CN103224499A - 具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 - Google Patents
具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103224499A CN103224499A CN201310118213XA CN201310118213A CN103224499A CN 103224499 A CN103224499 A CN 103224499A CN 201310118213X A CN201310118213X A CN 201310118213XA CN 201310118213 A CN201310118213 A CN 201310118213A CN 103224499 A CN103224499 A CN 103224499A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pheophorbide
- curcumin
- preparation
- curcumin ester
- photosensitive activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用。具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯,具有如式I所示的结构;其制备方法是将脱镁叶绿酸和姜黄素按摩尔比为1~5∶1混配,溶解于有机溶剂中,在氮气保护下加入催化剂,在30~60℃进行酯化反应4~8h;反应所得混合液用饱和食盐水洗涤,有机相经干燥,过滤,减压蒸馏,得具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯;催化剂用量为脱镁叶绿酸和姜黄素原料质量的5~25%;有机溶剂为氯仿、苯和乙酸乙酯中的一种或多种。本发明的脱镁叶绿酸姜黄素酯具有靶向性好、光敏波长长、组织穿透力深、抗肿瘤活性高的特点。可作为一种新型光敏剂,用于光动力治疗。
Description
技术领域
本发明光敏复合材料,特别是涉及具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用,属于医药领域。
背景技术
光动力治疗是利用光敏剂在特定波长的光激发下,产生单线态氧,破坏肿瘤的治疗方法。该疗法治疗的特异性高,对正常细胞的损伤小,不会产生化学治疗和放射治疗的毒副作用,因而前途广阔。
光敏剂是光动力治疗的关键,早期的光敏剂是血卟啉衍生物,但它具有过敏反应,且光毒反应严重。近来虽然有多种光敏剂研究,但是多为化学合成品,存在一定安全隐患。
中药含有光敏成分,因其毒副作用小,有望开发成新型光敏剂,用于光动力治疗。脱镁叶绿酸是自中药蚕砂中分离的成分,张京玲等报道(两种CPD光敏剂对小鼠S180肉瘤的光动力杀伤效应.天津医药,2006,34(10):705-707),它对肿瘤具有光敏抑制作用。姜黄素是自中药姜黄中分离的抗肿瘤成分,许川山等(中药姜黄素的光谱特性研究.激光杂志,2005,26(4):86)报道了它的光敏活性。两者各有优缺点,如脱镁叶绿酸光敏波长较长为670nm,并有一定肿瘤靶向性,但它肿瘤杀伤作用较弱;姜黄素抗肿瘤效果良好,但其光敏波长短为425nm,组织穿透力弱。
虽然目前卟啉类光敏剂配合物研究较多,但尚无将脱镁叶绿酸与姜黄素形成酯,以克服其不足,形成一种新光敏剂的报道。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯。
本发明的另一目的在于提供上述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯,具有如式I和式II所示的结构:
式I中R为H原子、乙酰基配位基团。
具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的制备方法:将脱镁叶绿酸和姜黄素按摩尔比为1~5∶1混配,溶解于有机溶剂中,在氮气保护下加入催化剂,在30~60℃进行酯化反应4~8h;反应所得混合液用饱和食盐水洗涤,有机相经干燥,过滤,减压蒸馏,得具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯;所述催化剂为浓硫酸、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)或4-二甲氨基吡啶(DMAP),催化剂用量为脱镁叶绿酸和姜黄素原料质量的5~25%;所述的有机溶剂为氯仿、苯和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选地,所述的脱镁叶绿酸是从中药蚕砂中分离获得的化合物。所述的姜黄素是从中药姜黄中分离获得的化合物。
所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用:脱镁叶绿酸姜黄素酯与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成可用于光动力治疗的药物制剂。所述药学上接受的载体或药用赋形剂包括淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。所述光动力治疗的药物制剂为口服或注射用药剂型的任何一种。所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂;所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配,该复合物占复方制剂质量的50-99%。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
(1)本发明的脱镁叶绿酸姜黄素酯,克服了两者的不足。具有靶向性好、光敏波长长、组织穿透力深、抗肿瘤活性高的特点。可作为一种新型光敏剂,用于光动力治疗。
(2)本发明制备方法工艺简单,反应条件易于控制,产品纯度高,便于工业化生产。
具体实施方式
为更好地理解本发明,下面结合实施例对本发明作进一步的描述,但本发明的实施方式不限于此。下面实施例中,脱镁叶绿酸是自中药蚕砂中分离获得,分离方法参照文献(高何刚,叶勇,胡艾希,脱镁叶绿一酸a荧光特性研究,中国新药杂志,2007,16(23):1965-1967)。姜黄素是自中药姜黄中分离获得,分离方法参照文献(李立,国大亮,朱晓薇,等,姜黄素类物的提取、分离及精制,天津中医药,2010,27(6):509-511)。
实施例1
脱镁叶绿酸(0.6g,约1mmol)和姜黄素(0.4g,约1mmol),加入50ml氯仿,搅拌溶解;在氮气保护下加入N,N-二环己基碳二亚胺DCC(0.1g,约0.5mmol)反应,再慢慢加入DMAP(0.05g约0.5mmol)催化反应,30℃反应4个小时。反应完毕,混合液用水100ml洗涤3次,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏得产品0.8g。
产物经元素组成分析,含C70.3%,H5.8%,O17.7%,N6.2%,分子量为905,分子式:C53H52N4O10,核磁证实其结构中存在3个甲氧基氢,1个羟基氢,5个羰基碳,2个苯环结构和1个卟啉结构,故推断其结构为1分子脱镁叶绿酸与姜黄素形成的酯,如式III的结构。
该产物不溶于水,但溶于甲醇、乙醇、苯、氯仿、乙酸乙酯有机溶剂。在日光照射下显红色荧光。
实施例2
脱镁叶绿酸(0.6g,约1mmol)和姜黄素(0.4g,约1mmol),加入50ml乙酸乙酯,搅拌溶解;在氮气保护下加入N,N-二环己基碳二亚胺DCC(0.2g,约1mmol)反应,再慢慢加入DMAP(0.1g约1mmol)催化反应,40℃反应6个小时。反应完毕,混合液用饱和食盐水100ml洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏得产品0.9g。
产物经元素组成分析,含C69.8%,H5.8%,O18.6%,N5.9%,分子量为947,分子式:C55H54N4O11,核磁证实其结构中存在3个甲氧基氢,6个羰基碳,2个苯环结构和1个卟啉结构,与式III相比少1个羟基氢,多一个乙酰基,故推断其结构为式IV的结构。
该产物不溶于水,但溶于甲醇、乙醇、苯、氯仿、乙酸乙酯有机溶剂。在日光照射下显红色荧光。
实施例3
脱镁叶绿酸(2.8g,约5mmol)和姜黄素(0.4g,约1mmol),加入50ml苯,搅拌溶解;在氮气保护下滴加浓硫酸(0.5g,约5mmol),60℃反应8个小时。反应完毕,混合液用饱和食盐水100ml洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏得产品1.5g。
产物经元素组成分析,含C70.8%,H5.9%,O15.5%,N7.8%,分子量为1442,分子式:C85H84N8O14,核磁证实其结构中存在4个甲氧基氢,8个羰基碳,2个苯环结构和2个卟啉结构,故推测其结构为2分子脱镁叶绿酸与1分子姜黄素形成的酯,如式II的结构。
该产物不溶于水,但溶于甲醇、乙醇、苯、氯仿、乙酸乙酯有机溶剂。在日光照射下显红色荧光。
实施例4
实施例1-3制得的产物的荧光性质实验
方法:将实施例1-3制得的产物分别用二甲基甲酰胺DMF配制成1×10-5mol/L浓度,于荧光光度仪上检测其最大激发波长。
结果:实施例1-3制得的产物的最大激发波长均为680nm、685nm和700nm。较脱镁叶绿酸分别红移了10nm、15nm和30nm。由于波长红移,组织对该波长光吸收会减少,所以实施例1-3制得的产物比脱镁叶绿酸具有更深的组织穿透力。
实施例5
实施例1-3制得的产物对肿瘤细胞的生长抑制实验
方法:将肿瘤细胞(胃癌RF细胞株和直肠癌LS174T细胞株,浓度为2×106/ml),放入无菌的96孔培养平板,每孔加肿瘤细胞悬液50μl,加含15%小牛血清的1640培养液50μl,加实施例1-3制得的产物的1mg/mL的DMF溶液10μl,每组3孔,孔内加等量的生理盐水振荡混匀,然后690nm激光(300mW)照射20min,放入5%的CO2培养箱(37℃)培养24h,加入四唑盐(MTT)磷酸缓冲液,每孔10μl(每ml含MTT5mg)继续培养4h,然后加二甲基亚砜100μl,终止反应。以不进行激光照射的孔为对照,用酶联免疫检测仪,分别于波长570nm,630nm处测定光密度OD值,计算结果。
计算公式:
结果:实验结果见表一。
表一实施例1-3制得的产物对胃癌和直肠癌细胞的抑制实验
胃癌RF细胞株和直肠癌LS174T细胞株为常用的消化道肿瘤细胞株。实验中发现,实施例1-3制得的产物对二种肿瘤抑制作用较脱镁叶绿酸和姜黄素均显著提高,抑制率由57.3~68.4%提高到84.7~93.8%,表明脱镁叶绿酸姜黄素酯产生了更好的光敏化抑瘤效果。
实施例6
实施例1-3制得的产物对小鼠体内肿瘤的生长抑制实验
方法:取小鼠S180瘤块,匀浆后稀释并调整细胞数至1×107/ml,以0.2ml注入小鼠右腋皮下,24h后随机分组给药,剂量为5mg/kg,尾静脉注射给药,每天1次,30min后采用690nm激光(300mW)照射肿瘤部位30min。于第8天称重处死小鼠取瘤块,称瘤重和测瘤体积,计算抑瘤率。
抑瘤率=(重量抑瘤率+体积抑瘤率)/2
重量抑瘤率=(生理盐水组瘤重-给药组瘤重)/生理盐水组瘤重×100
体积抑瘤率=(生理盐水组瘤体积-给药组瘤体积)/生理盐水组瘤体积×100
结果:结果见表二。
表二实施例1-3制得的产物对S180肉瘤的抑制动物实验
实施例1-3制得的产物对S180抑瘤率显著高于单独脱镁叶绿酸和姜黄素组,抑瘤率由27.0%和44.6%提高到62.3~77.5%,表明脱镁叶绿酸姜黄素酯对动物体内肿瘤产生了更好的光敏化抑制效果。
实施例7
取实施例1-3制得的脱镁叶绿酸姜黄素酯各2g,与8g混合物以及硬脂酸镁0.1g混合均匀,混合物为淀粉、乳糖、结晶纤维素按质量比7∶2∶1配置,混合制得;经压片机制成3种片剂。每个药片(0.5g)含脱镁叶绿酸姜黄素酯100mg,患者可于光动力治疗前食用3~4片脱镁叶绿酸姜黄素片剂。
实施例8
取实施例1-3制得的脱镁叶绿酸姜黄素酯各2g,分别加入药用淀粉8g,混合均匀,湿法制粒,用乙醇调节,制得颗粒松散过20目筛,晾干。干燥后填充胶囊,即得3种胶囊剂。每个胶囊(0.5g)含脱镁叶绿酸姜黄素酯100mg,患者可于光动力治疗前食用3~4粒脱镁叶绿酸姜黄素胶囊。
实施例9
取实施例1-3制备得到的脱镁叶绿酸姜黄素酯各2g,分别用多乙氧基醚500mL溶解后,灌入小瓶,制成注射针剂。每个针剂(2mL)含脱镁叶绿酸姜黄素酯8mg,患者可于光动力治疗前注射1支脱镁叶绿酸姜黄素酯针剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
2.权利要求1所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的制备方法,其特征在于:将脱镁叶绿酸和姜黄素按摩尔比为1~5∶1混配,溶解于有机溶剂中,在氮气保护下加入催化剂,在30~60℃进行酯化反应4~8h;反应所得混合液用饱和食盐水洗涤,有机相经干燥,过滤,减压蒸馏,得具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯;所述催化剂为浓硫酸、N,N-二环己基碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶,催化剂用量为脱镁叶绿酸和姜黄素原料质量的5~25%;所述的有机溶剂为氯仿、苯和乙酸乙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的制备方法,其特征在于:所述的脱镁叶绿酸是从中药蚕砂中分离获得的化合物。
4.根据权利要求2所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的制备方法,其特征在于:所述的姜黄素是从中药姜黄中分离获得的化合物。
5.权利要求1所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用,其特征在于:脱镁叶绿酸姜黄素酯与药学上接受的载体或药用赋形剂结合制成可用于光动力治疗的药物制剂。
6.根据权利要求5所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用,其特征在于:所述药学上接受的载体或药用赋形剂包括淀粉、纤维素、环状糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅胶、甘露醇、氧化镁、磷酸氢钙、碳酸钠或硫酸钙。
7.根据权利要求5所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用,其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂为口服或注射用药剂型的任何一种。
8.根据权利要求5所述具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯的应用,其特征在于:所述光动力治疗的药物制剂为该复合物的单方或复方制剂;所述复方制剂为该复合物与至少一种光敏剂的复配,该复合物占复方制剂质量的50-99%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310118213.XA CN103224499B (zh) | 2013-04-07 | 2013-04-07 | 具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310118213.XA CN103224499B (zh) | 2013-04-07 | 2013-04-07 | 具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103224499A true CN103224499A (zh) | 2013-07-31 |
CN103224499B CN103224499B (zh) | 2015-06-03 |
Family
ID=48835163
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310118213.XA Expired - Fee Related CN103224499B (zh) | 2013-04-07 | 2013-04-07 | 具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103224499B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018236193A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Dong Sung Pharm. Co., Ltd. | NOVEL CHLORIN E6-CURCUMINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1512994A (zh) * | 2001-06-01 | 2004-07-14 | ����Ī��̩�˹�ҵ��˾ | 用于光动力学治疗的水溶性卟啉衍生物、其用途和制备 |
CN101130082A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-27 | 许川山 | 具有携氧功能的新型光敏剂 |
WO2011084746A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Colgate-Palmolive Company | Kit containing photosensitizing dyes |
-
2013
- 2013-04-07 CN CN201310118213.XA patent/CN103224499B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1512994A (zh) * | 2001-06-01 | 2004-07-14 | ����Ī��̩�˹�ҵ��˾ | 用于光动力学治疗的水溶性卟啉衍生物、其用途和制备 |
CN101130082A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-02-27 | 许川山 | 具有携氧功能的新型光敏剂 |
WO2011084746A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Colgate-Palmolive Company | Kit containing photosensitizing dyes |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
闻韧: "《药物合成反应》", 31 January 2003 * |
黄齐茂,等: "姜黄素桥连卟啉光敏剂的合成及表征", 《高等学校化学学报》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018236193A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Dong Sung Pharm. Co., Ltd. | NOVEL CHLORIN E6-CURCUMINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103224499B (zh) | 2015-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108440586B (zh) | 香豆素修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 | |
CN104387412B (zh) | 埃罗替尼修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 | |
CN109575061B (zh) | 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用 | |
CN109456352B (zh) | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 | |
CN106046008A (zh) | 二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其制备方法和用途 | |
CN109846857B (zh) | 一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用 | |
AU2016238484B2 (en) | Atropisomers of halogenated tetraphenylbacteriochlorins and chlorins and their use in photodynamic therapy | |
CN101591341B (zh) | 一种烷基卟啉类化合物及其制备和在医农药领域的应用 | |
CN112279862B (zh) | 近红外卟啉化合物及其制备方法和用途 | |
CN103143013B (zh) | 一种含有氨基多羧酸修饰四苯基卟啉化合物的光敏药物制剂及用途 | |
CN103224499B (zh) | 具有光敏活性的脱镁叶绿酸姜黄素酯及其制备方法与应用 | |
CN113603698B (zh) | 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用 | |
CN106083872B (zh) | 紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN107746411B (zh) | 胺基硅酞菁-氧化石墨烯复合纳米材料、其制备方法及应用 | |
CN102134244A (zh) | 一种医用光敏剂及其制备方法 | |
AU2021362841B2 (en) | Hexadecylammonium group-modified phthalocyanine, and preparation method therefor and application thereof as photodynamic drug | |
CN101591340B (zh) | 5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-二氢卟吩及其制备和在医农药领域的应用 | |
CN114751953A (zh) | 一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物及其制备方法 | |
CN102125549B (zh) | 一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用 | |
CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
CN102827226A (zh) | 一种尿苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN108383765A (zh) | 苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成及前药纳米粒子的制备 | |
CN100567301C (zh) | 一种叶绿素衍生物、其制备方法及在医农药领域的应用 | |
CN104292235B (zh) | 2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f盐及其药物组合物和用途 | |
CN102718769A (zh) | 一种中介四取代二氢卟吩化合物及其在医药领域的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150603 Termination date: 20210407 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |