CN103175921B - 液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法，该方法包括以下步骤：配制系列浓度的混合标样工作液，进行仪器分析，根据响应值与工作标样浓度之间存在的线性关系制成标准曲线；取待测尿样，加入含四种特征代谢产物同位素内标物混合工作标准品溶液；用固相萃取小柱吸附目标化合物，然后进行仪器分析；得到四种特征代谢产物的响应值；根据已知的系数f，求出尿样中四种特征代谢产物的浓度。所述的仪器分析是采用超高压液相色谱串联质谱法，色谱柱采用粒径＜2μm的反相C18色谱柱。本发明方法简化了样品前处理步骤，缩短了样品仪器分析时间，定量准确性高。同时，本发明方法的仪器检出限和方法检出限非常低，提高了低浓度非职业暴露人群的检出率。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，涉及苯和甲苯代谢产物的分析，特别涉及液相色谱串联质谱技术分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物（即反,反粘康酸、1,2-苯二酚、苯巯基尿酸和N-乙酰基卞基半胱氨酸）的方法，该分析方法快速、灵敏，准确度高。
背景技术
苯和甲苯均为使用非常广泛的化工原料和有机溶剂，由于其具有挥发性，所以在大气以及环境中无处不在。国际癌症研究会（IRAC）已经证明，苯是一种致癌性化合物，长期暴露于苯环境中，会引发白血病、再生性障碍性贫血以及染色体异常等疾病；而甲苯的毒性虽略低于甲苯，但也对中枢神经系统有强烈的毒副作用。除了一些职业场所暴露外，如油漆厂、石化炼油厂、制鞋厂等外，苯、甲苯在我们日常生活中的暴露源主要来自室内装修材料、家具、油漆以及汽车尾气等。因此监测一些职业暴露场所以及普通人群体内的苯、甲苯暴露水平，既预估其面临的环境风险值，也可以用于其健康效应的早期评价。
苯有三条不同的代谢途径。苯进入体内，经P450酶催化，转化为苯酚、1,2-苯酚、反,反-粘康酸以及苯巯基尿酸等代谢产物，最终随尿排出体外。反,反-粘康酸是以往研究中使用最多的一种指示苯暴露水平的生物标志物。但由于反,反-粘康酸同时也是一种食品添加剂-山梨酸的代谢产物，因此仅仅用反,反-粘康酸的浓度水平来评价苯的暴露水平是不科学的。最近，苯巯基尿酸也被用于指示苯的环境暴露。
甲苯也有不同的代谢途径，绝大多数的甲苯代谢为马尿酸以及各种甲基马尿酸，只有约1%的甲苯代谢为N-乙酰基卞基半胱氨酸。但马尿酸也是尿的内源性代谢产物，因此不是甲苯的特异性生物标志物。而N-乙酰基卞基半胱氨酸自1993年来首次被认定为甲苯的代谢产物，相对于马尿酸和邻甲酚，是个更为特异性的甲苯代谢生物标志物，适用于低浓度的甲苯暴露环境。
由于苯、甲苯代谢的途径多样化，且基因差异对不同代谢途径的效率有影 响，因此仅仅用反,反-粘康酸或苯巯基尿酸做生物标志物，不能全面地反映苯、甲苯的整体暴露水平和特点。因此利用多个生物标志物（包括反,反粘康酸、1,2-苯二酚、苯巯基尿酸和N-乙酰基卞基半胱氨酸），发展快速、灵敏的检测方法，联合监测苯、甲苯暴露水平和特点成为目前研究的方向和热点。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明目的在于提供一种固相萃取(SPE)和超高压液相色谱串联质谱(UHPLC/MS/MS)技术分析尿液中苯和甲苯的四种代谢产物（即反,反粘康酸（t,t-MA）、1,2-苯二酚（1,2-DB）、苯巯基尿酸（S-PMA）和N-乙酰基卞基半胱氨酸（S-BMA））的方法。
本发明目的通过下述技术方案实现：
一种液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法，包括以下步骤：
（1）选取反,反粘康酸、1,2-苯二酚、苯巯基尿酸和N-乙酰基卞基半胱氨酸作为苯和甲苯的特征代谢产物；配制含有上述四种特征代谢产物的单一标准品储备溶液、含有上述四种特征代谢产物同位素内标物的单一标准品储备溶液、以及含有上述四种特征代谢产物及其相应的同位素内标物的混合工作标准品溶液；
特征代谢产物及其相应同位素内标物的化学结构式如下所示：
反,反粘康酸（t,t-MA） 1,2苯酚(1,2-DB)
苯巯基尿酸(S-PMA) N-乙酰基卞基半胱氨酸(S-BMA)
（2）配制系列浓度的混合标样工作液；系列浓度的混合标样工作液中，内标的浓度保持不变，而目标化合物（即四种特征代谢产物）浓度成比例增长；将系列浓度的混合标样工作液注入色谱柱进行仪器分析，以（标样峰面积/内标样峰面积）为响应值；根据响应值与工作标样浓度之间存在的线性关系，即W=f×A，制成标准曲线；
（3）取待测尿样，加入一定量的含四种特征代谢产物同位素内标物混合工作标准品溶液，使内标物的浓度介于标准曲线各浓度点的中部；调节待测样品的pH值为4.5，然后用甲醇、水、醋酸缓冲液分别活化后的固相萃取小柱吸附目标化合物；接着用醋酸缓冲液和水淋洗固相萃取小柱，除去杂质；真空抽干固相萃取小柱，然后用乙腈洗脱目标化合物；洗脱液用氮气吹干后，用少量甲醇溶液溶解，然后进行仪器分析；得到四种特征代谢产物的响应值；
（4）根据已知的系数f，求出尿样中四种特征代谢产物的浓度；
步骤（2）所述系列浓度的混合标样工作液中，反,反粘康酸的浓度范围是15.63-4000μg/L，1,2-苯二酚的浓度范围是7.81-2000μg/L，苯巯基尿酸的浓度范围是0.20-200μg/L，N-乙酰基卞基半胱氨酸的浓度范围是0.39-100μg/L；
步骤（2）和（3）中所述的仪器分析是采用超高压液相色谱串联质谱法，即采用电喷雾（ESI）负源，多离子模式进行定量；氮气流速为10L/min，温度为300°C；喷雾器压力为45psi；喷嘴电压为2000eV；毛细管电压为2000V；色谱柱采用粒径<2μm的反相C18色谱柱，控制柱压低于600bar，以保护色谱柱的使用寿命；流动相为甲醇和0.1%（体积比）的醋酸水溶液，流速设为0.4mL/min，柱温40℃，其它具体的质谱条件见表1；色谱分离条件见表2。
表1：质谱条件
表2：液相色谱的分离条件和洗脱程序
本发明相对于现有技术具有如下优点及效果：
1、本发明方法简化了样品前处理步骤，缩短了样品仪器分析时间。本方法采用了固相萃取技术对目标化合物进行浓缩富集，然后用超高压液相色谱串联质谱法以及小粒径的色谱分析柱（<1.8μm）进行仪器分析。相较于气相色谱质谱法，无需繁琐而耗时的衍生化处理。而超高压液相色谱，相对于普通高效液相色谱，缩短了分析时间（由45分钟左右缩短至15分钟左右），节省了流动相的使用，提高了工作效率。
2、本发明方法的仪器检出限和方法检出限非常低，提高了低浓度非职业暴露人群的检出率。本方法运用了串联质谱检测器，采用电喷雾离子（ESI）源负源和多离子模式（MRM）模式进行定量检测，通过优化各个参数，找寻最佳定量离子对等降低仪器检测限(LODs)和方法检测限（MLDs）。
3、本发明方法的定量准确性高。本发明方法用同位素内标法进行定量，减小甚至消除了尿样基质效应对定量带来的干扰，准确性高。
附图说明
图1是特征代谢产物及其相应的同位素内标物的色谱图及出峰时间。
图2是待测尿样的色谱质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例
随机采集29例非职业暴露人群的尿样，运用本发明的液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法进行分析，包括以下步骤：
（1）选取反,反粘康酸、1,2-苯二酚、苯巯基尿酸和N-乙酰基卞基半胱氨酸作为苯和甲苯的特征代谢产物；配制含有上述四种特征代谢产物的单一标准品储备溶液、含有上述四种特征代谢产物的同位素内标物的单一标准品储备溶液、以及含有上述四种特征代谢产物及其相应同位素内标物的混合标准品溶液；
其中的D4-t,t-MA(99.7%的氘代)、13C1-1,2-Dihydroxybenzene(99%的13C取代)和D5–S-BMA(99.1%的氘代)购自加拿大C-D-N同位素公司(Quebec,Canada)。D5-S-PMA钾盐(无纯度)购自加拿大Synthese Aptochem公司(Montréal,Quebec,Canada)。
（2）配制系列浓度的混合标样工作液；系列混合标样工作液中，内标的浓度保持不变，而目标化合物的浓度成比例增大；将系列浓度的混合标样工作液注入色谱柱进行仪器分析，以（标样峰面积/内标样峰面积）为响应值；根据响应值与工作标样浓度之间存在的线性关系，即W=f×A，制成标准曲线（见表3）；
步骤（2）所述系列浓度的混合标样工作液中，反,反粘康酸的浓度范围是15.63-4000μg/L，1,2-苯二酚的浓度范围是7.81-2000μg/L，苯巯基尿酸的浓度范围是0.20-200μg/L，N-乙酰基卞基半胱氨酸的浓度范围是0.39-100μg/L；
各个化合物的标准曲线以及定量范围，仪器检测限(LODs)和方法检测限（MLDs）见表3。
表3：各个化合物的标准曲线、保留时间、定量范围，仪器检测限(LODs)
和方法检测限（MLDs）
各个特征代谢产物及其相应同位素内标物的色谱图及出峰时间见图1。
（3）取待测尿样，加入一定量的四种同位素内标物的标准工作液，使各个内标物浓度介于标准曲线的中部某点浓度；调节待测样品的pH值为4.5，然后用甲醇、水、醋酸缓冲液分别活化后的固相萃取小柱吸附目标化合物；接着用醋酸缓冲液和水淋洗固相萃取小柱，除去杂质；接着真空抽干固相萃取小柱，最后用乙腈洗脱目标化合物；洗脱液用氮气吹干后，用少量甲醇溶液重新溶解，然后进行仪器分析；得到四种特征代谢产物的响应值；
分析仪器采用安捷伦6460四级杆离子阱系统(Agilent6460LC-MS TripleQuadrupole，Santa Clara,CA,USA)，包括超高压泵（耐1200bar高压，Ultra HPLC1290,G4220A Infinity Binary Pump）,G4226A自动进样器以及G1316C高效在线脱气机。色谱分析柱为Zorbax Eclipse plus phenyl-hexyl column(narrow boreRRHT,600bar,4.6×100mm,1.8μm,Agilent USA)。
步骤（2）和（3）中所述仪器分析为超高压液相色谱串联质谱法，采用电喷雾（ESI）负源，多离子模式进行定量分析；氮气流速为10L/min，温度为300°C；喷雾器压力为45psi；喷嘴电压为2000eV；毛细管电压为2000V；其它的质谱条件详见表1；色谱柱采用粒径<2μm的反相C18色谱柱，控制柱压低于600bar，以保护色谱柱的使用寿命；流动相为甲醇和0.1%（体积比）的醋酸水溶液，流速设为0.4mL/min，柱温40℃；其它质谱条件同表1；超高压液相色谱条件以及流动相洗脱程序同表2。
步骤（3）所述的固相萃取小柱（Bond Elut C18SPE cartridge，500mg,6mL)购自Varian公司(Santa Clara,CA,USA)。
（4）根据已知的系数f，求出尿样中四种特征代谢产物的浓度。
本发明方法的检测限与其它文献的比较见表4。可以看出本发明方法的仪器检出限和方法检出限非常低。
29个样品的具体检测数据如表5所示，其实际尿样色谱质谱图见图2。
表5：非职业暴露人群尿样检测结果（N=29）
从以上实验结果可以看出，苯巯基尿酸的检出率为34.5%，高于文献27%的检出率（Sabatini et al,J.Chromatogr.B;863(2008)115-122.）；而N-乙酰基卞基半胱氨酸的检出率约为100%，且和反,反-粘康酸(r=0.656,p<0.01)以及总的苯、甲苯暴露水平(r=0.692,p<0.01)存在显著相关性，说明N-乙酰基卞基半胱氨酸是一个优于苯巯基尿酸的灵敏生物标志物，适用于指示苯、甲苯低浓度暴露水平，既可以反映苯、甲苯的单一暴露水平，也可以反映苯、甲苯的混合暴露水平。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
其他文献：
[1]Marrubini G,Hogendoorn EA,Coccini T et al.Improved coupled column liquidchromatographic method for high-speed direct analysis of urinary trans,trans-muconic acid,as a biomarker of exposure to benzene.J Chromatogr B2001;751:331-339.
[2]Sabatini L,Barbieri A,Indiveri P et al.Validation of an HPLC-MS/MS method forthe simultaneous determination of phenylmercapturic acid,benzylmercapturicacid and o-methylbenzyl mercapturic acid in urine as biomarkers of exposure tobenzene,toluene and xylenes.J Chromatogr B2008;863:115-122.
[3]Lin LC,Chiung YM,Shi JF et al.Validation of an online dual-loop cleanup devicewith an electrospray ionization tandem mass spectrometry-based system forsimultaneous quantitative analysis of urinary benzene exposure biomarkers trans,trans-muconic acid and S-phenylmercapturic acid.Anal Chem Acta2006;555:34-40.
[4]Pieri M,Miraglia N,Acampora A et al.Determination of urinaryS-phenylmercapturic acid by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.JChromatogr B2003;795:347-354.
[5]Lee BL,Ong HY,Ong YB et al.A sensitive liquid chromatographic method forthe spectrophotometric determination of urinary trans,trans-muconic acid.JChromatogr B2005;818:277-283.
[6]Takayasu T,Ohshina T,Kondo T.Rapid analysis of pesticide components,xylene,o-dichlorbenzene,cresol and dichlorvos,in blood and urine by pulse heating-gaschromatography-mass spectrometry.Legal Med2001;3:157-161.
[7]Ruppert T,Scherer G,Tricker AR et al.Determination of urinary trans,trans-muconic acid by gas chromatography-mass spectrometry.J Chromatogr B1995;666:71-76.
表4：本发明方法的检测限与其它文献的比较(单位:μg/L)
Claims (2)
1.一种液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）选取反,反粘康酸、1,2-苯二酚、苯巯基尿酸和N-乙酰基卞基半胱氨酸作为苯和甲苯的特征代谢产物；配制含有上述四种特征代谢产物的单一标准品储备溶液、含有上述四种特征代谢产物同位素内标物的单一标准品储备溶液、以及含有上述四种特征代谢产物及其相应的同位素内标物的混合工作标准品溶液；
（2）配制系列浓度的混合标样工作液；系列浓度的混合标样工作液中，内标的浓度保持不变，而目标化合物浓度成比例增长；将系列浓度的混合标样工作液注入色谱柱进行仪器分析，以（标样峰面积/内标样峰面积）为响应值；根据响应值与工作标样浓度之间存在的线性关系，制成标准曲线；
（3）取待测尿样，加入一定量的含四种特征代谢产物同位素内标物混合工作标准品溶液，使内标物的浓度介于标准曲线各浓度点的中部；调节待测样品的pH值为4.5，然后用甲醇、水、醋酸缓冲液分别活化后的固相萃取小柱吸附目标化合物；接着用醋酸缓冲液和水淋洗固相萃取小柱，除去杂质；真空抽干固相萃取小柱，然后用乙腈洗脱目标化合物；洗脱液用氮气吹干后，用少量甲醇溶液溶解，然后进行仪器分析；得到四种特征代谢产物的响应值；
（4）根据已知的系数，求出尿样中四种特征代谢产物的浓度；
步骤（2）和（3）中所述的仪器分析是采用超高压液相色谱串联质谱法，色谱柱采用粒径<2μm的反相C18色谱柱；
所述的超高压液相色谱串联质谱法，质谱条件见表1；色谱分离条件见表2；
表1：质谱条件
表2：液相色谱的分离条件和洗脱程序
表2中的流动相A为甲醇，流动相B为0.1%醋酸水溶液。
2.根据权利要求1所述的液相色谱串联质谱分析尿液中苯和甲苯四种代谢产物的方法，其特征在于：步骤（2）所述系列浓度的混合标样工作液中，反,反粘康酸的浓度范围是15.63-4000μg/L，1,2-苯二酚的浓度范围是7.81-2000μg/L，苯巯基尿酸的浓度范围是0.20-200μg/L，N-乙酰基卞基半胱氨酸的浓度范围是0.39-100μg/L。
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