CN103251568A - 含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备工艺，包括将多烯磷脂酰胆碱溶解于乙醇中，在保护状态下与基质、抗氧剂、吸收促进剂充分混合，真空干燥挥发除去乙醇后利用滴丸机制成微丸，将所得微丸包衣后分包装或装于硬胶囊壳内或压片后并包衣所得的多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂。本发明的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂可增加多烯磷脂酰胆碱的稳定性，降低药物对胃肠道的刺激，提高多烯磷脂酰胆碱的溶出性能，节约了设备成本，有利于产业化生产。

Description

含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备工艺。

背景技术

目前，我国各种肝病患者离达数千万，肝炎病毒携带者数以亿计，毎年因肝病死亡的人数约几十万人，我国肝病的防治任务非常艰巨，而目前防治肝病的药物中疗效好、副作用低的却很少，尤其是对各种肝病均能有效的广谱治疗肝病的药物就更少。

多烯磷脂酰胆碱由赛诺菲安万特公司(SANOFI AVENTIS)开发的一种肝胆疾病治疗药，临床主要用于各种类型的肝病，如：肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷（包括前驱肝昏迷），脂肪肝（也见于糖尿病人），胆汁阻塞，中毒，预防胆结石复发、手术前后的治疗，尤其是肝胆手术，妊娠中毒、包括呕吐，银屑病，神经性皮炎，放射结合征。

多烯磷脂酰胆碱是人体内不能合成的必须磷脂，含有大量的不饱和脂肪酸，是一种肝细胞膜保护剂，当患肝脏疾病吋，肝脏的代谢活力受到严重损伤，多烯磷脂酰胆碱可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，这些磷脂分子尚可分泌入胆汁，其对肝脏有很好的保护作用，对受损的肝细胞有修复再生作用。

多烯磷脂酰胆碱1996年进入我国医药市场，剂型包括注射剂和硬胶囊，商品名为易善复^®（Essentiale^®）。多烯磷脂酰胆碱为水不溶性药物，易水解、氧化，药物性质极不稳定，制备和储存过程中对环境和设备要求较为严格。进口上市的多烯磷脂酰胆碱胶囊为蜡状粘稠物经加热液化，利用特殊灌装设备灌装于硬胶囊壳内，待冷却后形成内容物为蜡状粘稠物的硬胶囊制剂，其缺点是需要昂贵的目前尚没有国产化的特殊设备，进口设备一套售价不低于800万元，且该制备工艺所得产品不能有效的隔绝空气与水分；同时，储存或运输过程温度过高，其内容物便会软化，从而降低了储存运输过程中药物的安全性。

现有技术中，中国专利申请200910079858.0公开了一种含有多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂及其制备方法，其由原料多烯磷脂酰胆碱、抗氧化剂及相应制剂成型时所必须的相关辅料组成，通过将多烯磷脂酰胆碱超低温冷冻后粉碎再制成不同剂型，其缺点是需要超低温冷冻设备，能耗高且不利于产业化操作。中国专利申请200510037429.9和200510094998.7公开了多烯磷脂酰胆碱的注射用冻干粉针剂，同样也需要超低温冷冻设备，能耗高且不利于产业化操作。中国专利申请200710100460.1公开了一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法和药物应用，由含有多烯磷脂酰胆碱的液态或软粘态的内容物和肠溶性的软质囊材组成，软胶囊的内容物可选择性的含有稀释剂、助溶剂、乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂、分散剂。中国专利申请200610104366.9提供了一种胃溶型的多烯磷脂酰胆碱的软胶囊制剂。

因此，仍旧需要一种安全、稳定、有效的多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂，同时其制备工艺不需要特殊的昂贵设备，降低设备成本，便于产业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、稳定、有效的多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂。

本发明的另一目的在于提供这种多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂的制备方法，该制备方法制得的制剂可增加多烯磷脂酰胆碱的稳定性，降低药物对胃肠道的刺激，提高多烯磷脂酰胆碱的溶出性能，同时不需要特殊的昂贵设备，从而节约了设备成本，便于产业化生产，为国产化多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂创造了可能。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于组份及重量百分比含量为：多烯磷脂酰胆碱10%～70%、基质30%～90%、抗氧剂0%～5%、吸收促进剂0%～20%。

在一个优选的实施方式中，所述组份及重量百分比含量为：多烯磷脂酰胆碱40%～50%、基质50%～60%、抗氧剂0.02%～1%、吸收促进剂0.4%～5%。

其中，所述的口服固体制剂为滴丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂或片剂。

其中，所述基质为聚乙二醇类、硬脂酸聚烃氧酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油或十六醇中的任意一种或多种；优选地，所述基质为聚乙二醇类，所述聚乙二醇类包括聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000中的任意一种或多种；进一步优选地，所述基质为聚乙二醇4000。

其中，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素类抗氧剂、氨基酸类抗氧剂、硫代乙酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、没食子酸丙酯或生育酚中的任意一种或多种；优选地，所述抗氧剂为亚硫酸钠或氨基酸类抗氧剂中的任意一种或多种

其中，所述吸收促进剂为聚山梨酯、山梨坦酯或十二烷基硫酸钠中的任意一种或多种；优选地，所述吸收促进剂为山梨坦酯；进一步优选地，所述吸收促进剂为山梨坦酯40、山梨坦酯60。

本发明的另一方面，前述含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，包括将多烯磷脂酰胆碱溶解于适量乙醇中，在保护状态下与一定量的基质、抗氧剂、吸收促进剂充分混合，真空干燥，挥发完乙醇后利用滴丸机制成微丸，将所得微丸包衣后分包装或装于硬胶囊壳内或压片后并包衣的步骤。

所述适量的乙醇以足够将多烯磷脂酰胆碱充分溶解即可，乙醇的用量或多或少对本发明的制备工艺没有任何影响。

其中，所述保护状态为真空状态或惰性气氛的保护条件，隔绝氧气、水分与多烯磷脂酰胆碱接触的状态。

其中，所述惰性气氛为氮气、氩气、氦气、氖气、氙气或氪气营造的隔绝氧气、水分的环境氛围。

其中，所述微丸的直径在0mm～6mm之间。

其中，所述包衣为糖衣或薄膜衣，优选为薄膜衣。

本发明创造性的提出了多烯磷脂酰胆碱新的口服固体制剂及其制备方法，将多烯磷脂酰胆碱在保护状态下添加一定填充物后，加热后利用滴丸机滴制并冷却固化后制备成微丸，将所得微丸包衣后分包装成滴丸或颗粒或利用普通设备灌装于硬胶囊壳内或压片后包衣而制得口服固体制剂，该方法可提供一种安全、稳定、有效的多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂。

本发明的制备方法制得的制剂可增加多烯磷脂酰胆碱的稳定性，降低药物对胃肠道的刺激，提高多烯磷脂酰胆碱的溶出性能，同时不需要特殊的昂贵设备，国产化滴丸生产线不超过30万元，从而节约了设备成本，便于产业化生产，为国产化多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂创造了可能。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步展开说明，但需要指出的是，本发明的含有多烯磷脂酰胆碱新的口服固体制剂及其制备工艺并不限于这种具体的组分或含量。对于本领域技术人员显然可以理解的是，以下的说明内容即使不做任何调整或修正，也可以直接适用于在此未指明的其他类似的组分或含量。

一种含有多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂，按重量百分比计，其组成特征为：

多烯磷脂酰胆碱 10%～70%

基质 30%～90%

抗氧剂 0%～5%

吸收促进剂 0%～20%

前述含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备方法：

（1）多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空或惰性气体保护状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的抗氧剂、基质、吸收促进剂混合均匀，维持保护状态与搅拌状态，备用；

B、 微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下，真空干燥挥发除去乙醇，升温至熔融状态搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温保持熔融状态，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持保护状态，在恒温熔融的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、冷凝液的高度、滴口离冷凝液的距离，滴入冷凝液中，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的冷凝液，真空干燥，称重，计算收率，备用。所述滴速、冷凝液的高度、滴口离冷凝液的距离没有任何限制，可参考现有技术，例如滴速为10~50滴/分钟，滴距为1~6cm等等，但不限于此，主要是能够滴制出0mm～6mm范围大小的微丸。

（2）包衣

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置包衣锅中包衣，收取丸芯增重分别为2%～4%的微丸，干燥，冷却，备用。

（3）滴丸和颗粒的制备

将（2）中所得的微丸分包装于适宜包材中，控制单个包装中含多烯磷脂酰胆碱228mg，即得。

（4）胶囊的制备

将（2）中所得的微丸填充于空心硬胶囊中，控制每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg，采用锁口式胶囊套合胶囊帽，即得。

（5）片剂的制备

将（1）中所得的微丸在旋转式压片机上压制成片，控制每片含多烯磷脂酰胆碱228mg，置包衣锅中包衣，即得。

上述所述的保护状态为真空状态、惰性气体氛围等，主要是隔绝氧气、水分与多烯磷脂酰胆碱接触的状态。

上述所述的惰性气体氛围为氮气、氩气、氦气、氖气、氙气、氪气等惰性气体营造的隔绝氧气、水分的氛围。

上述所述的包衣为糖衣或薄膜衣，优选薄膜衣，包衣后的微丸大小可用于胶囊填充的制备过程或片剂的压制过程。

所述的包衣后的微丸大小直径在0mm～6mm之间，可用于分包装，或胶囊填充的制备过程，或片剂的压制过程。

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明不局限于此。

实施例1

制剂配方：

多烯磷脂酰胆碱 228g

聚乙二醇4000 260g

亚硫酸钠 1g

山梨坦酯40 5g

乙醇 适量

共制成 1000粒

制备方法：

（1） 多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取上述处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的亚硫酸钠、聚乙二醇4000、山梨坦酯40混合均匀，维持真空状态与搅拌状态，备用；

B、 微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下真空干燥挥发除去乙醇，升温至60℃搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温60℃，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持真空状态，在恒温75℃的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、液体石蜡的高度、滴口离液体石蜡的距离，将多烯磷脂酰胆碱混合熔融液滴入液体石蜡中，调整微丸大小至1mm～4mm，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的液体石蜡，真空干燥，称重，计算收率，备用。

（2） 包衣

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置包衣锅中包衣，收取丸芯增重为3%的微丸，干燥，冷却，备用。

（3） 胶囊的制备

将（2）中所得的微丸填充于空心硬胶囊中，控制每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg，采用锁口式胶囊套合胶囊帽，即得。

实施例2

制剂配方：

多烯磷脂酰胆碱 228g

聚乙二醇2000 60g

聚乙二醇6000 210g

叔丁基对羟基茴香醚 0.1g

山梨坦酯40 5g

乙醇 适量

共制成 1000粒

制备方法：

（1） 多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取上述处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的叔丁基对羟基茴香醚、聚乙二醇2000、聚乙二醇6000、山梨坦酯40混合均匀，维持真空状态与搅拌状态，备用；

B、微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下真空干燥挥发除去乙醇，升温至60℃搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温60℃，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持真空状态，在恒温80℃的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、液体石蜡的高度、滴口离液体石蜡的距离，将多烯磷脂酰胆碱混合熔融液滴入液体石蜡中，调整微丸大小至1mm～4mm，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的液体石蜡，真空干燥，称重，计算收率，备用。

（2） 包衣

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置包衣锅中包衣，收取丸芯增重为3%的微丸，干燥，冷却，备用。

（3） 胶囊的制备

将（2）中所得的微丸填充于空心硬胶囊中，控制每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg，采用锁口式胶囊套合胶囊帽，即得。

实施例3

制剂配方：

多烯磷脂酰胆碱 228g

聚乙二醇6000 230g

二丁甲苯酚 0.05g

叔丁基对羟基茴香醚 0.05g

山梨坦酯60 6g

乙醇 适量

共制成 1000粒

制备方法：

（1） 多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取上述处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、聚乙二醇6000、山梨坦酯60混合均匀，维持真空状态与搅拌状态，备用；

B、微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下真空干燥挥发除去乙醇，升温至65℃搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温65℃，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持真空状态，在恒温85℃的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、二甲基硅油的高度、滴口离二甲基硅油的距离，将多烯磷脂酰胆碱混合熔融液滴入二甲基硅油中，调整微丸大小至1mm～4mm，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的二甲基硅油，真空干燥，称重，计算收率，备用。

（2） 包衣

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置包衣锅中包衣，收取丸芯增重为3%的微丸，干燥，冷却，备用。

（3） 胶囊的制备

将（2）中所得的微丸填充于空心硬胶囊中，控制每粒含多烯磷脂酰胆碱228mg，采用锁口式胶囊套合胶囊帽，即得。

实施例4

制剂配方：

多烯磷脂酰胆碱 228g

聚乙二醇4000 200g

聚乙二醇6000 80g

叔丁基对羟基茴香醚 0.05g

二丁甲苯酚 0.05g

十二烷基硫酸钠 2g

乙醇 适量

欧巴代amb胃溶型包衣粉 15.303g

共制成 1000片

制备方法：

（1） 多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠混合均匀，维持真空状态与搅拌状态，备用；

B、微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下真空干燥挥发除去乙醇，升温至65℃搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温65℃，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持真空状态，在恒温85℃的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、液体石蜡的高度、滴口离液体石蜡的距离，将多烯磷脂酰胆碱混合熔融液滴入液体石蜡中，调整微丸大小至0.5mm～1.5mm，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的液体石蜡，真空干燥，称重，计算含量，备用。

（2）压片

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置旋转式压片机上压片，控制每片中含多烯磷脂酰胆碱228mg，备用。

（3）包衣

将（2）中所得的多烯磷脂酰胆碱片置包衣锅中，采用欧巴代amb胃溶型包衣粉包衣，控制包衣增重为3%，即得。

实施例5

制剂配方：

多烯磷脂酰胆碱 228g

聚乙二醇8000 300g

亚硫酸钠 1.1g

叔丁基对羟基茴香醚 0.1g

山梨坦酯60 4g

乙醇 适量

欧巴代amb胃溶型包衣粉 15.996g

共制成 1000片

制备方法：

（1） 多烯磷脂酰胆碱微丸的制备

A、溶液的配制

称取处方量的多烯磷脂酰胆碱，在真空状态下搅拌溶解于适量的乙醇中，依次加入处方量的叔丁基对羟基茴香醚、亚硫酸钠、聚乙二醇8000、山梨坦酯60混合均匀，维持真空状态与搅拌状态，备用；

B、微丸的制备

将A中所得溶液在搅拌状态下真空干燥挥发除去乙醇，升温至70℃搅拌均匀，静置，待气泡除尽，维持真空状态，恒温70℃，备用；

将上述除尽气泡的多烯磷脂酰胆碱混合熔融液转入贮液筒内，维持真空状态，在恒温85℃的条件下，利用滴丸机进行滴制，控制滴速、液体石蜡的高度、滴口离液体石蜡的距离，将多烯磷脂酰胆碱混合熔融液滴入液体石蜡中，调整微丸大小至0.5mm～1.5mm，待冷凝完全，收集微丸，除去丸上的液体石蜡，真空干燥，称重，计算含量，备用。

（2）压片

将（1）中制备的多烯磷脂酰胆碱微丸置旋转式压片机上压片，控制每片中含多烯磷脂酰胆碱228mg，备用。

（3）包衣

将（2）中所得的多烯磷脂酰胆碱片置包衣锅中，采用欧巴代amb胃溶型包衣粉包衣，控制包衣增重为3%，即得。

尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明，但是应该指明的是，我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改，其所产生的功能作用仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于组份及重量百分比含量为：多烯磷脂酰胆碱10%～70%、基质30%～90%、抗氧剂0%～5%、吸收促进剂0%～20%。

2.根据权利要求1所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于所述的口服固体制剂为滴丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂或片剂。

3.根据权利要求2所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于所述基质为聚乙二醇类、硬脂酸聚烃氧酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油或十六醇中的任意一种或多种。

4.根据权利要求2所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素类抗氧剂、氨基酸类抗氧剂、硫代乙酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、没食子酸丙酯或生育酚中的任意一种或多种。

5.根据权利要求2所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于所述吸收促进剂为聚山梨酯、山梨坦酯或十二烷基硫酸钠中的任意一种或多种。

6.权利要求1-5任一项所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于包括将多烯磷脂酰胆碱溶解于适量乙醇中，在保护状态下与一定量的基质、抗氧剂、吸收促进剂充分混合，真空干燥，挥发完乙醇后利用滴丸机制成微丸，将所得微丸包衣后分包装或装于硬胶囊壳内或压片后并包衣的步骤。

7.根据权利要求6所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于所述保护状态为真空状态或惰性气氛保护条件下，隔绝氧气、水分与多烯磷脂酰胆碱接触的状态。

8.根据权利要求6所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于所述惰性气氛为氮气、氩气、氦气、氖气、氙气或氪气中的一种或多种营造的隔绝氧气、水分的环境氛围。

9.根据权利要求6所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于所述微丸的直径在0mm～6mm之间。

10.根据权利要求6所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备工艺，其特征在于所述包衣为糖衣或薄膜衣。