CN103230388A - 鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂及抗癌药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及小分子化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂的应用,以及鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。本发明的鄂西香茶菜素药理活性强,作用机制明晰,安全低毒,稳定性好,可作为新型药物,保健品和/或膳食添加剂,也可以作为研究Wnt信号通路的工具。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体地涉及小分子鄂西香茶菜素(henryin)在生物技术和医药领域中的应用。
背景技术
结肠肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病,目前临床治疗主要有三大手段:手术治疗、放射治疗和化学治疗。手术治疗和放射治疗主要针对的是局部或区域性肿瘤,对发生全身多处转移的肿瘤只能依赖化疗。目前临床使用的化疗药物多为细胞毒类药物,对结肠癌细胞缺乏足够的选择性,在杀伤癌细胞的同时,对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用,导致治疗效果和患者的生命质量均受到影响。大量的研究结果表明Wnt信号通路的过度激活与结肠癌发生发展密切相关,90%的结肠肿瘤中均发生了该信号通路基因的突变或者表达异常,基于Wnt信号通路与结肠肿瘤发生发展的密切关系,负调控Wnt信号通路的抑制剂具有重要的抗肿瘤药物成药前景,靶向Wnt信号通路的抗肿瘤药物研究对于改善结肠癌的治疗具有重要的意义。
天然产物具有结构新颖、多样的特点,是抗肿瘤药物以及药物先导分子的重要来源。唇形科香茶菜属植物在民间被用于预防和治疗炎症、胃肠道感染以及癌症等疾病。以往的研究表明该属植物中富含的对映-贝壳杉烷二萜类化合物(如毛萼乙素,冬凌草甲素等)在肿瘤和炎症等疾病的防治中具有广阔的应用前景。本发明涉及的化合物鄂西香茶菜素是从民间药用的该属植物鲁山冬凌草(Isodon rubescens var.lushanensis)中分离得到的。目前,现有技术中没有有关化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂,以及化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂,以及化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。
为实现以上目的,本发明公开了如下技术方案:
化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂的应用。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成以实现Wnt信号通路抑制。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过抑制Wnt信号通路以实现Wnt信号通路靶基因表达抑制。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞以实现结肠癌细胞增殖抑制。
本发明同时提供了化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过选择性抑制结肠癌细胞增殖并诱导结肠癌细胞周期阻滞从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞从而抑制结肠癌细胞增殖。
如所述的应用,鄂西香茶菜素通过抑制结肠癌内源Wnt信号通路靶基因表达从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
如所述的应用,于鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
与现有技术相比,本发明具备如下优益性:
本发明的小分子化合物鄂西香茶菜素是从民间药用植物唇形科香茶菜属植物Isodonrubescens var.lushanensis中分离获得的对映-贝壳杉烷型二萜化合物,鄂西香茶菜素药理作用强,药理机制明晰,具有较高的安全性,有很好的药用价值。鄂西香茶菜素是本发明在Wnt信号抑制剂筛选中发现的具有Wnt信号通路抑制活性(IC50=0.6μM)的小分子化合物,本发明进一步的研究发现鄂西香茶菜素具有显著的抑制结肠癌细胞生长的作用。鄂西香茶菜素能显著抑制结肠癌细胞SW480和HCT116的增殖,并呈现剂量依赖性,其半数生长抑制常数GI50值分别为0.27μM和0.90μM,对正常人结肠上皮细胞CCD-841-CON以及支气管上皮细胞Beas-2B的毒性较小(GI50分别为2.98μM和3.55μM)。鄂西香茶菜素抑制Wnt信号通路靶基因(Cyclin D1和C-myc)的表达,从而将结肠癌细胞周期阻滞于G1期。蛋白结合实验结果表明,鄂西香茶菜素直接抑制β-catenin/TCF4的结合,通过靶向抑制Wnt信号通路从而将结肠癌细胞周期阻滞于G1期。以上数据表明鄂西香茶菜素是一个极具开发应用前景的防治结肠癌的药物。
本发明的化合物鄂西香茶菜素可经口或不经过口给药,给药量因药物不同而各有不同,对成人来说,每天1-1000mg比较合适。
经口服给药时,首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合,将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药;非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时,可使用常规的制剂技术。
附图说明
图1显示鄂西香茶菜素的化学结构
图2A显示鄂西香茶菜素对于结肠癌细胞(SW480和HCT116)以及正常人结肠上皮细胞CCD-841-CON和正常人支气管上皮细胞BEAS-2B的生长抑制作用。以不同浓度的鄂西香茶菜素处理细胞72小时,MTS方法检测细胞存活率,从而计算生长抑制率。
图2B显示顺铂对于结肠癌细胞(SW480和HCT116)以及正常人结肠上皮细胞CCD-841-CON和正常人支气管上皮细胞BEAS-2B的生长抑制作用。以不同浓度的顺铂处理细胞72小时,MTS方法检测细胞存活率,从而计算生长抑制率。
图2C显示鄂西香茶菜素对于结肠癌细胞(SW480和HCT116)以及正常人结肠上皮细胞CCD-841-CON和正常人支气管上皮细胞BEAS-2B的半数生长抑制浓度GI50,顺铂作为对照药物。
图2D显示鄂西香茶菜素对于结肠癌细胞HCT116的细胞周期阻滞作用。鄂西香茶菜素4μM处理细胞12小时与24小时,应用流式细胞技术检测细胞周期,结果表明鄂西香茶菜素处理使得HCT116细胞处于G1期的比例增加,而且具有明显的时间依赖效应。
图3A,3B显示鄂西香茶菜素处理的SW480细胞中的差异基因表达谱分析结果。4μM鄂西香茶菜素处理SW480细胞12小时后提取总mRNA做基因芯片检测,检测数据做进一步的GO annotation和信号通路分析,使用的数据库为BioCarta and KEGG数据库。相对于对照组(0.5%DMSO处理12小时的SW480细胞),表达上调2倍或者下调2倍的基因被确定为差异表达基因。分析结果显示在鄂西香茶菜素处理的SW480细胞中,Wnt信号通路受到了显著的影响。
图3C显示鄂西香茶菜素对于Wnt信号通路报告基因活性的影响。不同浓度的鄂西香茶菜素处理Wnt1转染的HEK293T细胞,SW480细胞以及HCT116细胞24小时,利用化学发光技术检测报告基因活性。结果表明鄂西香茶菜素剂量依赖地抑制外源以及内源激活的Wnt信号通路活性。
图3D显示鄂西香茶菜素对于NF-κB信号通路活性的影响。应用TNFα处理HEK293T细胞以激活NF-κB信号通路,然后以4μM鄂西香茶菜素处理细胞,结果发现鄂西香茶菜素对于NF-κB-Luc的活性没有影响,表明鄂西香茶菜素是Wnt信号通路的特异抑制剂。图中显示数据是3次独立实验的mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,NS,与对照相比差异不显著。
图4A显示鄂西香茶菜素及其类似物的结构。
图4B显示鄂西香茶菜素及其类似物对于HEK293T细胞中的Topflash报告基因活性的影响。以wnt1和ST-Luc转染HEK293T细胞3小时候后,应用不同浓度的鄂西香茶菜素或其类似物处理细胞24小时,然后检测报告基因活性,结果发现phyllostachysin F和oridonin(冬凌草甲素)和鄂西香茶菜素一样具有wnt信号通路抑制活性,而enmenol,minheryin C和eriocalyxin B(毛萼乙素)对于wnt信号通路没有影响。
图4C显示鄂西香茶菜素及其类似物对于SW480细胞中的wnt信号通路抑制活性(IC50,24小时)以及细胞生长抑制活性(GI50,72小时)的比较。
图4D显示鄂西香茶菜素及其类似物处理不同肿瘤细胞株48小时对于细胞存活率的影响。结果显示鄂西香茶菜素对于结肠癌细胞具有显著的生长抑制作用,并且相对于其他肿瘤细胞(肺癌细胞A549)以及正常细胞(CCD-841-CON和BEAS-2B)体现出明显的选择性,而enmenol,minheryin C对于结肠癌细胞生长没有影响。类似物毛萼乙素Eriocalyxin B对于检测细胞均体现明显的细胞毒活性。
图5A显示基因表达谱分析显示鄂西香茶菜素抑制SW480细胞中的系列Wnt信号通路靶基因的表达。4μM鄂西香茶菜素处理SW480细胞12小时后提取总mRNA做基因芯片检测,检测数据做进一步的GO annotation和信号通路分析。相对于对照组(0.5%DMSO处理12小时的SW480细胞),表达上调2倍或者下调2倍的基因被确定为差异表达基因。
图5B,5C显示实时定量PCR实验显示鄂西香茶菜素抑制wnt1转染的HEK293T细胞以及SW480细胞中的Cyclin D1和C-myc的表达。以不同浓度的鄂西香茶菜素处理细胞12小时,然后提取mRNA做实时定量PCR分析,β-actin作为内参。
图5D,5E,5F分别显示鄂西香茶菜素下调Wnt1转染的HEK293T细胞,SW480细胞以及HCT116细胞中Axin2,CyclinD1和Survivin的蛋白表达。4μM鄂西香茶菜素分别处理细胞6小时,12小时,24小时,裂解细胞获取细胞裂解液进行免疫印迹分析。.*P<0.05,**P<0.01。
图6A,6B显示鄂西香茶菜素不影响SW480细胞中β-catenin蛋白总量以及β-catenin蛋白的磷酸化,也不影响β-catenin蛋白在SW480细胞质与细胞核中的分布。以不同浓度的鄂西香茶菜素处理SW480细胞24小时,裂解细胞分离获得胞质和胞核部分做免疫印迹分析,LaminA/C和β-actin分别作为胞核和胞质的标记蛋白。
图6C显示鄂西香茶菜素能够抑制由于LiCl或者β-catenin引起的Wnt信号通路的激活。HEK293T细胞转染报告基因ST-Luc以及野生型β-catenin或者突变型β-catenin(S37A),或者应用LiCl(20mM)处理3个小时,然后加入不同浓度的鄂西香茶菜素处理24小时,检测报告基因活性。
图6D显示鄂西香茶菜素在SW480细胞中影响β-catenin/TCF4的结合。以不同浓度鄂西香茶菜素处理细胞12小时,然后做免疫共沉淀分析β-catenin/TCF4的结合是否收到影响。以对wnt信号通路没有抑制活性的类似物enmenol(20μM)和minheryin C(20μM)作为对照。图中Hen指鄂西香茶菜素,En指enmenol,Min指minheryin C。
图6E显示鄂西香茶菜素直接阻断β-catenin/TCF4的体外结合。纯化重组人β-catenin(0.8μg)蛋白和TCF4(0.4μg)与不同浓度的鄂西香茶菜素在4摄氏度蛋白共同孵育2小时,应用饱和了β-catenin抗体的A/G凝胶颗粒pull downβ-catenin/TCF4复合体,然后做免疫共沉淀检测。以对wnt信号通路没有抑制活性的类似物enmenol(20μM)和minheryin C(20μM)作为对照。图中Hen指鄂西香茶菜素,En指enmenol,Min指minheryin C。
图6F显示图6D,6E中的免疫印迹实验的量化结果,数据为3次重复试验的平均值和标准误。图中Hen指鄂西香茶菜素,En指enmenol,Min指minheryin C。
具体实施方式
下面结合附图,用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此来限定本发明。
实施例1:
鄂西香茶菜素的制备。
干燥的鲁山冬凌草(Isodon rubescens var.lushanensis)的叶4Kg,粉碎后用丙酮/水溶液室温浸泡,提取液合并,减压蒸馏除去溶剂,粗提物悬浮于水中,用EtOAc萃取,减压回收溶剂得浸膏117g。该浸膏硅胶柱层析分离得6个部分:A–F。部分B(28g):经MCI柱层析得到3个部分B1-B3,其中B1经硅胶柱层析(石油醚:丙酮1:0–0:1,梯度洗脱)得到两个化合物的混合物,后经半制备RP-18-HPLC(甲醇:水,30:70)分离得化合物鄂西香茶菜素(11.3mg)。
鄂西香茶菜素(henryin)(化学结构见图1)分子式为C22H32O6,分子量为392,白色无定形粉末;13C-NMR(C5D5N,100MHz)δ209.1(s,C-15),150.2(s,C-16),116.0(t,C-17),81.5(d,C-1),76.4(d,C-14),74.7(d,C-7),65.0(t,C-20),62.1(s,C-8),56.4(d,C-9),52.2(d,C-5),47.2(d,C-13),46.0(s,C-10),39.9(t,C-3),33.3(q,C-18),33.2(s,C-4),31.8(t,C-2),31.0(t,C-12),30.4(t,C-6),21.5(q,C-19),20.4(t,C-11);OAc:170.8,21.3q。
实施例2:
鄂西香茶菜素选择性抑制结肠癌细胞增殖并诱导结肠癌细胞周期阻滞。
本发明应用MTS法检测了鄂西香茶菜素化合物抑制肿瘤细胞增殖的作用。在加药作用72小时以后,与细胞毒化疗药物顺铂(cisplatin)体现出来的广谱抑制作用比较,鄂西香茶菜素对结肠癌细胞表现出了选择性的增殖抑制作用(SW480,HCT116细胞的半数生长抑制浓度GI50分别为0.27μM和0.90μM),而对正常细胞(人正常肺上皮细胞Beas-2B和人正常结肠上皮细胞CCD-841-CON)则表现出较弱的细胞毒性(GI50分别为3.55μM与2.98μM)(图2A,2B,2C,)。通过分析鄂西香茶菜素对细胞周期的影响,结果发现,随着鄂西香茶菜素(4μM)处理时间的延长,越来越多的HCT116结肠癌细胞被阻滞在G1期(81%,24小时)(图2D)。
实施例3:
鄂西香茶菜素选择性抑制结肠癌细胞中的Wnt信号通路。
本发明首先采用基因芯片技术检测了鄂西香茶菜素处理的人结肠癌细胞的差异基因表达。鄂西香茶菜素(4μM)与SW480孵育12小时,提取SW480细胞中的总RNA进行基因差异性表达分析。结果表明在鄂西香茶菜素处理后的SW480细胞中,大量肿瘤相关信号通路的基因发生了差异性的表达。通过对差异表达基因的分析发现,Wnt信号通路基因及其下游靶基因的表达受到了明显的抑制,信号通路分析证明Wnt信号通路是主要受影响的信号通路(图3A,3B)。
在大多数结肠癌细胞株中,由于不同的基因突变导致了Wnt信号通路的异常激活,本发明进一步应用报告基因技术检测了检测了鄂西香茶菜素对结肠癌细胞内源Wnt信号的抑制作用,结果显示,在与细胞孵育24小时后,鄂西香茶菜素剂量依赖性地抑制结肠癌细胞SW480和HCT116中的Wnt信号。在Wnt1转染或氯化锂(LiCl)处理的HEK293T细胞中加药处理24小时后,鄂西香茶菜素同样能够剂量依赖性的抑制被激活的Wnt信号(图3C)。
为了确定鄂西香茶菜素对Wnt信号的抑制作用是否具有特异性,本发明同样采用报告基因技术检测了鄂西香茶菜素对肿瘤坏死因子TNFα激活的NF-κB信号通路的作用,以NF-κB信号通路的抑制剂MG132作为阳性对照。结果显示MG132能够显著抑制NF-κB信号,而鄂西香茶菜素(4μM)则没有表现出明显的抑制作用,表明鄂西香茶菜素对Wnt信号通路具有选择性抑制作用(图3D)。
实施例4:
鄂西香茶菜素抑制Wnt信号通路的构效关系分析。
本发明应用报告基因实验探讨了鄂西香茶菜素及其类似物的构效关系。类似物phyllostachysin F和oridonin(冬凌草甲素)和鄂西香茶菜素一样同为碳15位为酮基取代和碳14位为β羟基取代,都表现出了明显的Wnt信号抑制作用(IC50分别为0.7μM和5μM),而Enmenol和Minheryin C缺乏碳15位的酮基取代,Eriocalyxin B(毛萼乙素)缺乏碳14位的β羟基取代则没有表现出任何Wnt信号抑制活性(图4A,4B,4C)。与Wnt信号通路抑制活性对应,Enmenol和Minheryin C对结肠癌细胞SW480不具有生长抑制作用,毛萼乙素尽管显著抑制结肠癌细胞SW480和HCT116的生长,也同时抑制其他肿瘤细胞以及正常细胞(肺癌A549,人正常结肠上皮细胞CCD-841-CON以及支气管上皮细胞Beas-2B)的生长,表现出广谱的细胞毒作用,可能与文献报道的该化合物是NF-κB信号通路抑制剂有关(图4C,4D)。
综合以上实验结果,在具有Wnt信号抑制活性的对映-贝壳杉烷型二萜化合物中,碳15位的酮基取代和碳14位的β羟基取代可能是其抑制Wnt信号通路的有效基团。除了这些主要有效基团以外,其它取代基也参与了鄂西香茶菜素对Wnt信号的抑制作用,如碳7位和碳1位的羟基取代以及其空间构型可能是决定鄂西香茶菜素抑制Wnt信号通路特异性的有效化学结构。
实施例5:
鄂西香茶菜素抑制内源Wnt信号通路靶基因的表达。
基因芯片数据分析表明,在鄂西香茶菜素处理的SW480细胞中,Wnt信号通路靶基因Axin2,Cyclin D1,SP5,DKK1,NOS1,PPARδ和FGF20等的表达均受到明显的抑制(图5A)。本发明进一步应用实时定量RT-PCR核实了鄂西香茶菜素对Wnt信号通路靶基因CyclinD1,c-Myc和Axin2的mRNA转录水平的影响。结果显示,在HEK293T和SW480细胞中,鄂西香茶菜素(24小时)能够剂量依赖地降低CyclinD1,c-Myc以及Axin2的表达(图5B,5C)。同时,应用Western印迹分析检测了鄂西香茶菜素对这些Wnt靶基因蛋白水平的影响,与mRNA表达水平一致,HEK293T,HCT116以及SW480细胞中的CyclinD1、Survivin和Axin2的蛋白水平随着与鄂西香茶菜素孵育时间的延长逐渐降低。此外,P21蛋白的表达也受到了抑制(图5D,5E,5F)。
实施例6:
鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成。
β-catenin聚集并转移至细胞核内是Wnt信号通路被激活的标志性事件。本发明首先检测了鄂西香茶菜素对结肠癌细胞中β-catenin蛋白核转位的影响。不同浓度的鄂西香茶菜素与SW480细胞孵育24小时后,对SW480细胞进行核质分离处理,并采用Western blot分析β-catenin蛋白在细胞质与细胞核中的分布变化,同时检测β-catenin总蛋白以及磷酸化形式。结果显示,鄂西香茶菜素不影响β-catenin蛋白在细胞质与细胞核的相对分布,β-catenin蛋白总量与磷酸化形式也没有发生明显变化(图6A,6B)。以上实验结果表明,鄂西香茶菜素不影响β-catenin蛋白的核转位及其稳定性,可能作用在β-catenin蛋白核转移的下游。本发明分别应用LiCL处理HEK293T细胞,转染野生型β-catenin以及磷酸化位点突变的β-catenin以激活该细胞中的Wnt信号,发现鄂西香茶菜素对激活的Wnt信号依然显示剂量依赖性的抑制作用,进一步提示鄂西香茶菜素作用在Wnt信号通路的下游(图6C)。
接下来本发明采用免疫共沉淀的方法检测鄂西香茶菜素对β-catenin蛋白与TCF4转录因子相互作用的影响。结果发现,在鄂西香茶菜素处理(12小时)的SW480细胞中,β-catenin蛋白与TCF4转录因子的结合收到了明显的抑制(图6D,6F)。进一步的体外蛋白结合实验证实,鄂西香茶菜素直接阻断β-catenin蛋白与TCF4蛋白的结合,从而抑制Wnt信号通路和结肠癌肿瘤细胞增殖(图6E,图6F)。
实施例7:
取实施例1中化合物鄂西香茶菜素,按常规法加注射用水,精滤,灌封灭菌后可制成注射液。
实施例8:
取实施例1中化合物鄂西香茶菜素,将其溶于无菌注射用水中,用无菌漏斗过滤,分装,低温冷冻干燥后无菌熔封即得粉针剂。
实施例9:
取实施例1中化合物鄂西香茶菜素,按常规法配以各种药用辅料可制成片剂。
使用化合物鄂西香茶菜素作为药物活性成分,使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含有药物成分1-100mg的片剂样品,表1给出普通片剂的配方比例。
将一定数量化合物鄂西香茶菜素与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂(如表1):将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料,过筛制粒,湿粒烘干并过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。
表1取实施例1中化合物Henryin组合药物片剂的原料药和辅料配方
Claims (9)
1.化合物鄂西香茶菜素作为Wnt信号通路抑制剂的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成以实现Wnt信号通路抑制。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过抑制Wnt信号通路以实现Wnt信号通路靶基因表达抑制。
4.如权利要求1所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞以实现结肠癌细胞增殖抑制。
5.化合物鄂西香茶菜素在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过选择性抑制结肠癌细胞增殖并诱导结肠癌细胞周期阻滞从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
7.如权利要求5所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过选择性抑制Wnt信号通路诱导结肠癌细胞周期阻滞从而抑制结肠癌细胞增殖。
8.如权利要求5所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过抑制结肠癌内源Wnt信号通路靶基因表达从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
9.如权利要求5所述的应用,其特征在于鄂西香茶菜素通过直接阻断β-catenin/TCF的蛋白结合干扰转录复合体的形成从而显著的抑制结肠癌细胞生长。
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HAI-BO ZHANG等: "four new ent-kauranoids from isodon rubescens var.lushanensis and data reassignment of dayecrystal B", 《CHEM. PHARM. BULL.》, vol. 58, no. 1, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 56 - 60 * |
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李继成 等: "鄂西香茶素的结构", 《云南植物研究》, vol. 6, no. 4, 31 December 1984 (1984-12-31), pages 453 - 456 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104292103A (zh) * | 2014-09-23 | 2015-01-21 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种抑制脂肪细胞3t3-l1分化的化合物及其应用 |
CN104292103B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-04-06 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种抑制脂肪细胞3t3-l1分化的化合物及其应用 |
CN106928064A (zh) * | 2017-02-20 | 2017-07-07 | 河南中医药大学 | 一种从拟缺香茶菜中提取的化合物及其制备方法和应用 |
CN106928064B (zh) * | 2017-02-20 | 2019-08-16 | 河南中医药大学 | 一种从拟缺香茶菜中提取的化合物及其制备方法和应用 |
CN107501097A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-12-22 | 河南中医药大学 | 一对从拟缺香茶菜提取的具有抗肿瘤活性的新化合物的制备方法及其应用 |
CN107501097B (zh) * | 2017-08-16 | 2020-06-16 | 河南中医药大学 | 一对从拟缺香茶菜提取的具有抗肿瘤活性的新化合物的制备方法及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN103230388B (zh) | 2014-09-17 |
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