CN103167874A - 美昔前列素在炎性肠病和/或肠易激综合症的治疗中的用途 - Google Patents
美昔前列素在炎性肠病和/或肠易激综合症的治疗中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及美昔前列素在炎性肠病和肠易激综合症的治疗和/或预防中的用途，涉及美昔前列素与其他药物的组合，并且还涉及新颖的用于美昔前列素的合成的方法。
Description
本发明涉及美昔前列素在炎性肠病(IBD)和肠易激综合症(IBS)的治疗和/或预防中的用途，涉及用于治疗这些病变的方法，涉及美昔前列素与其他药物的组合，并且还涉及新颖的用于美昔前列素的合成的方法。
技术领域
美昔前列素是(8α，11α，15R，16R)11，15-二羟基-16-甲基-16-甲氧基-9-氧代前列腺-13-烯-1-酸甲酯的国际通用名，具有以下的式
美昔前列素因此是PGE1前列腺素的合成衍生物，其已经被开发用于过度胃液分泌的治疗并且用于胃粘膜的细胞保护。
消化系统的疾病是多种的。表述“炎性肠病”或IBD指示一系列慢性炎性肠道病变，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其不应当与肠易激综合症或IBS混淆，肠易激综合症或IBS是完全不同的疾病，除了炎性的或传染后的组成部分之外，还被认为是由于胃肠道的肌肉系统的功能异常或控制该肌肉系统的神经的功能异常。
IBD的发病机制不是已知的。认为，可能是遗传倾向性但还可能是环境因素、病毒、细菌、免疫组成部分，其可能是食品抗原可以引起肠道炎症级联的原因。
溃疡性结肠炎典型地展示连续的炎症，在许多受试者中，其从直肠紧邻地扩展以包括整个结肠。
与溃疡性结肠炎不同，克罗恩病主要位于小肠中，但是还可以涉及从口至肛门的整个肠道，具有肉芽肿形成和不连续的局灶性溃疡并且还具有瘘形成。
目前，没有IBD的真正的痊愈，并且治疗限于症状学，通过炎性现象的抑制，以求改进患者的生活质量。所使用的药物主要是5-ASA(或美沙拉秦)以及其前药或衍生物，例如诸如美沙拉秦和其衍生物、抗生素、皮脂类固醇和免疫抑制剂。
与IBD不同，肠易激综合症(IBS)不展示粘膜的明显的解剖学损害，使得其被认为是主要的功能性疾病。从纯粹临床的观点，IBS以肠道功能的损害和便秘或腹泻为特征，其有时可选择地以腹痛的状态、以腹胀和腹中积气为特征。IBS的病原学和发病机制不是已知的，但是多种因素可以有助于导致其发作。那些因素经常包括肠壁的平滑肌肉系统的健康状态和活动的调节的异常、细菌本质的刺激性物质的效应以及心理学的和情绪的影响。
在IBS的情况下，单独地或组合地最普遍地使用的药物由镇痉剂、由止泻药或由促进剂(分别地取决于腹泻或便秘的发病率)、由抗传染剂、由吸附剂以及由次要的和主要的抗焦虑药代表。
如提到的，在IBD和IBS的治疗中使用的那些药物不“治愈”疾病而是简单地缓解其症状。
因此，需要找到可以用于治愈IBD和IBS并且不限于治疗总症状而是直接治疗组织损伤并且还治疗受损的肠运动性的有效疗法。
发明描述
因此，根据其方面中的一个，本发明涉及美昔前列素用于炎性肠病(IBD)和肠易激综合症(IBS)的治疗和/或预防的用途。
“炎性肠病”，在下文也称为IBD，意图根据本发明指示肠道系统的慢性疾病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病。
“肠易激综合症”，在下文也称为IBS，意图根据本发明指示一组功能性肠道疾患，特别是腹泻、便秘以及腹痛和腹胀。根据肠道运动损伤的主要类型，术语IBS包括IBS的便秘、腹泻或交替的变化形式，也被称为缩写IBS-C、IBS-D和IBS-A。
出人意料地，现在实际上已经发现，美昔前列素能够治疗和/或预防IBD和IBS；如将在下文全面地和详细地讨论的，临床前试验已经表明，美昔前列素减少对肠壁的宏观损伤、受损伤的区域的尺寸以及由用于在经历测试的动物中诱导病变的刺激剂引起的泻药效应。由于将在本说明书的实验部分中详细地描述的那些试验，已经可以表明，美昔前列素能够治疗IBD和IBS，减少由炎症引起的损伤和损害，并且因此引起受损伤的肠道组织的实际愈合。在动物试验中表明的效力实际上显示出，美昔前列素还能够影响肠运动性，在IBS的各种形式中具有特别的用途。
特别地，美昔前列素在大鼠中在由乙酸诱导的结肠炎模型中以各种剂量被测试。当以10微克/kg的剂量被局部施用于结肠的粘膜时，美昔前列素被证明能够进行关于肠运动性的有力的抗炎活动和有力的调节活动。
对于根据本发明使用来说，美昔前列素可以优选地经由口服途径或可选择地经由直肠途径被施用。
优选地，口服途径以胶囊、片剂、颗粒或粉末、溶液或混悬剂的形式，而直肠途径优选地以灌肠剂、栓剂或直肠泡沫的形式。
剂量可以大范围地变化，取决于患者的年龄、体重和健康状态，并且还取决于疾病的本质和严重性。例如，对于根据本发明使用来说，美昔前列素经由口服途径以4至40微克/kg，有利地8至20微克/kg体重的剂量被施用。那些量当然可以根据待治疗的受试者的要求和特性变化。
用于根据本发明使用的美昔前列素可以与药学上可接受的载体和/或赋形剂组合(如果期望或需要的话)被配制在药物组合物中，用于向包括人类的哺乳动物施用，用于上文提到的疾病的治疗。
用于根据本发明使用的药物组合物有利地以剂量单元存在。施用的合适的单一形式包括经由口服途径的形式，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或混悬剂，或直肠形式，例如诸如以栓剂的形式。
有利地，这些口服药物组合物将具有延迟释放类型，并且将优选地是抵抗胃的或肠溶的制剂，使得活性成分在胃中不被吸收，而是主要在作用部位处，在此具体的情况下在小肠(末端回肠、结肠)中释放。这些药物组合物因此有利地意图用于IBD和IBS的治疗和/或预防。
上述的制剂是本领域中已知的，并且可以例如由在胃中不可溶解但是在小肠中可溶解的聚合物材料的层表面包覆的传统的片剂、颗粒或胶囊构成，或还与在它们到达小肠和/或小肠的预选择的部分之前防止它们溶解的聚合物混合。任何体系可以用于根据本发明使用，只要其主要在小肠中释放美昔前列素。
如提到的，适合于该目的的许多制剂是已知的。一种特别合适的用于根据本发明使用的制剂是例如在专利申请WO00/76481中描述的控释制剂，专利申请WO00/76481通过引用并入本文。
有利地，适合于本发明的目的的含有美昔前列素的制剂因此包含：
a)基质，其主要由具有小于90℃的熔点的亲脂性化合物以及可选择地，活性成分被至少部分地结合入其中的两亲性化合物所组成；
b)可选择的两亲性基质；
c)外部亲水性基质，亲脂性基质和可选择的两亲性基质被分散在外部亲水性基质中；
d)可选择的其他赋形剂。
根据本发明，亲脂性基质优选地由选自具有在40至90℃，优选地60至70℃的范围内的熔点的脂肪酸或不饱和醇或饱和醇、它们的盐、酯或酰胺、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯、它们的聚氧乙烯化衍生物、蜡、神经酰胺、胆固醇衍生物的化合物或其混合物构成。
根据本发明的不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸可以是例如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸或其混合物。
两亲性基质优选地由I或II类极性脂质构成，例如诸如卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、乙二醇烷基酯，例如诸如二乙二醇一甲醚(Transcutol)。
亲水性基质优选地由被称为“水凝胶”的物质，或如下物质构成：当它们从干燥状态转至水合状态时，借助于所谓的分子弛豫，在大量水分子与亲水性物质的聚合物链中存在的极性基团配位之后质量和重量显著增加。根据本发明的水凝胶的某些实例可以是选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羟基烷基纤维素(例如羧基烷基纤维素)、多糖、糊精、果胶、酰胺和其衍生物、合成的或天然的胶、海藻酸的化合物。
根据本发明的一个具体的实施方案，含有美昔前列素的制剂还可以包含抵抗胃的外包衣膜，优选地丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物或其混合物(Eudragit)的抵抗胃的外包衣膜。
因此，根据本发明的上文提到的实施方案的制剂是多基质制剂，其沿着最终形式的整个对称轴具有宏观上均质的结构(即，不是象容器那样成层的)(还参见WO00/76478)。
通常，剂量单元可以包含0.25至2.5mg的美昔前列素，有利地0.5至1.5mg的所述活性成分。这些剂量单元可以每日一次或多次被施用，例如每日1或2次。
因此，美昔前列素可以单独地或与其他药物，例如与通常在IBD和IBS的疗法和/或症状分辨中使用的药物组合地在IBD和IBS的治疗和/或预防中使用。因此，根据其方面中的另一个，本发明包括美昔前列素与通常在IBD或IBS的疗法和/或症状分辨中使用的一种或多种药物组合，例如与5-ASA(美沙拉秦)和衍生物例如柳氮磺胺吡啶和/或奥沙拉秦；抗生素例如甲硝唑、环丙沙星、利福霉素；和/或皮脂类固醇例如泼尼松龙、布地奈德；和/或免疫抑制剂例如诸如6-巯基嘌呤组合的用途。
特别适合于与美昔前列素组合的一种药物是美沙拉秦(也被称为5-ASA或5-氨基水杨酸)。
特别适合于与美昔前列素组合的另一种药物是布地奈德。
根据其实施方案中的一个，本发明因此涉及用于IBD特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗和/或预防，并且还用于IBS特别是IBS-C和/或IBS-D和/或IBS-A的治疗和/或预防的美昔前列素。
根据其实施方案中的另一个，本发明涉及美昔前列素和选自美沙拉秦和布地奈德的药物的组合，其用于IBD特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗和/或预防，并且还用于IBS的治疗和/或预防。
根据优选的实施方案，美昔前列素和选自美沙拉秦和布地奈德的药物的组合以抵抗胃的且控释的方式被配制，例如如在专利申请WO00/76481中描述的，专利申请WO00/76481通过引用并入本文。
包含可选择地与药学上可接受的赋形剂和/或载体组合的活性成分美昔前列素的药物组合物构成本发明的另外的主题。
包含可选择地与药学上可接受的赋形剂和/或载体组合的作为活性成分的美昔前列素和美沙拉秦的药物组合物构成本发明的另外的主题。
包含可选择地与药学上可接受的赋形剂和/或载体组合的作为活性成分的美昔前列素和布地奈德的药物组合物构成本发明的另外的主题。
有利地，含有作为唯一的活性成分或与美沙拉秦或布地奈德和可选择的药学上可接受的赋形剂和/或载体组合的活性成分美昔前列素的上文提到的本发明的药物组合物有利地以可选择地抵抗胃的控释的方式被配制，例如如在专利申请WO00/76481中描述的，专利申请WO00/76481通过引用并入本文。
特别地，根据本发明的含有美昔前列素的所述药物组合物是均质的多基质组合物，该组合物含有如上文描述的基质，和/或：
e)基质，其主要由具有小于90℃的熔点的亲脂性化合物以及可选择地，活性成分被至少部分地结合入其中的两亲性化合物所组成；
f)可选择的两亲性基质；
g)外部亲水性基质，亲脂性基质和可选择的两亲性基质被分散在外部亲水性基质中；
h)可选择的其他赋形剂。
根据本发明的亲脂性基质、两亲性基质和亲水性基质以及可选择的抵抗胃的包衣膜是指在上文指示和描述的化合物。
根据其方面中的另一个，本发明涉及用于IBD和/或IBS的治疗的方法，其包括向需要其的受试者施用单独的或与通常在IBD和/或IBS的疗法和/或症状分辨中使用的如上文指示的一种或多种药物，例如美沙拉秦、其衍生物或布地奈德组合的有效量的美昔前列素。
优选地，本发明的方法包括具有控制释放从而能够在小肠中释放活性成分的药物形式的施用，例如如在WO00/76481中描述的，WO00/76481通过引用并入本文。根据本发明的该方面，方法包括含有如上描述的基质的如上描述的均质的多基质制剂的施用。
美昔前列素是本领域中已知的化合物，并且用于其制备的各种方法是已知的。
根据其方面中的另一个，本发明涉及用于美昔前列素的制备的方法，如在方案1中定义的：
方案1的迈克尔反应被发现是特别复杂的，因为使用本领域中已知的方法作出的对于该反应的各种尝试是不成功的。因此找到一种新颖的和独创的方法，该方法包括在丁基锂和戊-1-炔基铜(I)(CuCCPr)的存在下从相应的乙烯基衍生物开始的式2的化合物的原位制备，以及其随后与式1的化合物反应，以得到受保护的美昔前列素，被保护的美昔前列素然后可以根据已知的方法有利地在有机溶剂中使用氢氟酸来脱保护。
如下地获得方案1中使用的开始化合物。
化合物1根据以下方案：
通过使商业的(R)-4-羟基-2-(6-甲氧基羰基己基)-环戊-2-烯酮与TBSCl反应来获得，如在本说明书的实验部分中描述的。
化合物2根据以下方案2来获得：
方案2
以下实施例意图更清楚地描述本发明，而不以任何方式限制本发明。
实验部分
实施例1
通用程序：
在诱导结肠炎之前，把动物禁食，具有水的自由获取，持续两日。把7至8周龄的雄性大鼠在浅麻醉下通过导液管施用1mL的在水中的4％乙酸的单一结肠内剂量(第1日)。在诱导结肠炎之后三十分钟，使用测试化合物或用于对照目的的载体(盐水)的单一结肠内剂量治疗大鼠。在实验的第二日，大鼠由于吸入CO2而牺牲并且经历尸体解剖。分离结肠并且把结肠的远端部分的10cm节段切割下并且称重。评估粘膜损伤面积(MDA)和宏观损伤分数(MDS)。如下地进行组织学评估：在已经称重结肠之后，把开放的分离的远端结肠的测量为约2cm的中间部分固定在10％缓冲福尔马林溶液中，并且然后横向地切割并且使用H&E染色剂和PAS染色剂染色。在结肠的剩余部分上测量绿过氧物酶活性。
实施例2
评估
根据被认为是指示用于IBD和IBS的治疗的实验模型的4％乙酸的施用导致明显的宏观损伤，增加结肠重量，抑制机体生长并且引发腹泻。
两个组中都没有死亡。以10微克/kg剂量的美昔前列素的施用提供MDS(-77.2％)和MDA(-66％)的显著改善、结肠重量的减小以及体重的增加，并且实质上减少腹泻(-40.8％)。以相同的剂量，观察到结肠中绿过氧物酶活性的显著抑制(-39.9％)。
实施例3
被TBS保护的(R)-4-羟基-2-(6-甲氧基羰基己基)-环戊-2-烯酮(化合物1，方案1)的制备
把650mg(98.2％e.e.)的(R)-4-羟基-2-(6-甲氧基羰基己基)-环戊-2-烯酮溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(13.4mL)中，并且然后加入384.4mg的咪唑(5.65mmol)和815.7mg的TBSCl(5.41mmol)。搅拌反应过夜并且通过加入水和乙醚停止。分离各层并且使用乙醚萃取水相三次。所组合的有机萃取物使用水、盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且通过柱色谱法(己烷/乙酸96/4)纯化粗产物，以得到以纯形式的化合物1(938.5mg，98％产率)。
实施例4
双-O-TBS保护的美昔前列素的制备
(化合物2的原位制备和后续与化合物1的反应，实施例3)
把7mg的PdC12(PPh3)2(0.01mmol)在氩气氛下加入式12的化合物(方案2，下文的实施例6)(240mg，0.84mmol)在5mL无水THF中的搅拌溶液中。然后加入250毫升(0.93mmol)的n-Bu2SnH，并且把反应保留搅拌15分钟(使用TLC检查起始炔烃已经耗尽掉)。把反应混合物冷却至-60℃并且进行三次氩气下的真空循环。滴加1.1mL在n-BuLi己烷中的1.6M溶液(1.76mmol)并且把反应混合物搅拌10分钟(使用TLC检查乙烯基锡烷已经耗尽)。进行另外三次氩气下的真空循环。在-60℃下把铜戊炔-HMPT络合物(戊-1-炔基铜(1)；CuCCPr)的溶液加入反应混合物中，所述溶液通过在环境温度下把HMPT(552mg，3.38mmol)加入铜戊炔(220mg，1.69mmol)在无水THF中的悬浮液中而获得。在20分钟之后，把溶解在2mL THF中的化合物1(150mg，0.42mmol)加入反应混合物中并且把整体搅拌30分钟。通过加入NR4Cl的饱和溶液停止反应并且使用乙酸乙酯进行稀释。分离各层并且使用乙酸乙酯萃取水相三次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯8/2)纯化粗反应混合物，获得标题化合物(127mg)。
实施例5
美昔前列素的制备
把48％氢氟酸(300毫升，7.72mmol)加入实施例4的化合物(127mg，0.193mmol)在20mL乙腈中的溶液中。搅拌反应36小时，且然后使用磷酸盐缓冲剂(pH＝6.8)停止并使用乙酸乙酯稀释。分离各层并且使用乙酸乙酯萃取水相三次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯100％)纯化粗反应混合物，以得到纯的美昔前列素(40mg)。1H和13C NMR谱(CDCl3，300MHz)与在文献中报道的那些一致。
实施例6
式12的化合物的制备(方案2)
实施例6.1-化合物3方案2-[3-(2R，3S)-2，3-环氧-3，7-二甲基-6-辛烯-1-醇]
在氩气氛中把无水DCM(二氯甲烷)(280mL)加入容纳活性分子筛(4A，10g)的烧瓶中。把反应混合物冷却至-15℃并且然后加入21.7g，105.2mmol的(-)-DET((-)-酒石酸二乙酯)，随后加入异丙醇钛(24.3mL，81.7mmol)和叔丁基过氧化氢(35mL，210mmol，在壬烷中的溶液5.0-6.0M)。把反应混合物在-15℃搅拌30分钟并且然后冷却至-20℃，并且滴加橙花醇(28.0g，181.5mmol)，避免温度升高。在-20℃下三个小时之后，起始材料完全耗尽(TLC分析，洗脱剂己烷/乙酸乙酯8/2)。把冷却浴除去并且把混合物静置以返回至0℃。在该点，在强烈搅拌下以单份加入水(800mL)。在15分钟之后，加入NaOH和NaCl的水溶液(12g NaCl溶解在225mL的NaOH8M中)。把两种相与所形成的乳液共同地转移到分液漏斗中。分离各层并且使用乙醚萃取水相5次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂以得到粗化合物3，在色谱柱(己烷/EtOAc8/2)上纯化粗化合物3以得到纯的化合物3(21g，68％)。
实施例6.2
化合物4方案-(2R，3S)-1-苄氧基-2，3-环氧-3，7-二甲基-6-辛烯
在氩气氛中把化合物3(17.2g，101.0mmol)溶解在无水THF(110mL)中并且把混合物冷却至-10℃。加入溴化苄(19.0g，111.1mmol)和KOtBu(12.5g，111.1mmol)。除去冷却浴并且搅拌反应过夜。在乙醚和NH4Cl的饱和溶液之间分配反应混合物。分离各层并且使用乙醚萃取水相3次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂。在下一个步骤中使用粗化合物4(26.2g)而没有经过进一步的纯化。
实施例6.3
化合物4方案2-(2R，3S)-1-苄氧基-3-甲氧基-3，7-二甲基-6-辛烯-1-醇
把化合物4(26.2g，100.6mmol)溶解在MeOH(210mL)中，并且加入Dowex50(1.3g)。搅拌反应过夜并过滤树脂，且使用DCM洗涤。在真空下蒸发溶剂并且通过柱色谱法(己烷/EtOAc95/5-＞90/10-＞80/20)纯化粗产物以得到纯的化合物5(23.8g)。
实施例6.4
化合物6方案2
把化合物5(23.7g，81.2mmol)溶解在DCM/MeOH1/1(mL)中并且把所得到的溶液冷却至-78℃。吹入O3，直到混合物变成淡蓝色。然后加入两滴Me2S，并且然后吹入N2。然后加入PPh3(21.78g，83.0mmol)并且搅拌反应混合物90分钟，同时温度再次地上升至环境温度。在真空下除去溶剂。把粗反应混合物溶解在THF(37mL)和HCl2.4M(22mL)中，并且搅拌，直到TLC中的更多的极斑(由所期望的内半缩醛6的金属-缩醛引起，副产物)消失(通常是4-5日)。当反应表现为停止时，加入更多的HCl(在以37％的溶液中)(用于TLC分析的洗脱剂：己烷/EtOAc6/4)。通过加入盐水和乙醚停止反应。分离两个层并且使用盐水萃取有机相。
所组合的有机相使用NaHCO3的溶液洗涤，随后使用盐水洗涤，并且然后经硫酸钠干燥，并且通过色谱法(己烷/EtOAc1/1)纯化以得到作为非对映异构体的混合物的化合物6(16g)。
实施例6.5
化合物7方案2-(2R，3R)-1-苄氧基-3-甲氧基-3-甲基-6-庚烷-2-醇)
把Ph3PCH3Br(35.3g，98.9mmol)悬浮在无水THF(101mL)中并且在冰浴中冷却并且然后滴加KOtBu(14.8g，131.8mmol)。除去冷却浴并且搅拌所形成的黄色溶液30分钟。然后加入溶解在THF(46mL)中的化合物6(11.7g，43.9mmol)。搅拌反应3.5小时并且然后倾倒入NaCl和EtOAc的饱和溶液中。分离各层并且使用乙酸乙酯萃取水相3次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂。在色谱柱(己烷/EtOAc9/1)上纯化粗化合物以得到纯的化合物7(10.8g)。
实施例6.6
化合物8
把化合物7(10.8g，40.9mmol)溶解在DMF(102mL)中，并且然后加入咪唑(5.57g，81.9mmol)和TBSCl(12.35g，81.9mmol)。在2日之后，通过加入水和乙醚停止反应。分离各层并且使用乙醚萃取水相3次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂以得到粗化合物8(15g)，在下一个步骤中使用粗化合物8，而没有经过进一步的纯化。
实施例6.7
化合物9
把化合物8(粗15g)溶解在EtOAc(150mL)中，加入Pd(OH)2(1.5g)，并且在氢气气氛中搅拌混合物过夜。通过过滤除去催化剂并且在真空下除去溶剂以得到粗化合物9(18g)，在下一个步骤中使用粗化合物9，而没有经过进一步的纯化。
实施例6.8
化合物10
把化合物9(粗18g)溶解在DMSO(250mL)中并且然后加入IBX(22.57g)。在4小时的搅拌之后，把反应混合物倾倒入水中。滤掉白色沉淀物并且使用水和己烷洗涤。分离过滤液体并且使用乙醚萃取水相3次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂以得到粗化合物10(14.6g)。
实施例6.9
化合物11
在氩气氛中把CBr4(31.86g，96.1mmol)溶解在无水的DCM(76mL)中并且在冰浴中冷却。分批加入三苯基膦(50.9g，194.1mmol)并且在10分钟之后除去冰浴并且静置反应混合物以返回至环境温度。然后加入化合物10(14.0g，48.5mmol)在无水DCM(31mL)中的溶液中。把反应混合物搅拌4小时并且然后在乙酸乙酯和水之间分割。使用乙酸乙酯萃取水相3次。所组合的有机萃取物使用1.2M HCl、NaHCO3的饱和溶液、盐水洗涤并且然后经硫酸钠干燥。除去溶剂并且把所获得的固体悬浮在乙酸乙酯中，过滤并且使用大量乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂并且通过柱色谱法(己烷/EtOAc99/1)纯化粗产物以得到纯的化合物11(9.98g)。
实施例6.10
化合物12
在氩气氛中把化合物11(9.9g，22.3mmol)溶解在无水THF(108mL)中并且把所得到的溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(27mL，67.5mmol，作为在己烷中的溶液2.5M)。通过加入NH4Cl的饱和溶液和乙醚停止反应。分离各层并且使用乙醚萃取水相3次。经硫酸钠干燥所组合的有机萃取物并且在真空下除去溶剂以得到粗化合物，把粗化合物通过柱色谱纯化以得到纯的化合物12(6.15g)。
实施例7.含有美昔前列素的制剂
实施例7.1
把5g的美昔前列素与45g的海藻糖、2g的卵磷脂、2g的硬脂酸和80g的微晶纤维素混合10分钟。把100g的羟丙甲纤维素、另外的80g的微晶纤维素、3g的硅胶和3g的硬脂富马酸钠加入混合物中并且混合，作为用于制片操作的润滑剂。在进一步的混合之后，使粉末在旋转式压片机中经历以160mg/cpr的单位重量的压缩。然后使用包含A类和B类的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、滑石、柠檬酸三乙酯、二氧化钛和氧化铁的抵抗胃的膜包覆片剂。以20mg/cpr的速率施用抵抗胃的膜。
如此获得的片剂能够在根据Eur.Pharm.的使用以pH1的介质的溶解测试中抵抗两个小时。在以pH7的介质中，使用相同的设备，片剂呈现出在约8小时内的总崩解。
所配制的片剂可以在IBD和IBS的治疗中使用，因为预期它们主要在结肠中递送活性成分。
实施例7.2
把5g的美昔前列素与45g的海藻糖、5g的卵磷脂、5g的硬脂酸和280g的微晶纤维素混合10分钟。把20g的羟丙甲纤维素、另外的280g的微晶纤维素、5g的硅胶和5g的硬脂富马酸钠加入混合物中并且混合，作为用于制片操作的润滑剂。在进一步的混合之后，使粉末在旋转式压片机中经历以130mg/cpr的单位重量的压缩。然后使用包含A类的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、滑石、柠檬酸三乙酯、二氧化钛和氧化铁的抵抗胃的膜包覆片剂。以15mg/cpr的速率施用抵抗胃的膜。
如此获得的片剂能够在根据Eur.Pharm.的使用以pH1的介质的溶解测试中抵抗两个小时。在以pH6.4的介质中，使用相同的设备，片剂呈现出在约2小时内的总崩解。所配制的片剂可以在IBD和IBS的治疗中使用，因为预期它们在小肠中递送活性成分。
实施例7.3
把5g的美昔前列素与45g的海藻糖、10g的卵磷脂、5g的硬脂酸和385g的微晶纤维素混合10分钟。把混合物捏合并且使用100g的聚乙烯吡咯烷酮的5％水溶液粒化并且干燥；然后把50g的羟丙甲纤维素、另外的480g的微晶纤维素、10g的硅胶和5g的硬脂富马酸钠加入并且混合，作为用于制片操作的润滑剂。在进一步的混合之后，使粉末在旋转式压片机中经历以100mg/cpr的单位重量的压缩。然后使用基于羟丙基甲基纤维素的膜以10mg/cpr的速率包覆片剂以帮助吞咽。
所获得的片剂在根据Eur.Pharm.的使用以pH1的介质的崩解测试中在45分钟内溶解。
实施例7.4
把5g的美昔前列素与45g的海藻糖、5000g的美沙拉秦、20g的卵磷脂、20g的硬脂酸和1000g的微晶纤维素混合10分钟。把1000g的羟丙甲纤维素、20g的硅胶和20g的硬脂富马酸钠加入混合物中并且混合，作为用于制片操作的润滑剂。在进一步的混合之后，使粉末在旋转式压片机中经历以700mg/cpr的单位重量的压缩。然后使用包含A类和B类的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、滑石、柠檬酸三乙酯、二氧化钛和氧化铁的抵抗胃的膜包覆片剂。以30mg/cpr的速率施用抵抗胃的膜并且使片剂能够使用根据Ph.Eur.的设备在以pH1的酸性介质中抵抗溶解2小时。
Claims (13)
1.一种用于炎性肠病(IBD)和/或肠易激综合症(IBS)的治疗和/或预防的美昔前列素。
2.根据权利要求1所述的美昔前列素，用于溃疡性结肠炎的治疗和/或预防。
3.根据权利要求1所述的美昔前列素，用于克罗恩病的治疗和/或预防。
4.一种用于肠易激综合症(IBS)的便秘(IBS-C)、腹泻(IBS-D)或交替的(IBS-A)变化形式的治疗和/或预防的美昔前列素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的美昔前列素，其特征在于，其以每日0.25至2.5mg的速率被施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的美昔前列素，其特征在于，其以包含0.5至1.5mg的美昔前列素的剂量单元每日一次或多次地被施用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的美昔前列素，其特征在于，其被配制在抵抗胃的且控释的组合物中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的美昔前列素，其特征在于，其被配制在包含以下的组合物中：
i)基质，其包含具有小于90℃的熔点的亲脂性化合物以及可选择地，所述活性成分被至少部分地结合入其中的两亲性化合物；
j)可选择的两亲性基质；
k)外部亲水性基质，所述亲脂性基质和所述可选择的两亲性基质被分散在所述外部亲水性基质中；
l)可选择的其他赋形剂。
9.根据权利要求9所述使用的美昔前列素，其特征在于，所述组合物包含抵抗胃的包衣。
10.一种美昔前列素与选自美沙拉秦和布地奈德的药物的组合，用于炎性肠病(IBD)或肠易激综合症(IBS)的治疗和/或预防。
11.一种用于美昔前列素的制备的方法，所述方法包括根据以下方案实现式1的化合物和式2的化合物之间的迈克尔反应：
并且然后使所述双-O-TBS保护的美昔前列素脱保护。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述式2的化合物由式12的化合物开始在丁基锂和戊-1-炔基铜(I)(CuCCPr)的存在下原位地制备，
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述双-O-TBS保护的美昔前列素通过在有机溶剂中与氢氟酸反应而被脱保护。
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| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
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