CN101591341B - 一种烷基卟啉类化合物及其制备和在医农药领域的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种烷基卟啉类化合物,其化学结构通式如下所示:其中,R1为烷基、环烷基或含杂原子的环烷基;R2为烷基、环烷基或含杂原子的环烷基;R1、R2相同或不同;性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解;其制备是以吡咯和6-氯-1-己醛为原料,在Lewis酸作用下,加入四氯苯醌进行氧化,有机,制得重要中间体5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩;再将该中间体与不同的胺类化合物进行取代反应,残余物经硅胶柱层析洗脱,收集产物。该烷基卟啉类化合物具有良好的脂溶性和水溶性,使其在肿瘤细胞中有高度的选择性吸收,是较为理想的光敏剂;该合成路线操作简单,成本低,对环境友好,具有良好的经济效益和应用前景。
Description
技术领域
本发明属卟啉类化合物及其制备和应用领域,特别是涉及一种烷基卟啉类化合物及其制备和在医农药领域的应用。
背景技术
光动力疗法是近20年发展起来的一种最有前途的新技术。自20世纪70年代进入临床研究以来,已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展,目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗,在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。
在光动力治疗中,光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。理想的光敏剂最好是具有固定成分的纯化合物,在没有光的情况下没有毒性,容易在靶组织上聚集,而且要足够快的从身体里排除以避免全身皮肤过敏。它不会在身体内发生过多的积聚,有效的吸收长波长的光,以致得到尽可能深入的光动力治疗效果,而且所使用的光源不会对健康组织造成光敏性。好的光敏剂不应过强的吸收处于400-600nm范围内的光,使由于太阳光所引起的全身过敏的危险性要尽可能的小。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表,它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物,其适应症为肿瘤;第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主,该类化合物的化学结构明确,有较高的纯度,较好的光热稳定性,红光区的吸收较强,同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数,有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积,是较为理想得光敏剂。其中在吡咯环上有各种烷基取代基的卟啉化合物的代表是八乙基红紫素锡。这是一个光疗性能很好的化合物,它在光疗中不伤正常组织,且皮肤光敏性反应小。其作用机理是引起细胞膜的损伤。
人类用光作为医疗技术已经有几千年的历史,但直到20世纪70年代末PDT方得到长足发展。目前PDT已广泛应用于肿瘤(如肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等)、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、银屑病、类风湿性关节炎、血管成形术后再狭窄等疾患的治疗,应用前景十分可喜。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种烷基卟啉类化合物及其制备和在医农药领域的应用,该烷基卟啉类化合物具有良好的脂溶性和水溶性,使其在肿瘤细胞中有高度的选择性吸收,是较为理想的光敏剂;该合成路线操作简单,成本低,对环境友好,具有良好的经济效益和应用前景。
本发明的化学反应方程式如下:
本发明的一种烷基卟啉类化合物,其化学结构通式如式(I)所示:
式(I)中,R1为烷基、环烷基或含杂原子的环烷基;R2为烷基、环烷基或含杂原子的环烷基;R1、R2相同或不同;性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解。
优选的R1为C2~C3直链烷基或C4环烷基,R2为C2~C3直链烷基或C4环烷基;R1、R2相同或不同;
所述的烷基卟啉类化合物为5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-卟吩,其化学结构如下:
性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解。
所述的烷基卟啉类化合物为5,10,15,20-四-(5-四氢吡咯戊基)-卟吩,其化学结构如下:
性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解。
所述的烷基卟啉类化合物为5,10,15,20-四-(5-二正丙胺戊基)-卟吩,其化学结构如下:
性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解。
所述的烷基卟啉类化合物为5,10,15,20-四(5-二乙胺戊基)-卟吩,其化学结构如下:
性状:紫红色固体,熔点:300℃以上分解。
本发明的一种烷基卟啉类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)以摩尔比1∶1~1.2的吡咯和6-氯-1-己醛为原料,在Lewis酸作用下,于有机溶剂中搅拌,吡咯与有机溶剂的比为1mmol∶15~20ml,然后加入与吡咯摩尔比为1~0.5∶1.2四氯苯醌进行氧化,于45℃有机溶剂回流1h~2h后,制得重要中间体5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩;
(2)在有机溶剂介质中,将5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩与胺类化合物在钾盐和催化剂存在下,按1mmol∶5~25ml的比例进行取代反应,反应温度为有机溶剂的回流温度,回流1~12h,除去溶剂,残余物经硅胶柱层析洗脱,收集产物。
所述步骤(1)中的Lewis酸为BF3·Et2O、丙酸或蒙脱土,Lewis酸的用量与吡咯的摩尔比为1.2∶1;优选蒙脱土k10;
所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯甲烷与1%~8%乙醇的混合溶液;优选二氯甲烷;
所述步骤(2)中的有机溶剂为乙腈,其用量为0~120ml的乙腈:1mmol的5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩;
所述步骤(2)中的胺类化合物为吗啉、四氢吡咯、二正丙胺或二乙胺;
所述步骤(2)中的钾盐和催化剂分别为K2CO3和KI,K2CO3和KI的摩尔比为1∶1,并且5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩与K2CO3的摩尔比为1∶5~16;
所述步骤(2)中的洗脱,所用的洗脱液选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种的混合溶剂。
本发明的烷基卟啉类化合物作为光敏剂应用于治疗肿瘤类疾病和作为光活化杀虫剂。
通过对合成的此类光敏剂对结肠癌细胞的光动力试验发现,在有光照时,光敏剂能明显的抑制结肠癌细胞的增殖;通过对合成的此类光敏剂对小鼠S180肉瘤的光动力试验发现,该类光敏剂可明显抑制小鼠S180肉瘤,对肿瘤具有显著的杀伤作用,具有成为光动力抗肿瘤药物的前景;通过对果腹果蝇的光动力活化毒性试验,发现该类化合物是一类较好的光活化杀虫剂。
有益效果
本发明中的烷基卟啉类化合物在四吡咯化合物的5,10,15,20位引入了不同的基团,提高了其脂溶性和水溶性,有利于光敏剂通过血液被输送到病灶,也有利于光敏剂穿透细胞壁,而使其在肿瘤细胞中有高度的选择性吸收,是较为理想的光敏剂;该合成路线操作简单,成本低,对环境友好,具有良好的经济效益和应用前景。
附图说明
图1是八乙基红紫素锡的化学结构式;
图2是本发明的烷基卟啉类化合物化学结构通式;
图3是5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-卟吩的数据分析图谱(其中,a.分子结构式,b.紫外吸收图);
图4是5,10,15,20-四-(5-四氢吡咯戊基)-卟吩的数据分析图谱(其中,a.分子结构式,b.紫外吸收图);
图5是5,10,15,20-四-(5-二正丙胺戊基)-卟吩的数据分析图谱(其中,a.分子结构式,b.紫外吸收图);
图6是5,10,15,20-四-(5-二乙胺戊基)-卟吩的数据分析图谱(其中,a.分子结构式,b.紫外吸收图)。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩的合成
(5,10,15,20-tetrakis(5-chloropentyl)-21H,23H-Porphine)的合成:
称取12g蒙脱土k10于500mL三口烧瓶中放入烘箱在120℃下活化3小时,随后将其取出,搭置好回流装置,充入氮气,瓶壁用铝箔包住避光。加入350mL二氯甲烷和溶有6-氯-1-己醛(2.87g,21mmol)的10mL二氯甲烷,搅拌半小时。充分搅拌的情况下,室温下,慢慢滴入吡咯(1.52mL,22mmol),继续搅拌1小时。然后加入四氯苯醌(3.87g,15.75mmmol),45℃下回流1小时。过滤去除固体粉末,乙酸乙酯洗滤饼至其无色。将滤液旋干,乙酸乙酯和石油醚过柱,得到5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩1.02g,产率27%。
HNMR(δ,CDCl3,ppm):-2.80(s,2H),1.86~1.89(m,16H),2.46~2.47(m,8H),3.49~3.53(m,8H),4.87(t,J=8.96Hz,8H),9.37(s,8H),该化合物的核磁数据与文献值(Chemistry Letters,1993,22(1):117-120.)一致。
2. 5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-卟吩的合成
(5,10,15,20-tetrakis(5-morpholinopentyl)-21H,23H-Porphine)的合成:
将5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩(2g,2.84mmol)溶于40mL吗啉中,加入100mL搭有回流装置,充满氮气保护的三口烧瓶中,其中三口烧瓶中已加入碘化钾(2.66g,16mmol)和碳酸钾(2.21g,16mmol),加热回流1小时,反应基本完全。冷却,加入200mL乙酸乙酯萃取,用水洗多次,再用饱和食盐水洗几次,收集有机相,加入无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸。柱层析(二氯甲烷∶甲醇20∶1),得到化合物5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-卟吩1.26g,产率49%。
MS(ESI):931.8(M+1).
HNMR(δ,CDCl3,ppm):-2.74(s,2H),1.63~1.72(m,16H),2.29~2.36(m,24H),2.45(m,8H),3.64(t,J=4.16Hz,16H),4.86(t,J=7.52Hz,8H),9.38(s,8H).
UV/vis:λmax(CH2Cl2)nm:421,530,568,672.
实施例2
5,10,15,20-四-(5-四氢吡咯戊基)-卟吩的合成
(5,10,15,20-tetrakis(5-(pyrrolidin-1-yl)pentyl)-21H,23H-Porphine)的合成:
将实施例1合成的5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩(950mg,1.3mmol)、四氢吡咯(18mL)、碳酸钾(1.44g,10.4mmol)和碘化钾(1.73g,10.4mmol)按上述5,10,15,20-四-(5-吗啉戊基)-卟吩的方法制备。得到化合物5,10,15,20-四-(5-四氢吡咯戊基)-卟吩338mg,产率30%。
MS(ESI):867.7(M+1).
HNMR(δ,CDCl3,ppm):-2.78(s,2H),1.66(m,32H),2.37~2.44(m,32H),4.82(t,J=7.8Hz,8H),9.34(s,8H)。
UV/visλmax(CH2Cl2)nm:422,528,564,672。
实施例3
5,10,15,20-四-(5-二正丙胺戊基)-卟吩的合成
(5,10,15,20-tetrakis((5-dipropylamino)pentyl)-21H,23H-Porphine)的合成:
在100mL三口烧瓶中,加入实施例1合成的5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩(175mg,0.24mmol)、二正丙胺(2mL,15.36mmol)、碘化钾(0.64g,3.84mmol)、碳酸钾(0.53g,3.84mmol)和乙腈25mL,加热回流12小时,停止反应,冷却。加入200mL二氯甲烷萃取,水洗多次至中性,饱和氯化钠洗。收集有机相,加入无水硫酸镁干燥,过滤,旋干。由于胺的吸附性,采用爬大板将产物收集(CH2Cl2∶CH3OH∶Et3N 15∶1∶0.1),得到化合物5,10,15,20-四-(5-二正丙胺戊基)-卟吩47mg,产率20%。
MS(ESI):987.9(M+1).
HNMR(δ,CDCl3,ppm):-2.88(s,2H),0.63~0.64(m,24H),1.74~1.94(m,32H),2.45(m,8H),2.66~2.75(m,16H),3.00~3.02(m,8H),4.87~4.89(m,8H),9.39(s,8H).
UV/vis:λmax(CH2Cl2)nm:419,532,568.
实施例4
5,10,15,20-四(5-二乙胺戊基)-卟吩的合成
(5,10,15,20-tetrakis((5-diethylamino)pentyl)-21H,23H-Porphine)的合成:
将实施例1合成的5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩(350mg,0.48mmol)、二乙胺(10mL)、碳酸钾(1.06g,7.68mmol)和碘化钾(1.27g,7.68mmol)按5,10,15,20-四-(5-二正丙胺戊基)-卟吩的合成方法制备。得到化合物5,10,15,20-四(5-二乙胺戊基)-卟吩61mg,产率14.5%。
MS(ESI):875.8(M+1).
HNMR(δ,CDCl3,ppm):-2.77(s,2H),0.94(m,24H),1.86~1.96(m,16H),2.42~2.47(m,32H),4.85(m,8H),9.37(s,8H).
UV/visλmax(CH2Cl2)nm:419,533,568,670.
实施例5
1.光敏剂对结肠癌SW480细胞的光动力抗增殖实验
受试细胞:结肠癌细胞SW480
受试药物:光敏剂1,2,3,4,血卟啉衍生物HpD(北京制药工业研究所生产)。
光源:MTZ-1型脉冲激光治癌机;SD2490型激光功率测量仪。
光动力抗肿瘤细胞增殖作用实验:将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后,完全培养基重悬成细胞悬液,随之将其接种于96孔板,每孔100μl,置于37℃5%CO2培养箱培养,24h后加入相同浓度五种不同的光敏剂;48h换成新鲜培养基,然后进行光照(XD-635AB型光动力PDT激光治疗仪,功率15mW/cm2,波长630mm,辐射细胞20min,光剂量18J/cm2);72h时进行MTT检测。培养终止前4h加入10μl 5mg/ml的MTT,吸弃培养液后加100μl DMSO终止反应,酶标仪570nm检测OD值。实验重复三次。
实验结果见图1,结果发现四种光敏剂对结肠癌细胞均有抗增殖作用。
五种光敏剂的IC50值分别为4.4μmol/L,5.5μmol/L,7.2μmol/L,0.87μmol/L,1.57μmol/L.。
表1光敏剂1,2,3,4对SW480结肠癌细胞增殖抑制作用
光敏剂暗光学毒性测试:将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后,完全培养基重悬成细胞悬液,随之将其接种于96孔板,每孔100μl,置于37℃ 5%CO2培养箱避光培养,24h后加入相同浓度五种不同的光敏剂;48h换成新鲜培养基:72h时进行MTT检测。培养终止前4h加入10μl 5mg/ml的MTT,吸弃培养液后加100μl DMSO终止反应,酶标仪570nm检测OD值。实验重复三次。实验结果见图2,结果发现四种光敏剂均无暗光学毒性。
表2光敏剂1,2,3,4对SW480结肠癌细胞暗光学毒性
2.光敏剂对小鼠S180肉瘤的光动力治疗实验
受试动物:远交昆明株小鼠平均体重18~24g,S180肉瘤种鼠(中国科学院药物研究所提供)
受试药物:光敏剂1,2,3,4,在无菌条件下将上述药物溶于最小量吐温-80中的生理盐水稀释至0.5mg/mL溶液备用,血卟啉衍生物HpD(北京制药工业研究所生产)。
光源:MTZ-1型脉冲激光治癌机;SD2490型激光功率测量仪。
小鼠S180肉瘤光动力损伤实验:无菌条件下于小鼠前胸部皮下接种S180肉瘤,待肿瘤长至直径4~6mm时,选取生长良好、无溃疡具半球状单一肿瘤的小鼠,按同窝同性别随机分组,每组8只,小鼠腹腔注射给药,并以药物溶剂作为空白对照,将HpD配成相同浓度溶液作为阳性对照,给药后2h用功率密度为220mW/cm2铜蒸汽-染料激光(波长630mm)辐射肿瘤20min(光剂量260J/cm2);光照后5天,处死小鼠,剥离肿瘤,称重,并与对照组比较抑制率。
实验结果见表3,四种光敏剂对肿瘤具有明显的抑制作用。
表3光敏剂1,2,3,4对肿瘤的抑制效果
化合物 | 剂量(mg/Kg) | 光剂量(J/cm2) | 试验小鼠数(只) | 瘤重(mg) | 抑制率(%) |
光敏剂1 | 10 | 260 | 8 | 46.4±15.2 | 81.2* |
光敏剂2 | 10 | 260 | 8 | 23.4±22.2 | 90.5* |
光敏剂3 | 10 | 260 | 8 | 81.3±13.6 | 67.0 |
光敏剂4 | 10 | 260 | 8 | 22.5±19.8 | 90.9 |
HpD | 10 | 260 | 8 | 24.4±17.1 | 90.1* |
空白 | 10 | 260 | 8 | 246.4±99.9 | -- |
*P<0.05与空白对照比较
3.光敏剂对果腹果蝇的光动力作用实验
选择羽化一周内的果腹果蝇试虫,用乙醚麻醉分组(不分雌雄),放入含有不同浓度受试药样的(0.5,1.0,2.0个g/L)培养管中,每管20只,用尼龙纱布封紧盖口。每种处理重复3次。将培养管置于暗处,模拟黑暗中进食48h,然后转移基础培养基中,在不同光照强度的白炽灯下20cm均匀受照一段时间后(光照时管壁温度不超过35度),转移至黑暗处定时观察死亡个数,计算死亡率。实验结果见表4、5、6、7,发现四种光敏剂表现出较好的光活化杀虫活性。
表4光敏剂1对果腹果蝇的光活化毒件实验
表5光敏剂2对果腹果蝇的光活化毒性实验
表6光敏剂3对果腹果蝇的光活化毒性实验
表7光敏剂4对果腹果蝇的光活化毒性实验
Claims (7)
4.一种烷基卟啉类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)以摩尔比1∶1~1.2的吡咯和6-氯-1-己醛为原料,在Lewis酸作用下,于有机溶剂中搅拌,吡咯与有机溶剂的比为1mmol∶15~20ml,然后加入与吡咯摩尔比为1~0.5∶1.2四氯苯醌进行氧化,于45℃有机溶剂回流1h~2h后,制得重要中间体5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩;
(2)在有机溶剂介质中,将5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩与胺类化合物在钾盐和催化剂存在下,按1mmol∶5~25ml的比例进行取代反应,反应温度为有机溶剂的回流温度,回流1~12h,除去溶剂,残余物经硅胶柱层析洗脱,收集产物。
5.根据权利要求4所述的一种烷基卟啉类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的Lewis酸为BF3·Et2O、丙酸或蒙脱土,Lewis酸的用量与吡咯的摩尔比为1.2∶1;有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯甲烷与1%~8%乙醇的混合溶液。
6.根据权利要求4所述的一种烷基卟啉类化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的有机溶剂为乙腈,其用量为0~120ml的乙腈∶1mmol的5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩;胺类化合物为吗啉、四氢吡咯、二正丙胺或二乙胺;钾盐和催化剂分别为K2CO3和KI,K2CO3和KI的摩尔比为1∶1,并且5,10,15,20-四-(5-氯戊基)-卟吩与K2CO3的摩尔比为1∶5~16;洗脱所用的洗脱液选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种的混合溶剂。
7.一种如权利要求1所述的烷基卟啉类化合物作为光敏剂应用于制备治疗肿瘤类疾病的药物和作为光活化杀虫剂。
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