合物，其适用于皮内注射以填充皱纹和/或改善皮肤的美学性质和/或预防脱发。
CN201180064253XA 2010-12-06 2011-12-06 肌肽-透明质酸混合物及它们的用途 Pending CN103282032A (zh)

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