CN103254086B - 芳香酯类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 - Google Patents
芳香酯类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103254086B CN103254086B CN201210484991.6A CN201210484991A CN103254086B CN 103254086 B CN103254086 B CN 103254086B CN 201210484991 A CN201210484991 A CN 201210484991A CN 103254086 B CN103254086 B CN 103254086B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ester
- phenyl
- dinitrobenzoic acid
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1cc(*)cc(C(Oc2ccc(*)c(*)c2*)=O)c1 Chemical compound *c1cc(*)cc(C(Oc2ccc(*)c(*)c2*)=O)c1 0.000 description 4
Abstract
本发明公开了一种作为5-脂氧合酶(5-LOX)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)的双功能抑制剂的芳香酯类化合物,具有式III所示结构,其中:R1、R2各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5各自代表氢、苯基、C1~C3烷基或卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。这类化合物对5-LOX与mPGES-1的体外和全血的酶活测试,证实其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂活性,可用于制备治疗和预防各种炎症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物,特别涉及作为5-脂氧合酶(5-LOX)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)双功能抑制剂的芳香酯类化合物,及其制备方法,以及该化合物在制备治疗和预防各种炎症药物中的应用。
背景技术
炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,当这种防御反应过度激活或失去控制时,炎症因子就会攻击损伤人体自身组织,引发疾病,严重时可能危及生命。炎症的产生是一个多分子参与调控的复杂过程,在药物研发的前期考虑所选择的药物靶标在疾病整体网络中的作用,研发多靶标药物有望减少毒副作用,对于炎症的治疗有着重要意义。
花生四烯酸(AA)代谢网络是产生炎症因子的网络,在AA代谢网络中,磷脂被磷脂酶A2(PLA2)水解释放出花生四烯酸,随后通过两条代谢路径:(一)通过环氧合酶(COX)的作用生成各种前列腺素(PGs),该通路产生炎症的关键酶有COX-2、前列腺素E合成酶(mPGES-1);(二)通过5-脂氧合酶(5-LOX)的作用生成白三烯(LTs)、脂质过氧化物,产生炎症的关键酶有5-LOX、白三烯A4水解酶(LTA4H)。研究表明,这两条通路间存在着相互影响,单一抑制一条通路将导致炎症因子通过另一条通路表达。设计同时作用于该网络中的两条通路中的多功能抑制剂可有以下优点:
一、同时抑制两条代谢途径产生的炎症因子白三烯和前列腺素,增加抗炎效果,避免了因一条代谢途径的抑制导致另一条代谢途径的激活的情况。
二、多功能抑制剂对单一酶的抑制效果较单功能抑制剂小,所引起的副作用也较小(例如双功能抑制剂达布菲隆,抑制效果与已上市药物吲哚美辛相当,已被证明不具有肠胃毒性)。
5-脂氧合酶(EC 1.13.11.34)是代谢花生四烯酸产生炎症介质白三烯类化合物的关键酶(Radmark,O.;Samuelsson,B.,Regulation of 5-lipoxygenase enzyme activity.Biochem.Bioph.Res.Co.2005,338(1),102-110.)。5-LOX的调节对炎症相关疾病的发生和发展有重要的作用,该酶被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。齐留通(zileuton)是目前唯一进入临床研究并作为处方药使用的5-LOX抑制剂(Lehnigk,B.;Rabe,K.F.;Dent,G.;Herst,R.S.;Carpentier,P.J.;Magnussen,H.,Effects of a5-lipoxygenase inhibitor,ABT-761,on exercise-induced bronchoconstriction and urinaryLTE4in asthmatic patients.Eur.Respir.J.1998,11(3),617-623.),用于治疗哮喘相关的疾病。
前列腺素E合成酶(EC 5.3.99.3)是代谢花生四烯酸产生炎症介质前列腺素类化合物的关键酶(Friesen,R.W.;Mancini,J.A.,Microsomal prostaglandin E-2synthase-1(mPGES-1):A novel anti-inflammatory therapeutic target.J.Med.Chem.2008,51,(14),4059-4067.)。mPGES-1在1999年被发现,它位于前列腺素类炎症介质产生通路的最末端,仅在炎症诱导下才上调表达量,mPGES-1被认为是可避免毒副作用的炎症药物靶标,目前还没有mPGES-1抑制剂进入临床试验。
发明内容
本发明的目的是提供一种芳香酯化合物,作为同时抑制5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述芳香酯化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供上述芳香酯化合物在制备治疗和预防各种炎症药物中的应用。
本发明建立了5-脂氧合酶(5-LOX)的比较模建模型,用分子动力学模拟和已知抑制剂的分子对接优化该模型后,在Specs化合物库中进行5-LOX抑制剂的虚拟筛选,然后结合化合物与前列腺素E合成酶(mPGES-1)结构模型的分子对接结果,对化合物骨架进行结构优化,设计并合成了一类芳香酯化合物。并对该类芳香酯化合物进行5-LOX和mPGES-1的体外和全血的酶活测试,证实其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂活性。
本发明所提供的芳香酯类化合物具有如下结构通式:
其中,R1、R2相同或不同,各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5相同或不同,各自独立代表氢、苯基、C1~C3烷基、卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。
上述通式化合物的具体例子有:
1)3,5-二硝基苯甲酸-1-萘酯(PKUMDL_AAL_201):R1=R2=NO2,R5=H,R4与R3成环为1,3-丁二烯亚基;
2)3,5-二硝基苯甲酸苯酯(PKUMDL_AAL_202):R1=R2=NO2,R3=R4=R5=H;
3)3,5-二硝基苯甲酸-3-甲基苯酯(PKUMDL_AAL_203):R1=R2=NO2,R3=R5=H,R4=CH3;
4)3,5-二硝基苯甲酸-3-正丙基苯酯(PKUMDL_AAL_204):R1=R2=NO2,R3=R5=H,R4=C3H7;
5)3,5-二硝基苯甲酸-3-苯基苯酯(PKUMDL_AAL_205):R1=R2=NO2,R3=R5=H,R4=Ph;
6)3,5-二硝基苯甲酸-4-苯基苯酯(PKUMDL_AAL_206):R1=R2=NO2,R3=R4=H,R5=Ph;
7)3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氟苯酯(PKUMDL_AAL_207):R1=R2=NO2,R3=R4=F,R5=H;
8)3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氯苯酯(PKUMDL_AAL_208):R1=R2=NO2,R3=R4=Cl,R5=H;
9)3-硝基苯甲酸-1-萘酯(PKUMDL_AAL_209):R1=NO2,R2=R5=H,R3与R4成环为1,3-丁二烯亚基;
10)3-羧基苯甲酸-1-萘酯(PKUMDL_AAL_210):R1=COOH,R2=R5=H,R3与R4成环为1,3-丁二烯亚基。
本发明的芳香酯类化合物可通过如下方法制备:
将式I所示的取代苯甲酸与式II所示取代酚进行酯化反应即得到目标产物(式III),其中R1、R2相同或不同,各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5相同或不同,各自独立代表氢、苯基、C1~C3烷基、卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。
本发明的芳香酯类化合物在5-LOX和mPGES-1的体外和全血的酶活测试中均显示出抑制活性,说明其为5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂。
将本发明的芳香酯类化合物或其药用盐作为有效成分,添加常规药物载体,可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
附图说明
图1是化合物PKUMDL_AAL_201与5-LOX结构模型的分子对接图。
图2是化合物PKUMDL_AAL_201与mPGES-1结构模型的分子对接图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,表示实践本发明的方法,其对本发明的范围无任何限制。本领域技术人员可能找到对于他们而言显而易见的实现本发明的其他方法,均应认为那些方法被包括在本发明的范围之内。
实施例1、5-LOX抑制剂的虚拟筛选和双功能抑制剂设计
一、构建5-LOX的比较模建模型
目前没有直接用于5-LOX抑制剂筛选的晶体结构。已知的兔源15-LOX的结构活性口袋的柔性较大,存在“open”和“close”两种构象,其活性口袋只有“close”构象的状态下才有足够的空间结合小分子抑制剂。我们在兔源15-LOX(PDB entry:2POM)“close”构象的基础上,建立了5-LOX的比较模建模型,并用分子动力学模拟和已知抑制剂的分子对接优化该模型。
二、5-LOX抑制剂的虚拟筛选
基于经过优化的比较模建模型,利用分子对接与药效团匹配结合的方法,对包含约二十万化合物的Specs数据库进行虚拟筛选。将数据库大致平均地分为四组,使用程序DOCK 6.0将所有化合物刚性对接到5-LOX模型的底物结合口袋,从每组中选出对接打分最高的9,999个分子。使用程序PSCORE从蛋白结构生成药效团,将选出的39,996个化合物的对接构象与药效团进行匹配,选出匹配打分最高的4,347个分子。使用程序AutoDock 4.0将这些化合物进行柔性对接(Lamarckian遗传算法,能量评估次数25,000,000,运行20次),选出预测结合自由能最大的1,000个化合物,根据它们的预测结合构象,最后人工挑选出105个化合物。
三、5-LOX抑制剂设计
将虚拟筛选得到的化合物3,5-二硝基苯甲酸-1-萘酯(PKUMDL_AAL_201)与5-LOX的结构模型进行分子对接(见图1),结果表明抑制剂与5-LOX具有如下相互作用:两个芳香环系分别占据底物结合口袋的两个疏水空腔,并由柔性链连接;芳香环系1为苯环,所在空腔带有正电,芳环上柔性链连接原子间位的负电性基团与口袋具有库伦吸引,并和组氨酸600产生氢键,形成特异性结合;芳香环系2为苯环衍生物或萘环。
四、mPGES-1抑制剂对接
将化合物PKUMDL_AAL_201与mPGES-1的结构模型进行对接(见图2),结果显示由于mPGES-1的口袋宽阔、疏水表面积大,能够与抑制剂的芳香环系发生疏水相互作用,同时芳环1上的负电性基团与口袋中的精氨酸126生成氢键,形成特异性结合。
通过上述分子对接结果,设计如下抑制剂通式:
其中,R1、R2相同或不同,各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5相同或不同,各自独立代表氢、苯基、C1~C3烷基、卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。
实施例2、双功能抑制剂的合成
下面以化合物3,5-二硝基苯甲酸-1-萘酯(PKUMDL_AAL_201)为例描述此类双功能抑制剂的合成方法。
将0.23g(1.2mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)加入到含有0.25g(1.2mmol)3,5-二硝基取代苯甲酸的15mL四氢呋喃溶液中,室温搅拌0.5h后,依次加入0.02g 4-二甲氨基吡啶,0.14g(1mmol)1-萘酚,继续室温搅拌,TLC检测,12h反应完成。减压蒸出溶剂,残余物用15mL水溶解,用2M盐酸调节pH=2,析出固体完全后,抽滤,用2mL冷却的乙酸乙酯洗涤滤饼数次,真空干燥得0.21g黄色粉末,产率65%。
采用上述方法制备其他含硝基的芳香酯化合物,所合成的其他化合物名称如下:
PKUMDL_AAL_202:3,5-二硝基苯甲酸苯酯
PKUMDL_AAL_203:3,5-二硝基苯甲酸-3-甲基苯酯
PKUMDL_AAL_204:3,5-二硝基苯甲酸-3-正丙基苯酯
PKUMDL_AAL_205:3,5-二硝基苯甲酸-3-苯基苯酯
PKUMDL_AAL_206:3,5-二硝基苯甲酸-4-苯基苯酯
PKUMDL_AAL_207:3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氟苯酯
PKUMDL_AAL_208:3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氯苯酯
PKUMDL_AAL_209:3-硝基苯甲酸-1-萘酯
PKUMDL_AAL_210:3-羧基苯甲酸-1-萘酯
上述化合物的物理常数和光谱数据列入表1,其中在核磁共振波谱仪VarianMercury 400M(DMSO溶剂,TMS参比)上得到1H NMR光谱数据,在VG-ZAB-HS上得到质谱数据。熔点用北京泰克仪器有限公司X-4数字显示显微熔点测定仪测定。
表1.目标化合物的的物理常数和光谱数据
---表示未测到。
实施例3、荧光分光光度法测定5-LOX的体外活性
荧光分光光度法的测活原理是基于5-LOX的反应中间产物5-HPETE可以将荧光显色剂H2DCFDA氧化生成高荧光活性的分子DCF,其激发波长为500nm,发射波长为520nm。测活时,先将5-LOX酶加入测活缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.5,0.2mM ATP,0.1mM dithiothreitol(二硫苏糖醇,DTT),0.1mM EDTA,0.5mM CaCl2)中,于96孔板中25℃温育10min平衡。加入显色剂H2DCFDA(终浓度为10μM)和花生四烯酸AA底物(终浓度为25μM)起始反应,并用荧光酶标仪监测荧光产物DCF的生成量随时间的变化(激发波长为500nm,发射波长为520nm)。实验采用初始速率法,以少于10%荧光显色剂反应时的荧光强度变化率作为反应的初始速率。所有实验均在25℃下完成,测活体系为220μl。
当测定小分子化合物对酶的抑制作用时,小分子需要用DMSO溶解,并且要先和酶一起于25℃预孵育10min后再加入底物起始反应。当体系中含有DMSO时,DMSO的终浓度(v/v)一般为5%,不能超过10%,否则会引起酶失活。测定小分子的抑制率时底物AA的浓度为25μM。
实施例4、酶联免疫吸附法测定mPGES-1的体外活性
mPGES-1的酶活性是通过定量测定mPGES-1催化底物PGH2转化产生的PGE2来表征的。催化产生的PGE2量使用PGE2酶联免疫吸附试剂盒(Cayman)来测定。测定方法参见试剂盒说明书。测活时,先将底物PGH2加入到4℃恒温的96孔板里。加入100μl酶引发反应。4℃反应1min后,加入150μl终止液(50mM FeCl2和100mM柠檬酸)终止反应。溶液经稀释后使用PGE2酶联免疫吸附试剂盒测定产物PGE2的含量。需要注意的是,底物PGH2高温下不稳定容易分解,使用时要一直置于4℃恒温环境中。
当测定小分子化合物对酶的抑制作用时,小分子需要用DMSO溶解,并且要先和酶一起于4℃预孵育15min后再加入到底物中起始反应。当体系中含有DMSO时,DMSO的终浓度(v/v)一般为2%,不能超过10%,否则会引起酶失活。测定小分子的抑制率时底物PGH2的浓度为17μM。
实施例5、化合物的全血活性测试
我们测定了化合物在人全血(Human Whole Blood,HWB)中对两个通路的抑制活性,得到抑制剂在真实体系中的作用。在人全血活性测试中,通过在新鲜的、抗凝的人血液中加入外源性试剂刺激炎症通路中相关酶的活性或表达,测定花生四烯酸代谢产物的量,从而表征抑制剂的活性。
一、化合物对5-LOX抑制效果的全血活性测试
5-LOX全血活性测试的原理是在新鲜的、加入抗凝剂的人血液中采用钙离子载体A23187制备全血炎症模型。A23187载体是一种移动性离子载体,它的功能是运输钙离子、镁离子等二价阳离子。在运输阳离子进入细胞的同时,将两个氢离子带至细胞外,可以刺激5-LOX通路的活性,通过酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay,ELISA)方法测定5-LOX通路的下游代谢产物白三烯B4(LTB4)的含量,采用Cayman Chemical公司提供的LTB4的ELISA试剂盒完成。
测活时,根据需处理的血液量,事先将适量肝素(heparin)加入灭菌的EP管中,涂抹均匀,其在血液中的终浓度为10~20U.I./ml。收集两周内未服用NSAIDs的健康志愿者的静脉全血,以heparin抗凝,快速分装到1.5ml的EP管中,每管500μl,EP管中事先加好2μl抑制剂的DMSO溶液或者2μl DMSO作为V0,于37℃,150转振荡孵育20min,再加入2μl A23187(或者DMSO作为空白),于37℃适度震荡孵育30min,放到冰上停止反应,于4℃,3000g离心5min收集上层血浆,每管约能得到血浆200-250μl,进行下一步LTB4含量的ELISA方法测定。如果不立刻使用血浆,应于-80℃保存。
二、化合物对mPGES-1抑制效果的全血活性测试
mPGES-1全血活性测试的原理是在新鲜的、加入抗凝剂的人血液中采用脂多糖制备全血炎症模型。脂多糖是发现于大肠杆菌外膜的一种大分子,是一种内毒素,可以诱发强烈的免疫反应。通过酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-LinkedImmunosorbnent Assay,ELISA)方法测定mPGES-1的酶反应产物前列腺素E2(PGE2)的含量,采用Cayman Chemical公司提供的PGE2的ELISA试剂盒完成。
测活时,根据需处理的血液量,事先将适量heparin加入灭菌的EP管中,涂抹均匀,其在血液中的终浓度为10~20U.I./ml。收集两周内未服用NSAIDs的健康志愿者的静脉全血,以heparin抗凝,用排枪快速分装到96孔板中,每孔100μl,EP管中事先加好1μl抑制剂的DMSO溶液或者1μl DMSO作为V0,于37℃,400转振荡孵育15min,再加入2μl脂多糖(或者40mM PBS+100mM NaCl缓冲液作为空白),于37℃适度震荡孵育24h。放到冰上停止反应,于4℃,3000g离心5min收集上层血浆,每管约能得到血浆10-20μl,进行下一步PGE2含量的ELISA方法测定。如果不立刻使用血浆,应于-80℃保存。
针对实施例2合成得到10个5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的芳香酯类双功能抑制剂,采用实施例3、4、5的方法进行5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的酶活测试和全血测试,每个化合物进行三次平行测试,部分结果见表2。
表2.化合物的活性测试
表2中,阳性参照zileuton是5-脂氧合酶的抑制剂,阳性参照MF63是前列腺素E合成酶的抑制剂。
从结构分析,mPGES-1活性部位在单体结合界面处,结合空间较大,需要更大的基团才能够与其相互作用,但过大基团的引入又使得5-LOX活性降低,从活性数据可见,将疏水基团由萘环改为苯环之后,5-LOX活性保持、而mPGES-1活性降低。从对接构象可以看出整个分子中只有一个硝基起关键作用,实验结果很好的印证这一点,去掉一个硝基活性与母体分子基本保持一致。因此单硝基化合物PKUMDL_AAL_209是一个有着更高原子效率的双功能分子。
以上酶活测试和全血测试结果表明,本发明的化合物可同时抑制5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶,是未见报道的新型5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂。将本发明的芳香酯类化合物或其药用盐作为有效成分,添加常规药物载体,可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
本发明的芳香酯类化合物的药用盐是指药学上可接受的盐,例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐,或是与柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
常规药物载体指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料。根据本领域的公知技术,可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型。
Claims (4)
1.一种芳香酯类化合物在制备作为5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶抑制剂的药物中的用途,所述芳香酯类化合物具有如下通式的结构:
其中,R1、R2相同,共同代表硝基或羧基,或R1、R2不同,各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5相同或不同,各自独立代表氢、苯基、C1~C3烷基或卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。
2.如权利要求1所述的芳香酯类化合物在制备作为5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶抑制剂的药物中用途,其特征在于,所述芳香酯类化合物是下列化合物之一:3,5-二硝基苯甲酸-1-萘酯、3,5-二硝基苯甲酸苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-甲基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-正丙基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-苯基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-4-苯基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氟苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氯苯酯、3-硝基苯甲酸-1-萘酯和3-羧基苯甲酸-1-萘酯。
3.一种芳香酯类化合物在制备治疗或预防由5-脂氧合酶和/或前列腺素E合成酶作为关键酶产生的炎症的药物中的应用,所述芳香酯类化合物,具有如下通式的结构:
其中,R1、R2相同,共同代表硝基或羧基,或R1、R2不同,各自代表氢、硝基或羧基;R3、R4、R5相同或不同,各自独立代表氢、苯基、C1~C3烷基或卤素,或者R4与R3或R5成环,联合代表1,3-丁二烯亚基。
4.如权利要求3所述的芳香酯类化合物在制备治疗或预防由5-脂氧合酶和/或前列腺素E合成酶作为关键酶产生的炎症的药物中的应用,其特征在于,所述芳香酯类化合物是下列化合物之一:3,5-二硝基苯甲酸-1-萘酯、3,5-二硝基苯甲酸苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-甲基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-正丙基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-3-苯基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-4-苯基苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氟苯酯、3,5-二硝基苯甲酸-2,3-二氯苯酯、3-硝基苯甲酸-1-萘酯和3-羧基苯甲酸-1-萘酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210484991.6A CN103254086B (zh) | 2012-02-20 | 2012-11-23 | 芳香酯类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210040199 | 2012-02-20 | ||
CN201210040199.1 | 2012-02-20 | ||
CN201210484991.6A CN103254086B (zh) | 2012-02-20 | 2012-11-23 | 芳香酯类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103254086A CN103254086A (zh) | 2013-08-21 |
CN103254086B true CN103254086B (zh) | 2015-01-07 |
Family
ID=48958359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210484991.6A Active CN103254086B (zh) | 2012-02-20 | 2012-11-23 | 芳香酯类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103254086B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586294A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-28 | 王若锴 | 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1388856A (en) * | 1971-04-13 | 1975-03-26 | Union Internal Co Ltd | Fibrinolytic activators comprising derivatives of phenyl benzoate |
JP2002020289A (ja) * | 2000-07-07 | 2002-01-23 | Nikken Chem Co Ltd | プロスタグランジンe2産生促進薬 |
WO2009146696A1 (de) * | 2008-06-07 | 2009-12-10 | Universität Tübingen | Verwendung von indol-3-carbonsäureestern zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR6901M (zh) * | 1967-06-23 | 1969-04-28 |
-
2012
- 2012-11-23 CN CN201210484991.6A patent/CN103254086B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1388856A (en) * | 1971-04-13 | 1975-03-26 | Union Internal Co Ltd | Fibrinolytic activators comprising derivatives of phenyl benzoate |
JP2002020289A (ja) * | 2000-07-07 | 2002-01-23 | Nikken Chem Co Ltd | プロスタグランジンe2産生促進薬 |
WO2009146696A1 (de) * | 2008-06-07 | 2009-12-10 | Universität Tübingen | Verwendung von indol-3-carbonsäureestern zur hemmung der mikrosomalen prostaglandin e2 synthase |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE;RN: 92905-97-0;《STN Registry数据库》;19841217;RN:92905-97-0 * |
Comparison of one-step and two-step methods of polyimidization and substitution effect in the synthesis of new poly(ester-imide)s with bulky pendent group;Shahram Mehdipour-Ataei等;《Polymer Degradation and Stability》;20061231;第91卷;第2623页第2.3.1节 * |
DMAP催化合成苯甲酸苯酯的研究;佘志刚 等;《化学试剂》;20010428;第23卷(第2期);第110页摘要 * |
Palladium/NHC-catalyzed oxidative esterification of aldehydes with phenols;Manli Zhang 等;《Tetrahedron Letters 》;20111231;第52卷;第2482页Table 2 * |
Preparation and Properties of Novel Polyimides with Side Chains Containing Biphenyl Units;Xikui Liu 等;《Journal of Applied Polymer Science》;20031213;第90卷;第3293页Figure 3 * |
Preparation of Polyimide/Nylon 6 Graft Copolymers fromPolyimides Containing Ester Moieties: Synthesis and Characterization;Youlee Pae;《Journal of Applied Polymer Science》;20061231;第99卷;第313页Figure 4 * |
RN: 52798-54-6.CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE.《STN Registry数据库》.1984,RN: 52798-54-6. * |
RN: 633700-89-7.CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE.《STN Registry数据库》.2004,RN: 633700-89-7. * |
Zinc dust: An extremely active and reusable catalyst in acylation of phenols,thiophenol, amines and alcohols in a solvent‐free system;Mohamed Afzal Pasha 等;《European Journal of Chemistry》;20101231;第1卷(第4期);第3127页Table 2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103254086A (zh) | 2013-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Nitroreductase detection and hypoxic tumor cell imaging by a designed sensitive and selective fluorescent probe, 7-[(5-nitrofuran-2-yl) methoxy]-3 H-phenoxazin-3-one | |
Gómez-Galeno et al. | A potent and selective AMPK activator that inhibits de novo lipogenesis | |
Selinsky et al. | Structural analysis of NSAID binding by prostaglandin H2 synthase: time-dependent and time-independent inhibitors elicit identical enzyme conformations | |
Wilkinson et al. | A novel class of carbonic anhydrase inhibitors: glycoconjugate benzene sulfonamides prepared by “click-tailing” | |
Geng et al. | Recent progress in the development of fluorescent probes for imaging pathological oxidative stress | |
McClerren et al. | A slow, tight-binding inhibitor of the zinc-dependent deacetylase LpxC of lipid A biosynthesis with antibiotic activity comparable to ciprofloxacin | |
Singh et al. | Indole based peptidomimetics as anti-inflammatory and anti-hyperalgesic agents: Dual inhibition of 5-LOX and COX-2 enzymes | |
Larsen et al. | Microbial esterases and ester prodrugs: An unlikely marriage for combating antibiotic resistance | |
Feng et al. | Highly selective NIR probe for intestinal β-glucuronidase and high-throughput screening inhibitors to therapy intestinal damage | |
Li et al. | Highly selective fluorescent probe design for visualizing hepatic hydrogen sulfide in the pathological progression of nonalcoholic fatty liver | |
Lizzi et al. | Conjugation of quinones with natural polyamines: toward an expanded antitrypanosomatid profile | |
Nudelman et al. | The role of intracellularly released formaldehyde and butyric acid in the anticancer activity of acyloxyalkyl esters | |
Ahmed et al. | Synthesis, characterization, molecular modeling, and potential antimicrobial and anticancer activities of novel 2-aminoisoindoline-1, 3-dione derivatives | |
Li et al. | Rational design and bioimaging applications of highly specific “Turn-On” fluorescent probe for hypochlorite | |
Zhang et al. | Activatable near-infrared fluorescent organic nanoprobe for hypochlorous acid detection in the early diagnosis of rheumatoid arthritis | |
Wang et al. | Smart fluorescent probe strategy for precision targeting hypoxic tumor | |
CN103254151B (zh) | 苯并异噻唑类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 | |
Ramu et al. | Novel β-carboline-quinazolinone hybrids disrupt Leishmania donovani redox homeostasis and show promising antileishmanial activity | |
Zhang et al. | 2-Substituted 3, 7, 8-trimethylnaphtho [1, 2-b] furan-4, 5-diones as specific L-shaped NQO1-mediated redox modulators for the treatment of non-small cell lung cancer | |
Chen et al. | Rational design of novel lipophilic aggregation-induced emission probes for revealing the dynamics of lipid droplets during lipophagy and ferroptosis | |
Zhang et al. | Design, synthesis of novel azolyl flavonoids and their protein tyrosine Phosphatase-1B inhibitory activities | |
Knobloch et al. | Synthesis of hydrolysis-resistant pyridoxal 5′-phosphate analogs and their biochemical and X-ray crystallographic characterization with the pyridoxal phosphatase chronophin | |
Goleva et al. | SkQThy, a novel and promising mitochondria-targeted antioxidant | |
Xia et al. | Recent developments of coumarin-based hybrids in drug discovery | |
Goodman et al. | Dual cyclooxygenase–fatty acid amide hydrolase inhibitor exploits novel binding interactions in the cyclooxygenase active site |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |