CN103251950A - S1p受体调节剂防治肠型放射病及放射性肠炎的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明关于使用S1P受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用S1P受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。
Description
技术领域：
本发明关于使用S1P受体调节剂预防及/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法，应用S1P受体调节剂来预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。
发明背景：
急性放射损伤指机体在短时间内受到大剂量(＞1Gy)电离辐射照射引起的全身性疾病，称为急性放射病(Acute Radiation Sickness，ARS)，或统称为急性放射损伤综合症(Acute Radiation Syndrome disease，ARS)。核恐怖袭击、大型核事故等均可产生大批急性放射病病人。根据受损器官的不同，急性放射病分为骨髓型、肠型和脑型三型；根据受照时间长短不同放射病可分为急性、亚急性和慢性。肠型放射病(intestinal form of acute radiation sickness)是以呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20～30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。肠型放射病死亡高峰在照后10天前后，保守治疗可延长生存期，但因缺乏特效的肠型放射病防治药物，迄今尚无治活的先例。
放射性肠炎(radiation enteritis)多继发于腹内或妇科肿瘤行放射治疗引起，临床上以子宫颈癌患者最为多见。在放射治疗过程中及治疗后，其发病率可达50％～100％，但症状的轻重及病理的损伤程度有很大的差异。小肠放射性损伤常见的部位是末端回肠，可能与回肠多位于盆腔、放射治疗以盆腔照射为多有关。放射性小肠炎时，常常有慢性腹痛，表现为以脐为中心的痉挛性疼痛；肠道吸收功能出现紊乱，可出现腹泻和便秘等症状，但以腹泻为主。严重者可出现肠道出血、穿孔以及梗阻等并发症。放射性直肠炎则主要表现为里急后重、便血和黏液便。抗胆碱药或鸦片通常能有效地治疗腹泻和腹绞痛，但不能完全缓解症状，临床上尚缺乏防治放射性肠炎的特效药物。
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂特别是S1P1受体激动剂具有强的免疫抑制作用，主要用于防治自身免疫性疾病、炎性疾病和器官移植，目前已进入临床研究的S1P调节剂包括FTY720、ACT-128800、BAF312、Ono-4641、KRP-203和CS-0777，其中芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)已获准上市用于防治多发性硬化。已报道的S1P受体调节剂从整体结构酸碱性可大致分为三大类：氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物，结构多式多样，详细可见两篇国外的综述：Bolli MH，Lescop C，Nayler O.Synthetic Sphingosine 1-Phosphate ReceptorModulators Opportunities and Potential Pitfalls.Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，726-757和Buzard，D.J.；Thatte，J.；Lerner，M.；Edwards，J.；Jones，R.M.Recent progress in the development of selective S1P1 receptoragonists for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders.Expert Opin.Ther.Pat.，2008，18，1141-1159；及其中所提及的文献。但尚未见有S1P调节剂用于防治电离辐射所引起的胃肠组织损伤或肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎的报道(Chi H.Sphing-osine-1-phosphate and immuneregulation：trafficking and beyond.Trends Pharmacol Sci 2011，32(1)，16-24.)。
发明内容：
本发明关于使用S1P受体调节剂预防和/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法。更明确来说，本发明关于单独地或结合其它治疗方法的使用S1P受体调节剂预防和/或治疗肠型放射病以及肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎。
发明人经研究发现：S1P受体调节剂对电离辐射所引起的胃肠组织损伤及与之相关的疾病具有预防及/或治疗作用。本发明据此产生。
根据本发明的具体发现，提供了
1.治疗肠型放射病例如急性肠型放射病、亚急性肠型放射病和慢性肠型放射病的方法，该方法包括照射前至少1天及/或照射后至少1天施用治疗有效量的S1P受体调节剂、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。
2.治疗肿瘤放射治疗所引起的放射性肠炎的方法，该方法包括照射前至少1天、放射治疗期间及/或照射后至少1天施用治疗有效量的S1P受体调节剂、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。
3.治疗与化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的放射性肠炎的方法，该方法包括照射前至少1天、放射治疗期间及/或照射后至少1天施用治疗有效量的S1P受体调节剂、例如下文所定义的式I至XIb的化合物。
此等肠炎是，大体而言，以S1P受体调节剂作治疗而可得益的个体包括，排定要开始或正在接受放射治疗者，尤其是在骨盆部位。可自这种治疗中特别得益的个体包括，有肠炎者或可能易发生肠炎者。例如，这些个体可能正要接受、可能正在接受，或已经接受放射治疗。这些个体也可有骨盆治疗的结合。个体可能患者，例如，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；血液系统肿瘤，包括腹部淋巴瘤、多发性骨髓瘤；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
根据本发明的一个方面，治疗因放射所引起的肠炎的方法包括，对需要此等治疗的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂。
在某些具体实例中，将S1P受体调节剂在个体放射治疗首剂之前至少一天给药。在相关具体实例中，S1P受体调节剂在个体的放射治疗首剂之前至少五天给药。
在一些其它具体实例中，S1P受体调节剂在个体的放射治疗首剂之前至少一天到放射治疗停止后至少一天的期间内给药。
在某些具体实例中，将S1P受体调节剂在个体放射治疗、化学治疗的首剂，或在接受外科手术之前至少一天给药。
某些其它具体实例包括，S1P受体调节剂在个体放射治疗、化学治疗的首剂，及/或在接受外科手术之前至少五天给药。
其它具体实例包括，将S1P受体调节剂在放射治疗、化学治疗，或接受外科手术的期间内给药。
在某些较佳具体实例中，S1P受体调节剂从骨盆治疗施行之前至少一天到骨盆治疗施行之后的至少一天的期间内给药。例如，在放射治疗、化学治疗的首剂之前，及/或在接受外科手术之前。
根据另外的方面，保护性对抗放射所引起的肠炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂。
在又另外的方面，保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂。
在又另外的方面，保护性对抗放射所引起的结直肠发炎的方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂。
S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物。
鞘氨醇-1磷酸酯(下文简称为″S1P″)是一种天然血脂。目前共有八种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物
其中Z为H；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；苯基；OH取代的苯基；被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基所取代的C1-6烷基；或CH2-R4z。，其中R4z为OH、酰氧基或式(a)基团
其中Z1为直接的键或O，优选为O；
R5z与R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；
R1z为OH、酰氧基或式(a)基团；且R2z与R3z各自独立地为H、C1-4烷基或酰基。
式Y基团是一种作为端基连接于可以是亲水性或亲脂性的且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基的基团上的官能团，以致其中Z和R1Z中至少一个为或包含式(a)基团的所得分子作为激动剂对多个鞘氨醇-1-磷酸酯受体之一发信号。
S1P受体调节剂是能够作为激动剂对一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体例如S1P1至S1P8发信号的化合物。结合至S1P受体上的激动剂可能会例如促使细胞内异三聚体G-蛋白解离为Gα-GTP与Gβγ-GTP，和/或增加被激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的激活。
S1P受体调节剂对各个人类S1P受体的结合亲和力可按以下分析方法进行测定：
化合物的S1P受体调节剂活性在人类S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5上进行测试。通过对化合物诱导的结合在由稳定表达适当的人类S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备的膜蛋白上的GTP[γ-35S]进行量化测量来评估功能性受体活化。所使用的分析技术为SPA(基于闪烁亲近的分析)技术。简单地说，将DMSO溶解的化合物连续稀释，随后在50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepe s)、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μMGDP、0.1％的脱脂BSA以及0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在条件下加入到由SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达S1P受体的膜蛋白(10-20μg/孔)中。室温(RT)下于96孔微量滴定板上培育120min后，将未结合的GTP[γ-35S]通过离心步骤分离。将由膜结合GTP[γ-35S]触发的SPA小珠发光通过TOPcount平板读数器(Packard)进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。在本分析中，S1P受体调节剂对S1P受体优选具有＜50nM的结合亲和力。
优选的S1P受体调节剂为例如除具有S1P结合性质外还具有加速淋巴细胞归巢特性的化合物，例如能在不引起全身免疫抑制的情况下，引发淋巴细胞减少的化合物，其中所述淋巴细胞减少是由淋巴细胞从循环向次级淋巴组织再分布(优选为可逆再分布)导致的。稚细胞被隐蔽(sequestered)；刺激血液中的CD4和CD8T细胞以及B细胞使其迁移至淋巴结(LN)及淋巴集结(PP)处。
淋巴细胞归巢性质可按以下血液淋巴细胞减少型分析方法进行测定：
将S1P受体调节剂或溶媒通过管饲口服施用至大鼠。在第-1日采集用于血液学监测的尾血以获得基线个体值，并在给药后第2、6、24、48及72小时采集尾血。在本分析中，例如当以＜100mg/kg的剂量给药时，S1P受体激动剂或调节剂可使外周血淋巴细胞数量减少，例如减少50％。
合适的S1P受体调节剂结构多式多样，详细可见两篇国外的综述：Martin H.Bollil，Cyrille Lescop and Oliver Nayler.Synthetic Sphingosine1-Phosphate Receptor Modulators Opportunities and Potential Pitfalls.Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，726-757和Buzard，D.J.；Thatte，J.；Lerner，M.；Edwards，J.；Jones，R.M.Recent progress in the developmentof selective S1P1 receptor agonists for the treatment of inflammatoryand autoimmune disorders.Expert Opin.Ther.Pat.，2008，18，1141-1159；及其中所提及的文献。从化合物分子结构的整体酸碱性来看，S1P受体调节剂可大致分为三大类：氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物。其中的氨基醇类以FTY720为代表，包括CS-0777、NIBR713、AAL(R)、GSK1842799和KRP-203等，其结构特征是含有一个氨基醇头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，是S1P受体的前药，本身无S1P受体调节活性，其氨基醇头部中的一个羟基需经生物体内磷酸化转化为活性形式，产生S1P受体调节活性，特别是S1P1受体的激动活性，继而产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用；氨基酸类和中性多芳香环化合物(以SEW2871代表)则不需要磷酸化活化即可产生S1P受体调节作用，并产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用。以AUY954为代表的氨基酸类的结构特点是，含有一个氨基酸头部和一个包含芳香环的长链烃基，如AMG 369、BML-241和W146等；而中性多芳香环类则以SEW2871为代表，包括ACT-128800(Ponesimod)、CMY-5442和JTE-013等，具有通式：头部-芳基1-连接链-芳基2样的结构，其中头部可以为氨基、氨甲酰基、羟基或暴露N的芳基。
式I的氨基醇化合物或其药学上可接受的盐
其中X为O、S、SO或SO2；
R1为卤素、三卤甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基、或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R2为H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4和R5各自独立地为H或式(a)基团
其中R8与R9各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；并且n为1至4的整数；
或者式II化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1a为卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
R2a为H、卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基；
R3a为H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基；
R4a为H、C1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或低级脂肪；
R5a为H、单卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷基-硫甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基；
R7a为H、C1-4烷基或如上所定义的式(a)基团；
Xa为O、S、SO或SO2；并且
na为1至4的整数
对于式(I)和(II)化合物，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“三卤甲基”包括三氟甲基以及三氯甲基。“C1-7烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，戊基、己基或庚基。短语“取代或未取代的苯氧基”包括那些在其苯环上的任何位置具有卤素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的苯氧基。在“芳烷基”或“芳烷基氧基”中所用的术语“芳烷基”包括苄基、二苯甲基、苯乙基和苯丙基。
存在于“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷基亚硫酰基”或“C1-4烷基磺基”中任何烷基部分包括直链或支链的C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。短语“取代或未取代的芳烷基”包括那些在其苯环上的任何位置具有卤素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有1-4个碳原予的低级烷氧基的芳烷基。
其它式I化合物为式中Ia的化合物
其中
R2、R3、R4、R5和n如上所定义；并且
R6为氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
进一步优选的式(Ia)化合物为其中R3为氯的那些，例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基-2-乙基-丙烷-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(3-苄氧基本硫基)-2-氯苯基]一个示例为磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基)]酯。按照WO 2005/021503中所述方法可制备光学纯的磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。
其它式II化合物为式中(IIa)的化合物
其中
Y为O或S；并且
R2a、R3a、R5a、R7a及na如上所定义。
优选的式(IIa)化合物为其中R3为氯的化合物，例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇；相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基酯；2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；以及相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯。
式I和式II化合物是已知的并分别公开在例如WO03/029205、WO03/029184以及WO04/026817中，其磷酸化衍生物已例如在WO04/074297中公开，将其以全文内容引入文中作为参考。式I和式II化合物可如上述文献中所公开那样进行制备。
式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可按照例如WO 2005/021503(参见，例如第11及12页)中所述的用于合成磷酸化化合物的方法进行制备。结构式(I)(特别是式(Ia))的光学活性化合物及其磷酸化衍生物可按照例如″Hinterding等人，Synthesis，Vol.11，1667-1670页(2003)”中所述方法以高纯度制备。例如，一种结构式(I a)的光学活性化合物，即磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可利用上述Hinterding等人(2003)的方法如下面流程中所述那样进行制备。
还包括EP627406A1中公开的化合物，例如式III的化合物或其药学上可接受的盐或水合物
其中R1为直链或支链的(C12-22)链
-其在链中可以含有选自下列的键或杂原子：双键、三键、O、S、NR6，其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基，和/或
-其可以含有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4炔基氧基、芳基C1-4烷基氧基、酰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、肟基、羟基或羧基；或
R1为
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C1-30)碳链，其中所述苯基烷基被下列基团所取代
-任选被卤素取代的直链或支链的(C6-20)碳链，
-任选被卤素取代的直链或支链的(C6-20)烷氧基链，
-直链或支链的(C6-20)链烯基氧基，
-苯基-C1-14烷氧基、卤苯基-C1-4烷氧基，苯基-C1-14烷氧各C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基，
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的杂环烷基，
并且其中
烷基部分可以
-在碳链中含有选自下列的键或杂原子：双键、三键、O、S、亚硫酰基、磺酰基或NR6，其中R6如上所定义，且
-含有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4炔基氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且
R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；
-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式IV的化合物或其药学上可接受的盐或水合物
其中m为1至9，R′2、R′3、R’4和R′5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基；
-EP0778263A1中公开的化合物，例如式V化合物或其药学上可接受的盐或水合物
其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1至3个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；
X为H，或为具有p个碳原子的未取代或取代的直链烷基或者具有(p-1)个碳原子的未取代或取代的直链烷氧基，其例如被1至3个选自下列基团的取代基所取代：C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基，酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未取代的苯基和被1至3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基。
p和q各自独立地为1至20的整数，前提是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3，
R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；
-WO02/18395中公开的化合物，例如式VIa或VIb的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
其中Xa为O、S、NR1S或基团-(CH2)na-，该基团是未取代的或被1至4个卤素取代的；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基是未取代的或被卤素取代的；R1a为H、OH、(1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代的；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代的；每个R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，该烷基是未取代的或被卤素取代的；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代的；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基(其中烷基是未取代的或被羟基取代的)或O(C1-4)烷基(其中的烷基是未取代的或被卤素取代的)；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；
-WO02/06268AI中公开的化合物，例如式VII的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或水合物
其中R1d与R2d各自独立地为H或氨基保护基团；
R3d为氢、羟基保护基团或下式基团
R4d为C1-4烷基；
nd为1至6的整数；
Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、酰基或被至多三个选自如下文所定义的组a的取代基取代的芳基；
Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基、或者在碳链中部或末端具有O或S且被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C1-10亚烷基；
R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的芳基、或者被至多三个选自组a和组b的取代基取代的杂环基；
R6d与R7d各自独立地为H或选自组a的取代基；
R8d与R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
<组a>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羰基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、-C1-4烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；且
<组b>为C3-6环烷基、芳基或杂环基，各自任选被至多三个选自组a的取代基取代；
前提是当R5d为氢时，Yd是单键或线性C1-10亚烷基；
-JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye为JP-14316985中公开的那些；
-WO03/062252A1中公开的化合物，例如式IX的化合物或其药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
其中
Ar为苯基或萘基；mg与ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g与R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；每个R4g独立地为卤素，或任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；并且，Rg与M各自分别具有在WO03/062252A1中对B和C所述的含义之一；
-WO03/062248A2中公开的化合物，例如式X的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基以及-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部分任选被取代；每个R1h和R2h独立地为H、卤素、OH、COOH、或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素和/或OH取代的C1-4烷基；每个R4h独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0、1 或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷基氧基，其中烷基部分可任选被1-3个卤素取代；并且Rh和M各自分别具有WO03/062248A2中对B和C所述的含义之一。
-WO04/103306A、WO05/000833、WO05/103309或WO05/113330中公开的化合物，例如式XIa或XIb的化合物和其N-氧化物衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
其中
Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k为H或C1-6烷基；
Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；
Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基，其任选被1至3个选自下列基团的基团所取代：卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素-取代的C1-6烷基以及卤素-取代的C1-6烷氧基；
Zk为WO04/103306A中所指出的杂环基，例如吖丁啶；
R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基，其任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均可被1至5个基团所取代，所述基团选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基以及卤素取代的-C1-6烷基或卤素取代的-C1-6烷氧基；
R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且
R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
式III至XIb的化合物可以游离或盐形式存在。式III至VIII化合物的药学上可接受的盐的实例包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或在合适的情况下，与诸如钠、钾、钙和铝的金属形成的盐，与诸如三乙胺的胺类形成的盐，以及与诸如赖氨酸的二元氨基酸形成的盐。本发明的组合的化合物和盐类还包括水合物及溶剂化物的形式。
如上述的酰基可以是基团Ry-CO-，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另有说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。
芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。
当式I化合物中R1的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当该碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式III化合物是其中R1为任何被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的那些化合物，而且更优选是其中R1为被C6-14-烷基链(其任选被卤素取代)取代的苯基烷基并且烷基部分是任选被羟基取代的C1-6烷基的那些化合物。更优选地，R1为苯基-C1-6烷基，其在苯基上被直链或支链、优选直链的C6-14烷基链所取代。所述C6-14烷基链可以在邻位、间位或对位，优选在对位。
R2至R5的每一个均优选为H。
在上述式VII中，“杂环基团”代表具有1至3个选自S、O和N的杂原子的5至7元杂环基团。此类杂环基团的实例包括如上所示的杂芳基基团和与部分或完全氢化的杂芳基基团相应的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂卓基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基，吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基团为5至6元杂芳基基团，而最优选的杂环基团为吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基基团。
按照本发明的另一个实施方案，用于本发明的S1P受体激动剂或调节剂还可以为选择性S1P1受体激动剂或调节剂，例如对S1P1受体的选择性是S1P3受体的至少20倍、例如100、500、1000或2000倍的化合物，正如通过在35S-GTPγS结合试验中评价的S1P1受体的EC50与S1P3受体的EC50之比所测定的，所述化合物的结合S1P1受体的EC50为100nM或更低，如通过35S-GTPγS结合试验所评价的。
从上述式例中优选的化合物如下所示：
上述优选化合物可为其游离形式，也可以为其以相应的药学上可接受的酸和/或碱加成盐的形式。
一个特别优选的化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。一个特别优选的式I的S1P受体激动剂为FTY720，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文中称为化合物A)，例如盐酸盐，如下所示：
应当理解，本文所述化合物可以是直接活性物质，或者可以是前药。例如，化合物可以为磷酸化的形式。
在给出引用专利申请或科学出版物的每种情况下，与化合物相关的主题在此处被并入本申请作为参考。还包括其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及上述化合物的相应晶体变体(存在时)，例如其中公开的溶剂合物、水合物和多晶型物。可以如所引用文献中的描述分别制备和施用用作本发明组合中活性成分的化合物。本发明范围内还包括如上所示的两种以上的单独的活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合可包括三种或更多的活性成分。此外，第一种活性剂和活性助剂不是相同的成分。如本文所用，给药优选属于口服、直肠、胃肠外和局部给药。
具体实施方式：
本说明书揭露预防和/或治疗肠型放射病的方法。
有此需要的群体包括可能即将受到辐射暴露，例如核武器袭击、核脏弹恐怖袭击，或即将进入放射污染区域，于(可能)辐射暴露前数小时或至少1天接受有效量的S1P受体调节剂预防治疗。
有此需要的个体还包括已经受到可能会引起胃肠道损伤的照射剂量的伤员或事故病人，于受照后即刻、数小时或至少7天内接受有效量的S1P受体调节剂治疗。
本说明书还揭露治疗因放射疗法所引起的肠炎的方法。
放射疗法(radiation therapy)及放射治疗(radiotherapy)于本文可交换使用，且包括外照射(external irradiation)和内照射(internalirradiation)，亦指称为近接治疗(brachytherapy)、腔内近接治疗(intracavitary brachytherapy)，或组织间近接治疗(interstitialbrachytherapy)。可虑及的放射源包括纯伽马(pure Gamma)、纯贝塔(pureBeta)，及混合放射。
在本文中使用，术语“化学治疗”及“化学治疗剂”可交换使用，以及意指显现抗癌效果且用在恶性肿瘤的治疗中的化学治疗剂或药。
在本文中使用，放射所引起的肠炎包括由于骨盆部位的照射所引起的放射损伤。照射常造成急性放射肠炎或结直肠毒性。症状可包括下痢、直肠炎、大便失禁、软便、一日排便增加、里急后重(tenesmus)、黏液产生(mucousproduction)、骨盆部疼痛，及直肠周围(peri-rectal)不适。因急性放射所引起的肠炎主要由乙状结肠及直肠的照射而导致。
本发明又另外方面关于以S1P受体调节剂治疗有此需要的个体(例如，哺乳类、人类、马、狗、猫)的方法。确认个体是否有此等治疗的需求，可依个体本身或健康照射防护专业人员的评判，且可为主观的(例如，看法)或客观的(例如，藉由试验或诊断方法而可量测)。
有此需要的个体包括将要接受放射治疗的个体，不论是单独接受放射治疗或组合其它可导致肠炎的骨盆治疗。此需要可能显现于个体接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的组合之前；个体正在接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的结合；个体正在接受放射治疗、化学治疗、骨盆外科手术或(数种)治疗的结合之后。例如，个体可能正要、可能正在，或已经接受，放射治疗组合化学治疗或外利手术。
亦包括有肠炎或可能易发生肠炎的个体。个体可能罹患下述疾病，例如，肠胃道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；或涉及骨盆结构的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
在本文中使用，治疗有效量意指，当给药人类或非人类的个体时，有效提供治疗益处(像是对症状的改良)的量，例如，有效减少急性放射肠炎症状的量。
根据某些具体实例，S1P受体调节剂可用于各种治疗方案。此等方案可根据个体及治疗类型而变化。
S1P受体调节剂可在治疗之前、期间，及/或之后给药。例如，可在个体的放射治疗首剂之前至少一天给药、在个体的放射治疗首剂之前至少五天给药、在放射治疗期间给药、在放射治疗停止后至少一天给药、在放射治疗停止后第十四天给药。在治疗前至少五天给药包括，每日给药、在骨盆治疗前每日给药、在治疗前大多数的日子给药、在进行治疗的那天给药，或在不进行治疗的那天给药。
在某些具体实例中，给药S1P受体调节剂至个体的时间为约2周至约6周的期间、约8周至约12周，或约1天至约7天。S1P受体调节剂在治疗期间可间歇给药或持续给药。治疗的时间长短可取决于放射治疗、化学治疗、及/或外科手术的类型或时间长短，而具有本说明书益处的适当治疗时间是熟于此技艺之人所易于决定的。
对接受多种治疗的个体而言，S1P受体调节剂，例如，可在个放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少一天给药；在个体放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少五天给药；在放射治疗、化学治疗，及/或接受外科手术期间给药；在个体的放射治疗、化学治疗停止后，及/或接受外科手术之后的至少一天给药；在个体的放射治疗、化学治疗停止后，及/或接受外科手术之后的十四天给药。
较佳地在(骨盆治疗)治疗之前、治疗期间，以及治疗之后给药S1P受体调节剂。例如，从放射治疗、化学治疗的首剂，及/或接受外科手术之前的至少一天到放射治疗停止后、化学治疗停止后，或外科手术之后的至少一天的期间内给药。
以上所指包括个体是因为对子宫颈、前列腺、阑尾、结肠、小肠、直肠的癌症，或其它肠胃道恶性肿瘤，或前列腺切除术而接受放射治疗、化学治疗，及/或外科手术。
根据特定具体实例，S1P受体调节剂可结合其它化合物一起给药，例如，化学治疗剂、抗发炎剂、解热剂、放射增敏剂、放射防护剂、泌尿道用剂、抗吐剂，及/或止泻剂。例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、多西紫杉醇(docctaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、氟尿嘧啶(flurouracil)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gelncitabine)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、丝裂霉素(mitomycin)、吉非替尼(geftinib)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、阿霉素(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prcdnisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋氨酚(acetaminophen)、米索石肖唑(misonidazole)、氨磷汀(amifostine)、坦索罗辛(tamsulosin)、非那吡啶(phenazopyridine)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、阿洛司琼(alosetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、异丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、阿瑞吡坦(aprepitant)、地芬诺酯加阿托品(diphenoxylate with atropine)，巴柳氮(balsalizide)，及/或洛哌丁胺(loperamide)。
本文揭露的方法，对有此需要的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂，以保护个体对抗放射所引起的肠炎也是有用的。例如，预防性的服用可在患者接受放射之前给药。
本文揭露的方法对保护个体对抗放射所引起的结肠黏膜损伤是有用的，同时对有此需要的个体给药治疗有效量的S1P受体调节剂，以保护个体对抗放射所引起的的结直肠发炎也是有用的。
附图说明：
图1.FTY720对13.0Gyγ线全身照射小鼠小肠粘膜损伤的保护作用
小肠病理结果显示，照射对照组小鼠肠绒毛大部分脱落，残存的绒毛高度缩短，上皮细胞链接不完整，炎性细胞侵润明显，偶见隐窝细胞；与对照组相比，FTY720各预防组绒毛数量明显增多，高度增加，炎性细胞侵润减少，隐窝细胞数量显著增加，其中以10和20mg/Kg FTY720预防组的效果更突出。
图2.FTY720联合骨髓移植对13.0Gyγ线全身照射小鼠的防治效应
结果显示，照射对照组和照射对照加骨髓移植组小鼠均于照后6天内全部死亡，而FTY720预防给药加骨髓移植组和FTY720治疗给药加骨髓移植组70％的小鼠均存活到30天以上。
实施例：
1.FTY720照前腹腔给药延长γ线全身照射小鼠存活时间的剂量效应
C57小鼠40只，随机分为四组，每组10只，照射剂量为12.5Gy(剂量率183.8cGy/min)；FTY720于照前1小时腹腔给药，剂量分别为2.5、5.0和10.0mg/Kg，照射对照鼠给相应溶剂(200μl生理盐水)；观察照后小鼠存活情况。结果显示，照射对照组小鼠均于照后7天内全部死亡，平均存活时间为4.5±0.7天，2.5、5.0和10.0mg/Kg FTY720照前给药组平均存活时间分别为5.1±0.7，5.4±1.0和6.3±1.2天，其中FTY7205.0和10.0mg/Kg组与对照组相比有统计学差异(P＜0.05和P＜0.01)。
2.FTY720腹腔给药延长γ线全身照射小鼠存活时间的时间效应
C57小鼠40只，随机分为四组，每组10只，照射剂量为13.0Gy(剂量率178.0cGy/min)；FTY720腹腔给药，剂量10.0mg/Kg，分别照射前3小时、1小时和照后1小时各给药一次，对照鼠给相应溶剂(200μl生理盐水)；观察照后小鼠存活情况。结果显示，照射对照组小鼠均于照后7天内全部死亡，平均存活时间为4.3±1.0天，射前3小时、1小时和照后1小时给药组小鼠的存活时间分别为6.5±1.6、7.1±0.7和6.4±0.8天，与对照组相比均有统计学差异，说明FTY720照前和照后给药均有延长照射小鼠存活的作用。
3.FTY720对13.0Gyγ线全身照射小鼠小肠粘膜损伤的保护作用
C57小鼠16只，随机分为四组，每组4只，照射剂量为13.0Gy(剂量率170.0cGy/min)；FTY720照前1小时腹腔给药，剂量分别为5、10和20mg/Kg，对照鼠给相应溶剂(200μl生理盐水)；于照后3.5天活杀小鼠，每只小鼠各取3段空场做病理观察。结果显示，照射对照组小鼠肠绒毛大部分脱落，残存的绒毛高度缩短，上皮细胞链接不完整，炎性细胞侵润明显，偶见隐窝细胞；与对照组相比，FTY720各预防组绒毛数量明显增多，高度增加，炎性细胞侵润减少，隐窝细胞数量显著增加，其中以10和20mg/Kg FTY720预防组的效果更突出，说明FTY720对高剂量γ线照射小鼠小肠粘膜损伤有明确的保护作用。
4.FTY720联合骨髓移植对13.0Gyγ线全身照射小鼠的防治效应
高剂量γ线全身照射不仅损毁胃肠功能，也同时损毁造血功能，为进一步了解FTY720对小肠放射损伤的保护效果，拟应用同基因骨髓移植重建造血功能，观察FTY720对13.0Gyγ线全身照射小鼠长期存活的作用。
C57小鼠40只，随机分为四组，分别为照射对照组、照射对照加骨髓移植组、FTY720预防给药加骨髓移植组和FTY720治疗给药加骨髓移植组，每组10只，照射剂量为13.0Gy(剂量率170.0cGy/min)；FTY72010.0mg/Kg，分别于照前1小时和照后1小时腹腔给药，对照鼠给相应溶剂(200μl生理盐水)，照后20小时每只小鼠尾静脉输入1×106骨髓有核细胞，观察照后小鼠存活情况。结果显示，照射对照组和照射对照加骨髓移植组小鼠均于照后6天内全部死亡，平均存活时间分别为4.3±0.5和4.4±0.5，两组间没有明显的差异；而FTY720预防给药加骨髓移植组和FTY720治疗给药加骨髓移植组小鼠于照后9天内均有3只动物死亡，余下动物均存活到30天以上，观察到3个月也没有发现动物死亡。这些结果表明FTY720对高剂量γ线照射引起的小肠粘膜损伤有明确的保护作用，预防或治疗给药均有效。
5.S1P1选择性激动剂SEW2871对13.0Gyγ线全身照射小鼠存活的影响
FTY720是1磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)的类似物，进入体内后在鞘氨醇激酶作用下形成磷酸化FTY720，可S1P1、S1P3、S1P4和S1P5四种S1P受体，其中S1P1主要分布在淋巴细胞和血管内皮细胞上，是FTY720治疗多发性硬化症的效应靶点。分析FTY720防治辐射引起的肠粘膜损伤与S1P1激活有关。SEW2871是S1P1的选择性激动剂，为了解S1P1激活在肠粘膜放射损伤中的作用，进一步观察了SEW2871对13.0Gyγ线全身照射小鼠存活的影响。
C57小鼠30只，随机分为三组，分别为照射对照组、FTY720预防组和SEW2871预防组。FTY720(10.0mg/Kg)和SEW2871(20.0分别于照前1小时腹腔给药，对照鼠给相应溶剂，观察照后小鼠存活情况。结果显示，照射对照组小鼠均于照后6天内全部死亡，平均存活时间为4.3±0.7，FTY720预防组和SEW2871预防组小鼠存活时间均有延长，分别为6.2±1.6和5.8±1.4，与对照组相比均有统计学差异，表明S1P1激动剂对高剂量γ线照射引起的小肠粘膜损伤有保护作用。
Claims (23)
1.一种用于在有其需要的个体内预防和/或治疗电离辐射所引起的胃肠组织损伤的方法，该方法包括将至少一种治疗有效量的S1P受体调节剂施用给所述个体。
2.权利要求1的方法，其中所述的S1P受体调节剂包括：氨基醇、氨基酸和中性多芳香环化合物。其中，
氨基醇类以FTY720为代表，包括CS-0777、NIBR713、AAL(R)、GSK1842799和KRP-203等，其结构特征是含有一个氨基醇头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，是S1P受体的前药，本身无S1P受体调节活性，其氨基醇头部中的一个羟基需经生物体内磷酸化转化为活性形式，产生S1P受体调节活性，特别是S1P1受体的激动活性，继而产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用；氨基酸类和中性多芳香环化合物(以SEW2871代表)则不需要磷酸化活化即可产生S1P受体调节作用，并产生抗肠型放射性损伤作用或电离辐射对胃肠组织损伤作用，及/或抗放射性肠炎作用。以AUY954为代表的氨基酸类的结构特点是，含有一个氨基酸头部和一个包含芳香环的长链烃基，如AMG 369、BML-241和W146等；而中性多芳香环类则以SEW2871为代表，包括ACT-128800(Ponesimod)、CMY-5442和JTE-013等，具有通式：头部-芳基1-连接链-芳基2样的结构，其中头部可以为氨基、氨甲酰基、羟基或含有暴露的N原子的芳基。
3.权利要求1的方法，其中其中所述的S1P受体调节剂为氨基醇类S1P受体调节剂，其结构特征是含有一个氨基醇头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，可以通式：氨基醇-连接链-芳基-链烃基表示，以FTY720为代表，具体地包括下列结构化合物：
4.权利要求1的方法，其中所述的S1P受体调节剂为氨基酸类S1P受体调节剂，其结构特征是含有一个氨基酸头部及一个含有芳香环取代基的长链烃基，可以通式：氨基醇-连接链-芳基-链烃基表示，其中氨基酸头部包括，α-氨基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸和γ-胺基膦酸等，以AUY954和AMG 369为代表，具体地包括下列结构化合物：
5.权利要求1的方法，其中所述的S1P受体调节剂为中性多芳香基化合物S1P调节剂，具有通式：头部-芳基1-连接链-芳基2样的结构，其中头部可以为氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、羟基或含有暴露的N原子的芳基，以SEW2871和ACT128800为代表，具体地包括以下结构化合物：
6.权利要求1的方法，其中所述的电离辐射包括α射线，β射线，γ射线，x射线，中子或其混合物。
7.权利要求2的方法，其中所述电离辐射包括下列情况：急性致死剂量的全身照射、急性亚致死剂量的全身照射、慢性低剂量的全身照射，急性致死剂量的腹部照射、急性亚致死剂量的腹部照射、慢性低剂量的腹部照射，单次腹部照射，多次分隔腹部照射，单次骨盆部照射，多次分隔骨盆部照射。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述的个体接受放射治疗是由于治疗下述疾病：胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌、阑尾癌、肛癌、小肠癌、胰腺癌；泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌，或阴茎癌；妇科恶性肿瘤，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌，或外阴癌；血液系统肿瘤，包括腹部淋巴瘤、多发性骨髓瘤；或涉及骨盆构造的成骨性及其它骨肉瘤性恶性肿瘤。
9.权利要求1所述的方法，其中，所述的个体患有急性放射性肠炎。
10.权利要求I所述的方法，其中，所述的由放射所引起的肠炎是因为与化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的。
11.权利要求1所述的方法，其中，所述的个体患有急性肠型放射病。
12.权利要求1所述的方法，其中，所述的个体患有亚急性肠型放射病。
13.用于在权利要求1至8中任一项所述的方法中使用的药物组合物，其包含S1P受体调节剂，例如上文所定义的式I至XIb的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
14.S1P受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物在权利要求1至8中任一项所述的方法中的用途。
15.S1P受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物在制备用于在权利要求1至8中任一项所述的方法中使用的药物中的用途。
16.根据权利要求直至8中任一项所述的方法，其包括共同施用例如同时或依次施用治疗有效的无毒量的S1P受体调节剂和另一种治疗物质。
17.权利要求1所述的方法，其中，S1P受体调节剂为S1P1激动剂。
18.权利要求1所述的方法，其中，S1P受体调节剂为S1P1拮抗剂剂。
19.根据权利要求1中所述的方法、用途、药物组合物或药物组合，其中S1P受体调节剂为下述化合物的游离形式或药学上可接受与酸加成盐和/或与碱加成盐形式：
所述化合物可以是直接活性物质，或者可以是前药。例如，氨基醇类化合物的磷酸化形式。
20.一种防治肠型放射病的方法，该方法包括在照射之前和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的S1P受体调节剂。
21.一种保护性对抗放射所引起的肠炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的S1P受体调节剂。
22.一种保护性对抗放射所引起的结肠黏膜损伤的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的S1P受体调节剂。
23.一种保护性对抗放射所引起的直肠发炎的方法，该方法包括在接受放射治疗之前、期间，和/或之后对个体给药治疗有效量的至少一种上述定义的S1P受体调节剂。
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| US20110178056A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-07-21 | Esther Martinborough | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis |
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