CN103191443B - 抑癌基因fbxw7在制备预防或治疗乳腺肿瘤药物中的应用、表达载体和诊断药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抑癌基因FBXW7在制备预防或治疗乳腺肿瘤药物中的应用、表达载体和诊断药物,属于医药生物技术领域,内容包括抑癌基因FBXW7在制备预防或治疗乳腺肿瘤药物中的应用,由FBXW7基因和pcDNA3.1载体构建而成的表达载体及其制备方法,至少包括一对特异性扩增FBXW7基因的引物、所述的引物由上游引物和下游引物组成的乳腺肿瘤诊断药物。该抑癌基因FBXW7的表达与乳腺癌分子分型密切相关,在恶性程度高的乳腺癌中特异性低表达,并且具有抑制乳腺癌细胞生长的作用。因此筛选低表达该基因的乳腺癌,对乳腺癌的预后预测具有重要意义,特异性恢复该抑癌基因在乳腺癌细胞中的表达,能为乳腺癌的靶向个体化治疗提供一种新方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药生物技术领域,具体是抑癌基因FBXW7在乳腺癌制备预防、诊断及治疗乳腺肿瘤药物中的应用及其表达载体。
背景技术
肿瘤细胞基本特征是细胞生长失控和分化受阻。这种细胞生长失控和分化受阻是由于多种基因缺陷积累的结果,主要表现在两个方面:一是癌基因的激活或过度表达,另一方面是肿瘤抑制基因的失活。正常情况下,肿瘤抑制基因能够抑制细胞的恶性转化,对正常细胞的增殖其负调节作用,当肿瘤抑制基因失活后,正常细胞增殖失控,转化成肿瘤细胞。对癌基因和抑癌基因的研究对最终揭示细胞癌变的机制、实现肿瘤的预防和有效的基因治疗具有重大的理论和现实意义。
肿瘤抑制基因(tumorsupperssorgenes),是指一类可抑制细胞生长、增殖,诱导细胞凋亡,并有抑制癌变潜能的基因。当它失活时,协同癌基因导致细胞恶性转化。目前已分离的肿瘤抑制基因包括有,与DNA结合直接作用起到基因转录调节作用的,如p53、WT1;间接调节基因转录的,如Rb、APC;在细胞周期中发挥调节作用的,如NF1、TGFβ;以及调节DNA修复和基因组稳定性的,如MSH、MLH等。
FBXW7(F-boxandWDrepeatdomain-containingprotein7,也称为hCDC4,FBW7)是F-box蛋白家族成员,为SCF(Skp-cullin-F-box)泛素连接酶的靶蛋白识别组分。近期研究表明,FBXW7是P53依赖的抑癌基因,在多数人类恶性肿瘤中包括乳腺癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌和白血病中存在突变或缺失。FBXW7通过泛素化调控多种癌蛋白如周期蛋白E、c-Myc、c-Jun、Notch和mTOR等的含量是其发挥肿瘤抑制作用最常见的机制。我们研究表明FBXW7是一重要抑癌基因网络(p53-FBXW7-HIPK2-PTEN)的中心节点。FBXW7的突变或缺失会导致染色体不稳定性增加以及细胞生长失控。
但是目前,FBXW7在乳腺癌中的作用机制尚不完全清楚,其功能和表达变化的临床意义尚未有报道。因此,分析FBXW7与乳腺癌发生发展的关系,探索针对FBXW7途径的肿瘤治疗和预警策略至关重要。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种新的抑癌基因在乳腺癌预后预测诊断及制备预防、治疗乳腺肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
发明人研究发现,FBXW7(如SEQIDNO.1所示)基因在乳腺癌肿瘤组织中的特异性低表达与乳腺癌的分子类型相关,并且在特定分子类型的乳腺癌中具有延长患者生存时间的作用,因此,在筛选FBXW7基因低表达的肿瘤标本的基础上,特异性恢复该抑癌基因在肿瘤组织细胞中的表达,有望成为乳腺癌靶向治疗的一种新方法和手段。
FBXW7表达作为乳腺癌预后预测和预警诊断的生物靶标。
抑癌基因FBXW7在制备预防或治疗乳腺肿瘤药物中的应用。
所述乳腺肿瘤预防或治疗药物以FBXW7基因为靶点。
所述药物为药剂学上可接受的任何一种剂型,包括粉剂、注射剂、胶囊、片剂或口服液。
所述乳腺肿瘤为导管型、基底型、腔上皮型乳腺癌A型或B型、ERBB2型、ER阳性和阴性。所述乳腺癌肿瘤包括但不限于乳腺癌。
一种预防或治疗乳腺肿瘤的表达载体,它是由FBXW7基因和pcDNA3.1载体构建而成。
上述预防或治疗乳腺肿瘤药物的表达载体的制备方法,步骤过下:
(1)获得cDNA:全长FBXW7基因的开放阅读框采用RT-PCR法从正常乳腺组织的总RNA中获得,然后进行扩增,扩增所用引物为
FBXW7-cF:(SEQIDNO.2)ttcaccatgaatcaggaactgctc
FBXW7-cR:(SEQIDNO.3)acacctgtacttcacttgatga
(2)将上述cDNA连接到TOPOPCRBlunt载体,转化感受态细菌,在含青霉素培养LB板中培养,挑取阳性克隆培养,经测序选择正确克隆;
(3)FBXW7表达载体的构建
抽提正确克隆的质粒,用EcoRⅠ酶切后,经1%琼脂糖凝胶电泳分离后回收目的片段,连入线性化的pcDNA3.1载体,转化感受态细菌,在含青霉素培养LB板中培养,挑取阳性克隆培养,经酶切和测序双鉴定后,保存正确克隆,抽提质粒,即得。
一种乳腺肿瘤诊断药物,它至少包括一对特异性扩增FBXW7基因的引物,所述的引物由上游引物和下游引物组成,其中,所述的上游引物具有如GCCAAGGTCCAAGAAGTAGCA(SEQIDNO.4)的核苷酸序列,下游引物具有如TAGCGACATGTCTGAGCTGC(SEQIDNO.5)的核苷酸序列。
诊断方法是:
所述的乳腺肿瘤诊断药物以FBXW7基因为基础的检测手段,检测手段为RT-PCR或实时定量PCR。用GAPDH作为对照,PCR使用美国Appliedbiosystem公司的定量RT-PCR试剂盒。反应总体积为20微升:采用1微升cDNA模板,加入2×PCRbuffer10微升,高纯去离子水9微升。反应参数如下:95℃预热5分钟;35个循环设置如下,95℃,30秒;58℃,30秒;72℃45秒;最后进行表达分析。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
本发明提供了一种新抑癌基因在制备乳腺癌诊断、预防或治疗药物中的应用,以FBXW7基因为基础的诊断药物可方便快捷的在基因水平上实现肿瘤的检测,同时,以FBXW7基因为靶点的药物有望成为肿瘤靶向治疗的一种新手段。
附图说明
图1aGSE10780数据库分析正常乳腺组织和乳腺癌组织中FBXW7mRNA表达水平;
图1bGSE3844数据库分析正常乳腺组织和乳腺癌组织中FBXW7mRNA表达水平;
图2a.FBXW7mRNA表达水平与患者无病生存率的相关性;
图2b.FBXW7mRNA表达水平与患者总体生存率的相关性;
图3雌激素受体状态与FBXW7表达水平的相关性分析;
图4FBXW7在不同分子亚型的乳腺癌组织中的表达分析;
图5根据分子亚型分析FBXW7表达水平对无病生存率的影响
其中5a正常样乳腺癌型
5b腔上皮型乳腺癌A型
5c腔上皮型乳腺癌B型
5dERBB2型
5e基底型
图6根据分子亚型分析FBXW7表达水平对总生存率的影响
其中6a正常样乳腺癌型
6b腔上皮型乳腺癌A型
6c腔上皮型乳腺癌B型
6dERBB2型
6e基底型
图7是FBXW7基因表达载体的构建示意图;
图8是RT-PCR法和Westernblot法检测FBXW7基因表达载体转染前后的基因及蛋白表达情况;
图9是应用集落形成实验来分析FBXW7基因的抑癌功能;
图10是应用细胞生长曲线实验来分析FBXW7基因的抑癌功能。
具体实施方式
下面结合实施例和说明书附图,更具体地说明本发明的内容。应当理解,本发明的实施并不局限于下面的实施例,对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中,若非特指,所有的份、百分比均为重量单位,所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。若无特别指明,实施例采用的方法为本领域通用技术。
本发明所述的抑癌基因FBXW7基因在开发乳腺癌诊断、预防和治疗手段中的应用,可参考常规的药物配置方法和试剂开发。药物剂型和生物剂型为医学上认可的任何一种剂型,例如为粉剂、注射剂、胶囊、片剂或口服液。
实施例中未注明具体条件的实验方法,是按照常规条件,例如Sambrook等所著的分子克隆实验室手册中所述的条件,或按照制造厂商说明书建议的条件。
试验试剂:DNA聚合酶,Trizol试剂,小牛血清,磷酸盐缓冲液,RPMI-1640培养基,青霉素-链霉素和胰蛋白酶购于Invitrogen(USA)。Taq聚合酶购于Promega。乳腺癌细胞系购自美国的ATCC。逆转录反应使用HighCapacitycDNAReverseTranscription试剂盒(美国AppliedBiosystem公司)。
实施例1FBXW7基因在正常乳腺组织和乳腺癌组织中的荟萃分析
1.材料和方法选取包含正常和乳腺癌样本的2个转录组数据库和10个包含临床资料及基因表达数据的乳腺癌数据库,在这些数据库中的样本均已通过Affymetrixmicroarrayassay(eitherHG-U133AorHGU133Plus2.0)orAgilentoligomicroarray检测分析(图1a和图1b,FBXW7mRNA的表达实通过Affymetrixmicroarray方法检测。通过对两大数据库GSE10780(a)andGSE3844(b)的分析发现,相对于正常乳腺组织,乳腺肿瘤组织中的FBXW7mRNA表达水平显著降低)。通过调取GEO网站中的相关数据进行分析。总计在10个数据库中的1935个病人样本中1900个能够得到无病生存率(disease-freesurvival,DFS)的资料。
2.统计分析通过卡方检验分析正常和乳腺癌之间在FBXW7基因mRNA表达水平的差异。采用Kaplan-Meier法分析无病和总生存率之间FBXW7的差异,分析FBXW7表达水平与相关分子亚型的相关性。所有分析均采用SPSS11.5.0,p<0.05表示具有统计学意义。
3.结果
我们首先分析FBXW7基因在两个包含正常和乳腺癌样本的数据库(见SEQIDNO.1)中的表达。FBXW7在浸润性导管癌中的表达水平(IDC)比在正常的乳腺导管表达水平显著降低(P=1.09E-13)(图1a)。在另外的数据集,也发现乳腺癌FBXW7表达水平显着低于在正常乳腺组织(P=0.0013)(图1b)。
接下来,我们研究了从10个可公开获得的数据库(表1)中1900例乳腺癌患者的无病生存与FBXW7基因表达水平的关系。要做到这一点,我们首先根据FBXW7在每个数据库中的表达将患者分为不同组别(“FBXW7高”,“中级FBXW7”,“FBXW7低”),然后统计汇集所有数据库中的患者。所有患者的无病生存率(DFS)的曲线如图2a所示。高表达FBXW7的患者(“FBXW7高”)相对于中表达(“FBXW7中级”)或低表达(“FBXW7低”)FBXW7的患者能够显著增加DFS(P=0.037)(图2a)。在FBXW7中表达和低表达的群体之间的DFS曲线无显著差异,这表明FBXW7表达对DFS的影响无剂量依赖性。令人惊讶的是,FBXW7表达对患者的整体存活率(OS)无显着影响(P=0.35)(图2b)。
ER状态是乳腺癌预测复发及治疗的重要检测指标。因此,我们进行了ER阳性和ER阴性乳腺癌中FBXW7的表达分析。FBXW7低表达与ER阴性患者较短的DFS和OS(P=0.038和0.010)密切相关,然而与ER阳性患者的DFS和OS无相关性(图3)。
分子亚型的不同是人类乳腺癌另一重要预后因素。接下来,我们研究是否能从分子亚型层面揭示FBXW7表达与乳腺癌具有特定的相关性。因此,样本库中的乳腺癌样本被分为以下几类:正常乳腺样型(n=265);腔上皮型乳腺癌A型(n=550);腔上皮型乳腺癌B型(n=342);ERBB2的(N=193);基底细胞样型(N=382);其他未分类组(N=282)。FBXW7表达水平在不同的亚型(P=2.28E-23)(图4)均显著不同。值得注意的是腔上皮型乳腺癌A型和B型中FBXW7表达较低,而正常乳腺样型乳腺癌FBXW7表达显著升高(图4)。随后,我们进行亚组分析FBXW7在每个分子亚型肿瘤中与患者生存时间的相关性。研究发现,仅在基底细胞样型患者的FBXW7高表达能显着增加患者的DFS(P=0.040)(图5)。对不同亚型的患者而言,FBXW7对患者的OS长短有着不同的效果(图6)。在正常乳腺样肿瘤亚型,具有FBXW7高表达的患者其OS显著缩短(P=0.044)(图6a),而在ERBB2亚型和基底细胞样亚型肿瘤患者中,高表达的FBXW7能显著延长其OS(P=0.003和0.049)(图6d和e)
4.结论
我们的荟萃分析表明,FBXW7作为ER阴性和基底细胞样亚型乳腺癌患者具有重要的意义,可以作为一个诊断、治疗和预后预测的靶标。
实施例2FBXW7cDNA的克隆和表达载体的构建
1.克隆专用cDNA合成
逆转录反应(RT)使用Fermentas公司的FirstSynthesisSystemforRT-PCR试剂盒,每个反应使用2μg总RNA。反应总体积为20μl:10×RTbuffer2μl,总RNA5μl,oligodT20引物1μl,10mMdNTP1μl,25mMMgCl24μl,0.1MDTT1μl,RNaseOUT1μl,SuperScriptⅢ逆转录酶1μl,高纯去离子水4μl。使用ABIPCR仪进行逆转录反应,具体运行参数如下:25℃10min;37℃60min;75℃5min;冷却至4℃。-20℃保存备用。
2.FBXW7cDNA的克隆
全长FBXW7基因的开放阅读框采用RT-PCR法从正常乳腺组织的总RNA中扩增获得,其中PCR使用Fermentas公司的Mix,反应总体积为50μl:2×PCRMix25μl,引物各1μl,cDNA模板5μl,高纯度去离子水23μl。PCR反应参数如下:95℃预变性4min;反应35个循环:95℃,30s;58℃30s;72℃45s,72℃延伸1min。
运用TOPO技术,连接到TOPOPCRBlunt载体。具体步骤如下:取新鲜PCR产物2μl,加入载体1μl,试剂盒中NaCl溶液1μl,高纯去离子水2μl。室温下孵育10min后转化细胞:将TOPO反应产物加入冰浴融化的感受态细菌中,冰浴孵育30min,42℃热激活90s,加入试剂盒中SOB培养液1ml,37℃低俗培养1h,再将细菌培养液接种在含青霉素培养LB板中继续常规培养过夜。第二天,挑取克隆培养,经测序选择正确克隆。
3.FBXW7的克隆引物
FBXW7-cF:(SEQIDNO.2)ttcaccatgaatcaggaactgctc
FBXW7-cR:(SEQIDNO.3)acacctgtacttcacttgatga
4.FBXW7表达载体的构建
抽提正确克隆的质粒,用EcoRⅠ酶切后,经1%琼脂糖凝胶电泳分离后回收目的片段,连入线性化的pcDNA3.1。连接反应如下:载体1μl,回收插入5μl,连接酶缓冲液2μl,T4DNA连接酶1μl。16℃连接过夜。过夜连接产物参照步骤2中的细菌转化程序进行转化和细菌接种。挑取克隆培养,经酶切和测序双鉴定后,保存正确克隆,抽提质粒,用于基因转染。
5.结果分析
FBXW7基因的哺乳动物表达载体构建成功(见图7,8)
实施例3集落形成实验分析FBXW7基因的抑癌功能
1.操作过程
利用克隆形成实验来检测FBXW7基因对乳腺癌细胞生长的作用,100000个细胞接种于12孔培养板培养过夜,使用FUGENE6试剂转染FBXW7质粒,并使用空的pcDNA3.1载体作为对照。转染48h后,转染的细胞均分成三组重新接种,并使用含有400μg/ml的G418培养基培养10-15d,形成的克隆选用甲醇固定,然后用龙胆紫染色,大于等于50个细胞的克隆被统计用于分析。
2.结果分析
BT549细胞中,当外源转入FBXW7基因后,肿瘤细胞形成克隆的能力显著降低(图9)。表明FBXW7具有抑制乳腺癌细胞增殖的功能。
实施例4细胞生长曲线法分析FBXW7的功能
1.操作过程
利用细胞生长曲线实验来检测FBXW7基因对乳腺癌细胞生长的影响。基因转染同实施例4。转染细胞用含有400μg/ml的G418培养基培养筛选,获得的稳定细胞株在12孔细胞培养板中连续培养4-5d,使用台盼蓝染色进行活细胞技术,所得结果如图10所示,稳定表达FBXW7基因的细胞株的增殖能力显著低于对照的空载体细胞株。
2.结果分析
当外源转入FBXW7基因后,肿瘤细胞的生长能力被显著抑制(见图10)
实施例5
一种乳腺肿瘤诊断药物,它至少包括一对特异性扩增FBXW7基因的引物,所述的引物由上游引物和下游引物组成,其中,所述的上游引物具有如SEQIDNO.4所示的核苷酸序列,下游引物具有如SEQIDNO.5所示的核苷酸序列。
所述的乳腺肿瘤诊断药物以FBXW7基因为基础的检测手段,检测手段为RT-PCR或实时定量PCR。
诊断方法是:用GAPDH作为对照,PCR使用美国Appliedbiosystem公司的定量RT-PCR试剂盒。反应总体积为20微升:采用1微升cDNA模板,加入2×PCRbuffer10微升,高纯去离子水9微升。反应参数如下:95℃预热5分钟;35个循环设置如下,95℃,30秒;58℃,30秒;72℃45秒;最后进行表达分析。
结论:
FBXW7基因在乳腺癌组织中表达下降,且其表达水平与ER-乳腺癌患者的预后生存时间密切相关;通过克隆FBXW7cDNA,构建FBXW7基因的哺乳动物表达载体,发现使FBXW7基因在肿瘤细胞中高表达后,可以抑制肿瘤细胞生长。以上结果表明:FBXW7基因在乳腺癌中具有抑癌功能,特别是ER-型乳腺癌,检测FBXW7基因的表达可以用于乳腺癌的诊断。而恢复FBXW7基因的抑癌功能则可以达到治疗肿瘤的目的。因此,FBXW7基因在乳腺癌的诊断、预防及治疗中均有一定的应用价值。
尽管本发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举,应当理解,对于本领域普通技术人员而言,对上述实施例作出修改和或变通或者采用等同的替代方案是显然的,都不能脱离本发明精神的实质,本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解,并不能构成对本发明的限制。
Claims (2)
1.一种乳腺肿瘤诊断药物,其特征是,它至少包括一对特异性扩增FBXW7基因的引物,
所述的引物由上游引物和下游引物组成,其中,所述的上游引物具有如SEQIDNO.4所示的核苷酸序列,下游引物具有如SEQIDNO.5所示的核苷酸序列;
所述乳腺肿瘤为ER-型乳腺癌。
2.如权利要求1所述的乳腺肿瘤诊断药物,其特征是,所述的乳腺肿瘤诊断药物以FBXW7基因为基础的检测手段,检测手段为RT-PCR或实时定量PCR。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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