CN103167840B - 包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法 - Google Patents

包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法 Download PDF

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CN103167840B CN201180050503.4A CN201180050503A CN103167840B CN 103167840 B CN103167840 B CN 103167840B CN 201180050503 A CN201180050503 A CN 201180050503A CN 103167840 B CN103167840 B CN 103167840B
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Abstract

在此描述了调制试样‑背景暗场显微照片对比度的多种系统、装置以及方法。

Description

包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法
相关申请的交叉引用
相关申请以及相关申请的任何和所有上一代(parent)、上两代(grandparent)、上三代(great-grandparent)等的申请的所有主题是通过引用结合在此，只要这些主题与此不存在不一致。
相关申请：
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格(MICHAEL C.HEGG)、马修·P·霍宁(MATTHEW P.HORNING)、约丁·T·凯尔(JORDIN T.KARE)、内森·P·麦沃尔德(NATHAN P.MYHRVOLD)、克拉伦斯·T·特格林(CLARENCE T.TEGREENE)、本杰明·K·威尔逊(BENJAMIN K.WILSON)、小洛威尔·L·伍德(LOWELL L.WOOD,JR.)作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“包含对疟原虫色素纳米粒子的多谐波光学检测的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING MULTI-HARMONIC OPTICAL DETECTIONOF HEMOZOIN NANOPARTICLES)”的12/658,619号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、约丁·T·凯尔、内森·P·麦沃尔德、克拉伦斯·T·特格林、本杰明·K·威尔逊、小洛威尔·L·伍德作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“包含对疟原虫色素纳米粒子的增强型暗场检测的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDINGENHANCED DARK FIELD DETECTION OF HEMOZOIN NANOPARTICLES)”的12/658,580号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、约丁·T·凯尔、内森·P·麦沃尔德、克拉伦斯·T·特格林、本杰明·K·威尔逊、小洛威尔·L·伍德作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“包含响应于对疟原虫色素的存在的多谐波光学检测进行疟原虫色素不对称纳米粒子的顺磁性振荡、旋转以及平移的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING PARAMAGNETIC OSCILLATION,ROTATION AND TRANSLATION OF HEMOZOIN ASYMMETRIC NANOPARTICLES IN RESPONSE TOMULTI-HARMONIC OPTICAL DETECTION OF THE PRESENCE OF HEMOZOIN)”的12/658,617号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、约丁·T·凯尔、内森·P·麦沃尔德、克拉伦斯·T·特格林、本杰明·K·威尔逊、小洛威尔·L·伍德作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“包含响应于对疟原虫色素的存在的多谐波光学检测进行疟原虫色素不对称纳米粒子的顺磁性振荡、旋转以及平移的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING PARAMAGNETIC OSCILLATION,ROTATION AND TRANSLATION OF HEMOZOIN ASYMMETRIC NANOPARTICLES IN RESPONSE TOMULTI-HARMONIC OPTICAL DETECTION OF THE PRESENCE OF HEMOZOIN)”的12/658,638号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、约丁·T·凯尔、内森·P·麦沃尔德、克拉伦斯·T·特格林、本杰明·K·威尔逊、小洛威尔·L·伍德作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“包含响应于对疟原虫色素的存在的暗场检测或莱因伯格检测进行疟原虫色素不对称纳米粒子的顺磁性振荡、旋转以及平移的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING PARAMAGNETICOSCILLATION,ROTATION,AND TRANSLATION OF HEMOZOIN ASYMMETRIC NANOPARTICLES INRESPONSE TO DARK-FIELD OR RHEINBERG DETECTION OF THE PRESENCE OF HEMOZOIN)”的12/658,589号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、约丁·T·凯尔、内森·P·麦沃尔德、克拉伦斯·T·特格林、本杰明·K·威尔逊、小洛威尔·L·伍德作为发明人在2010年2月10日提交的标题为“用于经由生物组织中的疟原虫色素纳米粒子引发紫外线能量产生的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODSFOR INDUCING ULTRAVIOLET ENERGY GENERATION VIA HEMOZOIN NANOPARTICLES IN ABIOLOGICAL TISSUE)”的12/658,607号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成马修·R·贝伦德(MATTHEWR.BEHREND)、迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、本杰明·K·威尔逊作为发明人在2010年10月25日提交的标题为“包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING A DARK-FIELD REFLECTED-ILLUMINATION APPARATUS)”的12/925,653号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成马修·R·贝伦德、迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、本杰明·K·威尔逊作为发明人在2010年10月25日提交的标题为“用于疟疾检测的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS FOR DETECTION OFMALARIA)”的12/925,650号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
为了USPTO非法定要求的目的，本申请构成马修·R·贝伦德、迈克尔·C·海格、马修·P·霍宁、本杰明·K·威尔逊作为发明人在2011年1月10日提交的标题为“包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法(SYSTEMS,DEVICES,AND METHODS INCLUDING A DARK-FIELD REFLECTED-ILLUMINATION APPARATUS)”的12/930,611号美国专利申请的部分连续申请，该美国专利申请当前处于共同待决，或是其当前共同待决申请可以获得申请日权益的申请。
USPTO已公布了一项公告，其作用是USPTO的计算机程序要求专利申请人不仅要提及序列号，而且要指出申请是否是连续案或部分连续申请。斯蒂芬·G·库宁(StephenG.Kunin)，之前提交的申请的权益(Benefit of Prior-Filed Application)，2003年3月18日的USPTO政府公报，可在以下网站找到：http://www.uspto.gov/web/offices/com/sol/ og/2003/week11/patbene.htm。本发明申请人个体(下文称为“申请人”)在上文已提供对根据法令而要求优先权的申请的具体提及。申请人了解，该法令在其具体参考语言上是明确的，并且不需要序列号或任何特征描述，如“连续案”或“部分连续申请”，以便要求美国专利申请的优先权。尽管如此，申请人了解到，USPTO的计算机程序具有某些数据输入要求，因此申请人将本申请指定为如上文陈述的本申请的多个上一代申请的部分连续申请，但明确地指出，这些指定不应以任何方式被解释为关于本申请除了其上一代申请的主题之外是否含有任何新主题的任何类型的注释和/或承认。
相关申请以及相关申请的任何和所有上一代、上两代、上三代等的申请的所有主题是通过引用结合在此，只要这些主题与此不存在不一致。
技术领域
本申请涉及包含暗场反射照明设备的系统、装置以及方法。
发明概述
在一个方面，本披露尤其是针对一种包含暗场检测系统的设备，该系统具有一个照明角度控制器、一个光圈控制器以及一个照明-收集分离控制器。在一个实施例中，该照明角度控制器调制由一个暗场照明器递送的电磁能量的一个入射角，该照明器被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到一个样本的至少一个聚焦区上。在一个实施例中，光圈控制器以可操作方式联接到一个光圈装置上。在一个实施例中，该光圈控制器可操作以调制与散射的电磁能量的一个收集区相关联的一个有效数值孔径，该散射的电磁能量来自由该电磁能量所探询的样本，该电磁能量是由该暗场照明器递送的。在一个实施例中，该照明-收集分离控制器以可操作方式联接到该照明角度控制器和该光圈控制器上。在一个实施例中，该照明-收集分离控制器通过致动该照明角度控制器或该光圈控制器中的至少一个改变照明-收集间隔，该间隔部分地以该暗场照明器所递送的该电磁能量和该收集区为界。
在一个方面，本披露尤其是针对一种调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法。在一个实施例中，调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法包括通过基于检测到的对比度差异改变照明入射角或收集孔径尺寸中的至少一个来改变照明-收集间隔。在一个实施例中，调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法包括改变该照明角度或该收集孔径尺寸中的一个，同时维持实质上固定的照明-收集间隔。
在一个方面，本披露尤其是针对一种包含多个探询器、一个收集孔径装置以及一个照明-收集分离控制器的设备。在一个实施例中，该多个探询器中的每一者包含一个波导组件，该波导组件具有被配置为联接到至少一个电磁能量放射器上的一个或多个电磁能量波导。在一个实施例中，该多个探询器被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到至少一个聚焦区上。在一个实施例中，该收集孔径装置包含与一个样本散射收集区相关联的一个可控制的有效数值孔径。在一个实施例中，该照明-收集分离控制器以可操作方式联接到该多个探询器的一个或多个上和该收集孔径装置上。在一个实施例中，该照明-收集分离控制器调制一个分离区，该分离区是以该暗场照明器所递送的电磁能量和该样本散射收集区为界。
前述概述仅仅是说明性的，并且并不意图以任何方式进行限制。除了上文描述的说明性方面、实施例以及特征之外，通过参见图示以及以下详细描述将明了另外的方面、实施例以及特征。
附图简要说明
图1A是根据一个实施例的一种系统的透视图。
图1B是根据一个实施例的一种监测器或处理装置的一部分的俯视平面图，该装置包含至少一个递送图案化的电磁能量刺激的能量放射部件。
图2A是根据一个实施例的一种用于调制疟原虫寄生活性的系统的透视图。
图2B是根据一个实施例的一种用于监测/调制疟原虫寄生活性的系统的透视图。
图3A是根据一个实施例的一种疟原虫色素监测装置的透视图。
图3B是根据一个实施例的一种医疗诊断装置的透视图。
图3C是根据一个实施例的一种医疗诊断装置的透视图。
图3D是根据一个实施例的一种原位疟原虫色素监测装置的透视图。
图3E是根据一个实施例的一种抗疟疾治疗装置的透视图。
图4A是根据一个实施例的一种设备的透视图。
图4B是根据一个实施例的一种设备的透视图。
图5是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图6是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图7是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图8是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图9是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图10是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图11是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图12是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图13是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图14是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图15是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图16是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图17是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图18A和18B所示为根据一个实施例的一种方法的流程图。
图19是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图20是根据一个实施例的一种监测器或处理装置配置的透视图。
图21A和21B所示为根据一个实施例的相应代表性的来自疟原虫色素薄膜的z-扫描和横向扫描方法的俯视平面图。
图22是根据一个实施例的(1)疟原虫色素和(2)石英的第三谐波产生(THG)强度对横向距离的绘图。
图23A和23B所示为根据多个实施例的第三谐波产生(THG)功率对激发功率的绘图。
图24是根据一个实施例的光电倍增管(PMT)电流对功率分数的绘图。
图25是根据一个实施例的受感染血红细胞中的疟原虫色素晶体的体素图像。
图26是根据一个实施例的、对受感染和未受感染的红细胞的二维空间扫描，图示了对应于受感染细胞中的疟原虫色素晶体的强度峰。
图27是根据一个实施例的光电倍增管(PMT)电流对时间的绘图。
图28是根据一个实施例的第三谐波产生(THG)对信号功率的绘图。
图29是根据一个实施例的第三谐波产生(THG)对时间的绘图。
图30是根据一个实施例的检测到的波长对源波长的绘图。
图31A是根据一个实施例的一个监测器或处理装置的透视图。
图31B是根据一个实施例的使用外部检测(epi-detection)的一个监测器或处理装置的透视图。
图32A是根据一个实施例的、使用第三谐波产生(THG)检测的一个监测器或处理装置的透视图。
图32B是根据一个实施例的使用暗场检测的一个监测器或处理装置的透视图。
图33是根据一个实施例的使用暗场检测的一个监测器或处理装置的分解图。
图34A是根据一个实施例的一个暗场照明器的分解图。
图34B是根据一个实施例的一个暗场照明器的透视图。
图35是根据一个实施例的使用暗场检测的一个监测器或处理装置的横截面图。
图36是根据一个实施例的一个系统的透视图。
图37A和37B所示为根据一个实施例的一种方法的流程图。
图38是根据一个实施例的一个系统的示意图。
图39A是根据一个实施例的一个系统的透视图。
图39B是根据一个实施例的一个系统的透视图。
图40是根据一个实施例的一种方法的流程图。
图41所示为根据一个实施例的疟原虫色素的一些光学散射性质。
图42A到42D所示为根据多个实施例的对照(图42A和42B)和受疟疾感染(图42C和42D)的啮齿动物血液的显微照片图像。图42A和42C所示为反射模式DF并且图42B和42D所示为反射模式DFxP。
图42E是A.U.对波长(nm)的绘图，示出了悬浮于水中的提取的疟原虫色素和健康的RBC的测量和计算的DF和DFxP光谱。
图42F到42I所示为均悬浮于水中的健康的RBC(图42F和42H)和疟原虫色素(图42G和42I)的计算的散射(图42F和42G)和去极化的散射(图42H和42I)分布。散射分布示出的散射功率，E-矢量都超出了页面。
图43是根据一个实施例的对比度对在不同收集角(αc)下的照明角度(αI)以及对比度对分离角(αs)的绘图。
图44是根据一个实施例的一个收集角(αc)、照明角(αI)以及照明-收集分离角(αs)的透视图。
详细说明
在以下详细描述中参见附图，附图形成本文的一部分。在图中，相似的符号通常区分相似的部件，除非上下文另外规定。在详细描述、图示以及权利要求书中所描述的说明性实施例并不意图进行限制。在不脱离本文呈现的主题的精神或范围的情况下，可以利用其他实施例，并且可做出其他改动。
本披露的一个方面包含用于检测(例如，评估、计算、评价、确定、计量、识别、测量、监测、量化、解析、感测或类似方法)例如生物样本(例如，在活体内或在活体外的血液、骨头、肌肉、皮肤、脂肪组织、体液、肌腱、器官、腔室或类似物)中存在的因子标记物的系统、装置以及方法。因子标记物可以包含指示例如传染因子的存在的标记物。一个非限制性实例包含主动地监测疑似正在被疟原寄生虫感染的生物受试者的系统、装置以及方法。一个非限制性实例包含包括暗场或莱因伯格(Rheinberg)检测技术和方法的系统、装置以及方法。
疟疾仍然是世界上最重要的传染病之一。世界卫生组织做出估计，世界上大约一半的人口生活在有着暴露于疟疾的一定风险的地区。例如，参见世界卫生组织的《世界疟疾报告2008》(WHO：日内瓦9(2008))。疟疾是由疟原虫属的真核原生生物引起的虫媒传染病。在可以感染人类的疟原虫种类当中，实例包含恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)以及间日疟原虫(Plasmodium vivax)。2006世界卫生组织的估计表明，每年大约发生247,000,000个疟疾病例，其中230,000,000是恶性疟原虫引起的。例如，参见世界卫生组织的《世界疟疾报告2008》(WHO：日内瓦10(2008))。
原生疟原寄生虫作为疟疾的媒介，在处于载有血红蛋白的红细胞内时产生疟原虫色素(双折射亚铁血红素(heme)晶体)。例如，参见莱米堪拉(Lamikanra)等人的文章“疟原虫色素(疟疾色素)直接促进红细胞前体的细胞凋亡(Hemozoin(Malarial Pigment)Directly Promotes Apoptosis of Erythroid Precursors)”(PLoS ONE 4(12)(2009):e8446.doi:10.1371/journal.pone.0008446)。疟原虫色素作为疟疾的生物标记物，是在血红蛋白的降解期间合成的，并且发现于红细胞内疟原寄生虫的消化性食物泡中。
本披露的一个方面包含包括对疟原虫色素纳米粒子进行多谐波光学检测的系统、装置以及方法。一个非限制性实例包含包括对疟原虫色素纳米粒子进行增强型暗场检测的系统、装置以及方法。本披露的一个方面包含用于主动地检测和处理疟疾感染的系统、装置、方法以及组合物。一个非限制性实例包含用于对受疟疾感染的红细胞进行热震的系统、装置以及方法。一个非限制性实例包含，包括响应于对疟原虫色素的存在的多谐波光学检测而对疟原虫色素不对称纳米粒子进行顺磁性震荡、旋转以及平移的系统、装置以及方法。一个非限制性实例包含包括经由生物组织中的疟原虫色素纳米粒子进行紫外线能量产生的系统、装置以及方法。
图1A所示为一个系统100，其中可以实施一种或多种方法或技术以例如主动地检测或处理疟疾感染。在一个实施例中，系统100尤其包含一个或多个监测器或处理装置102。监测器或处理装置102的非限制性实例包含疟原虫色素监测装置、分光计、抗疟疾治疗装置、疟疾视网膜诊断装置、经皮诊断装置102a、检眼镜102b(例如，采用非线性光学元件、暗场或莱因伯格检测配置、技术以及方法的检眼镜)、寄生虫血症检测器、疟疾检测设备102c或类似装置。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个能量放射部件104，该能量放射部件被配置为用电磁能量刺激来探询一个或多个聚焦体积。能量放射部件104的非限制性实例包含电磁辐射放射器、电路、电导体、空腔谐振器、机电部件、电光部件、激光器、量子点、激光二极管、发光二极管(例如，有机发光二极管、聚合物发光二极管、聚合物磷光发光二极管、微腔发光二极管、高效发光二极管或类似二极管或类似物)、闪弧灯、白炽放射器、连续波灯泡或类似物。在一个实施例中，能量放射部件104包含至少一个双光子激发部件。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个激光器、激光二极管以及发光二极管。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个量子点、有机发光二极管、微腔发光二极管以及聚合物发光二极管。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个复合受激态激光器、一个二极管泵式固态激光器或一个半导体激光器中的至少一个。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个可调谐超快激光器。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个飞秒(femtosecond)激光器。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个Ti：蓝宝石激光器。在一个实施例中，能量放射部件104用经空间图案化(spatially-patterned)的电磁能量刺激来探询至少一个聚焦体积，该电磁能量刺激至少具有一个第一区和一个不同于该第一区的第二区。在一个实施例中，能量放射部件104用经空间图案化的电磁能量刺激来探询至少一个聚焦体积，该电磁能量刺激至少具有一个第一区和一个第二区，该第二区具有的照明强度、能量放射图案、峰值放射波长、脉冲接通持续时间、脉冲关断持续时间或脉冲频率中的至少一个不同于该第一区。在一个实施例中，能量放射部件104用经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激来探询至少一个聚焦体积。在一个实施例中，能量放射部件104产生具有例如两个或更多个峰值放射波长的多路复用的电磁能量刺激。
在一个实施例中，电磁能量放射部件104被配置为朝向生物样本(例如，组织、皮肤下方的毛细血管或类似物)引导(例如，经由一个或多个波导)电磁辐射。如果该生物样本受到疟原寄生虫感染，那么这些疟原寄生虫内的疟原虫色素将穿过皮肤向回放射出一种特征性的光学响应。
在一个实施例中，通过调整由能量放射部件104产生的电磁刺激的波长，可能控制从疟原虫色素显现的光的波长(即，可能控制疟原虫色素显现的非线性光学响应的波长)。在一个实施例中，对由能量放射部件104产生的电磁刺激的一个或多个峰值放射波长进行选择，以便引起疟原虫色素的非线性光学响应在损害遗传物质的波长范围内放射。
在一个实施例中，能量放射部件104递送经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约400千兆瓦到约8兆兆瓦的峰值功率。在一个实施例中，能量放射部件104产生经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有小于约200千兆瓦/cm2的峰值辐照度。在一个实施例中，能量放射部件104产生经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约1毫瓦到约1瓦的平均功率。在一个实施例中，能量放射部件104产生经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约690纳米到约2000纳米的一个或多个峰值放射波长。在一个实施例中，能量放射部件104产生经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约300纳米到约10微米的分辨率[0.61*(峰值放射波长/数值孔径)]。形成监测器或处理装置102的一部分的能量放射部件104可以采取多种形式、配置以及几何图案，包含例如(但不限于)一维、二维或三维阵列、包括同心几何形状的图案、包括矩形、正方形、圆形、三角形、多边形、任何规则或不规则形状的图案、或类似物，或其任一组合。这些能量放射部件104中的一个或多个可以具有在x射线、紫外线、可见光、红外线、近红外线、兆兆赫、微波或射频频谱中的峰值放射波长。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个经图案化的能量放射源。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个经图案化的发光源。
在一个实施例中，能量放射部件104用经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激来同时地或顺序地探询多个聚焦体积。在一个实施例中，能量放射部件104用经空间图案化的、多焦深、电磁能量刺激来同时地或顺序地探询多个聚焦体积。
在一个实施例中，能量放射部件104递送一个电磁能量刺激，该电磁能量刺激至少具有一个第一峰值放射波长和一个不同于该第一峰值放射波长的第二峰值放射波长。在一个实施例中，能量放射部件104包含至少一个第一能量放射器和至少一个第二能量放射器，该至少一个第二能量放射器具有不同于该至少一个第一能量放射器的峰值放射波长。在一个实施例中，能量放射部件104同时地或顺序地递送一个第一脉冲电磁能量刺激和一个第二脉冲电磁能量刺激，该第二脉冲能量刺激具有的脉冲持续时间、脉冲频率、脉冲强度、脉冲比率或脉冲重复率中的至少一个不同于该第一脉冲电磁能量刺激。在一个实施例中，能量放射部件104同时地或顺序地递送一个第一脉冲电磁能量刺激和一个第二脉冲电磁能量刺激，该第二脉冲电磁能量刺激具有不同于该第一脉冲电磁能量刺激的焦深。在一个实施例中，能量放射部件104同时地或顺序地递送一个第一脉冲电磁能量刺激和一个第二脉冲电磁能量刺激，该第二脉冲电磁能量刺激具有不同于该第一脉冲电磁能量刺激的分辨率。在一个实施例中，能量放射部件104的至少一部分被配置为用于以可拆卸方式附接到生物受试者的生物表面上。
在一个实施例中，能量放射部件104被配置为递送经空间聚焦的电磁能量刺激。
在一个实施例中，能量放射部件104包含一个透镜阵列，该透镜阵列被配置为递送多个间隔开的能量刺激，这些能量刺激具有至少一个第一区和至少一个第二区，该第二区具有不同于该第一区的焦深。在一个实施例中，该第二区具有不同于该第一区的峰值放射波长。在一个实施例中，该第二区具有不同于该第一区的峰值辐照度。在一个实施例中，该第二区具有的强度、频率、脉冲强度、脉冲持续时间、脉冲比率以及脉冲重复率中的至少一个不同于该第一区的强度、频率、脉冲强度、脉冲持续时间、脉冲比率以及脉冲重复率。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个或多个正交(或交叉)的偏光器。在一个实施例中，传感器部件440包含一个或多个正交(或交叉)的偏光器。
在一个实施例中，能量放射部件104包含多个可选择性致动的电磁能量波导，这些电磁能量波导将放射的经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激引导到该至少一个聚焦体积的一个或多个区。在一个实施例中，能量放射部件104包含一个暗场电磁能量放射部件，用以将一个多模暗场探询刺激递送到至少一个血管。
参见图1B，在一个实施例中，能量放射部件104提供了一个照明图案600，该照明图案至少包括一个第一区202和一个第二区204。在一个实施例中，照明图案600的第二区204包括的照明强度(In)、能量放射图案、峰值放射波长(λn)、脉冲接通持续时间(D(ON))、脉冲关断持续时间(D(OFF))或脉冲频率(νn)中的至少一个不同于第一区202。能量放射部件104可被配置为将一个经空间图案化的电磁能量刺激提供到邻近监测器或处理装置102的至少一部分组织，该电磁能量刺激具有在x射线、紫外线、可见光、红外线、近红外线、兆兆赫、微波或射频频谱或其组合中的至少一个的峰值放射波长。在一个实施例中，能量放射部件104提供一个经空间图案化的光学能量刺激。在一个实施例中，监测器或处理装置102尤其包含一个图案化的发光源。在一个实施例中，该图案化的发光源将一个经空间图案化的能量刺激提供到生物受试者的一个或多个区。
继续参见图1A，在一个实施例中，系统100尤其包含电路108，该电路被配置为检测(例如，评估、计算、评价、确定、计量、测量、监测、量化、解析、感测或类似方法)非线性光学响应(例如，非线性多谐波响应、与由电磁能量刺激所探询的至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量，或类似物)。在一个实施例中，电路包含一个或多个部件，这个或这些部件以可操作方式彼此联接(例如，以通信方式联接、能够以电磁方式、磁性方式、超声方式、光学方式、电感方式、电气方式、电容方式联接，或类似方式)。在一个实施例中，电路包含一个或多个远程定位的部件。在一个实施例中，远程定位的部件可以经由无线通信以可操作方式联接。在一个实施例中，远程定位的部件可以经由一个或多个接收器、发射器、收发器或类似物以可操作方式联接。
在一个实施例中，电路尤其包含一个或多个计算装置402，例如处理器(例如，微处理器)404、中央处理单元(CPU)406、数字信号处理器(DSP)408、专用集成电路(ASIC)410、现场可编程门阵列(FPGA)412或类似物或者其任何组合，并且可以包含离散的数字或模拟电路元件或电子元件或者其组合。在一个实施例中，电路尤其包含一个或多个现场可编程门阵列412，这个或这些现场可编程门阵列具有多个可编程逻辑部件。在一个实施例中，电路尤其包含一个或多个专用集成电路，这个或这些专用集成电路具有多个预定义的逻辑部件。在一个实施例中，至少一个计算装置402以可操作方式联接到一个或多个能量放射部件104上。在一个实施例中，电路包含一个或多个计算装置402，这个或这些计算装置同时地或顺序地操作多个能量放射部件104。在一个实施例中，一个或多个计算装置402被配置为自动控制与一个或多个能量刺激的递送相关联的至少一个波形特性(例如，强度、频率、脉冲强度、脉冲持续时间、脉冲比率、脉冲重复率或类似物)。例如，脉冲波的特征可以为能量刺激在一个脉冲周期内存在的时间分数。此分数称为占空比，并且是通过将脉冲接通时间除以一个脉冲周期的总时间(例如，接通时间加上关断时间)来计算的。在一个实施例中，一个脉冲发生器403被配置为用电子方式产生多个脉冲周期和非脉冲(或不活动)周期。在一个实施例中，电路包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到能量放射部件104上，该计算装置被配置为控制与经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的递送相关联的至少一个参数。
在一个实施例中，计算装置402被配置为控制与经空间图案化的多路复用的电磁能量刺激的递送相关联的递送体制、间隔开的递送图案、空间调制、时间调制、量值、空间图案配置或空间分布中的至少一个。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器被配置为控制与经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的递送相关联的空间照明调制、空间照明强度或空间照明递送图案中的一个或多个所关联的一个或多个参数。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器被配置为控制与经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的递送相关联的脉冲频率、脉冲强度、脉冲比率或脉冲重复率所关联的一个或多个参数。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器被配置为控制与经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的递送相关联的焦深分布所关联的一个或多个参数。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器以可操作方式联接到能量放射部件上并且被配置为控制经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的空间分布。在一个实施例中，系统100包含至少一个处理器404，该处理器可操作以使得存储与在一个生物组织中以磁性方式感应的多个疟原虫色素纳米粒子的振动、平移以及旋转中的至少一个相关联的信息。在一个实施例中，系统100包含至少一个处理器404，该处理器可操作以使得存储同将非线性多谐波响应信息与一个或多个计算机可读存储媒体上的参比疟原虫色素响应信息的比较相关联的信息。
在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与以下项相关联的控制信号：主动地控制与施加到生物样本的磁场相关联的占空比、脉冲串频率以及脉冲重复率中的至少一个。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制磁场定向相关联的控制信号。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制磁场强度相关联的控制信号。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制磁场空间分布相关联的控制信号。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制磁场时间图案相关联的控制信号。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制磁场接通持续时间相关联的控制信号。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器用于产生与主动地控制所产生的磁场的极化相关联的控制信号。
在一个实施例中，计算装置402被配置为响应于所检测到的非线性多谐波响应分布曲线与一个或多个参比疟原虫色素非线性响应分布曲线的比较而致动可主动控制的磁场发生器。在一个实施例中，计算装置402被配置为响应于传感器检测到与生物样本中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线而改变磁场接通持续时间、磁场强度、磁场频率或磁场中的至少一个。在一个实施例中，计算装置402被配置为响应于传感器检测到与生物样本中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线而改变磁场空间分布图案。在一个实施例中，计算装置402被配置为响应于传感器检测到与生物样本中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线而改变磁场时间图案。
在一个实施例中，电路尤其包含例如存储指令或数据的一个或多个存储器414，例如，易失性存储器(例如，随机存取存储器(RAM)416、动态随机存取存储器(DRAM)或类似物)、非易失性存储器(例如，只读存储器(ROM)418、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、压缩光盘只读存储器(CD-ROM)或类似物)、持久存储器或类似物。一个或多个存储器414的另外的非限制性实例包含可擦除可编程只读存储器(EPROM)、快闪存储器或类似物。该一个或多个存储器414可以通过一个或多个指令总线、数据总线或电源总线420来联接到例如一个或多个计算装置402上。
在一个实施例中，电路尤其包含一个或多个数据库422。在一个实施例中，数据库422包含参比疟原虫色素光谱响应信息、参比疟原虫色素非线性光学响应信息、与至少一个在活体内或活体外确定的度量相关联的以试探方式确定的参数中的至少一个。在一个实施例中，数据库422包含吸收系数数据、消光系数数据、散射系数数据或类似数据中的至少一个。在一个实施例中，数据库422包含例如传染因子标记物数据等所存储的参比数据或类似数据中的至少一个。在一个实施例中，数据库422包含参比对象信息。在一个实施例中，数据库422包含红细胞曲线图信息、受疟疾感染的红细胞曲线图信息或疟原虫色素曲线图信息中的至少一个。
在一个实施例中，数据库422包含与一个生物受试者的疾病状态相关联的信息。在一个实施例中，数据库422包含测量数据。在一个实施例中，数据库422包含密码方案信息、规章遵守方案信息(例如，FDA规章遵守方案信息或类似信息)、规章使用方案信息、验证方案信息、授权方案信息、递送体制方案信息、激活方案信息、加密方案信息、解密方案信息、处理方案信息或类似信息中的至少一个。在一个实施例中，数据库422包含电磁能量刺激控制递送信息、电磁能量放射器控制信息、功率控制信息或类似信息中的至少一个。
在一个实施例中，系统100被配置为将与一个生物受试者相关联的至少一个特征所关联的一个输入与所存储的参比值的数据库422进行比较，并且部分地基于该比较而产生响应。在一个实施例中，系统100被配置为将与疟原虫色素的存在相关联的至少一个特征所关联的一个输入与所存储的参比值的数据库422进行比较，并且部分地基于该比较而产生响应。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路108，该电路被配置为检测通过用电磁能量刺激来探询一个疑似具有疟原虫色素的生物样本而得到的非线性多谐波光谱响应。
可以例如通过麦克斯韦方程式来描述电场、磁场、电荷密度以及电流密度的行为。例如，参见萨利赫(Saleh)等人的著作“光子学基本原理(Fundamentals of Photonics)”第152到170页(第二版；2007))。非线性光学现象尤其包含电磁辐射与物质的那些相互作用，其中物质的响应(例如，极化、功率吸收或类似作用)并不与描述电磁辐射的变量(例如，辐照度、电场强度、能流、基本波长、基本频率或类似变量)线性地成比例(即，响应的量并不线性地按比例缩放)。在一个实施例中，能量放射部件104将电磁能量刺激递送到一个或多个疑似含有疟原虫色素的聚焦体积。取决于电磁能量的特征和持续时间，电磁刺激与一个或多个聚焦体积内的疟原虫色素的相互作用导致产生非线性光学响应，这通过例如散射的辐射来检测。
非线性光学现象尤其包含第二谐波产生(具有由电磁能量源放射的基本波长的双倍频率、二分之一波长的光的产生)、第三谐波产生(具有由电磁能量源放射的基本波长的三倍频率、三分之一波长的光的产生)、第四谐波产生、差频产生、高谐波产生、光学参量放大、光学参量产生、光学参量振荡、光学整流、自发参量向下转换、总和频率产生或类似现象。非线性光学现象的另外非限制性实例包含布里渊(Brillouin)散射、多光子电离、光学克尔(Kerr)效应、双光子吸收或类似现象。
描述电磁辐射与物质的相互作用的极化密度关系可以通过如下线性部分与非线性部分的总和来近似(针对充分弱的场，假定不存在永久的偶极矩)(例如，参见萨利赫等人的著作“光子学基本原理(Fundamentals of Photonics)”第873到935页(第二版，2007))：
其中，
描述线性一阶光学现象，包含吸收和折射；
描述二阶非线性现象，包含电光整流、泡克耳斯(Pockels)电光效应以及第二谐波产生(例如，频率加倍)；并且
描述三阶非线性现象，包含电场引发的光学整流、四波混合、依赖于强度的折射率、二次克尔效应、自聚焦以及第三谐波产生(例如，频率变为三倍)。
在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个传感器部件440，该传感器部件包含一个或多个传感器442。在一个实施例中，该传感器部件440被配置为检测与由电磁能量刺激探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线、并且被配置为将检测到的非线性多谐波响应分布曲线与一个或多个参比疟原虫色素非线性响应分布曲线进行比较。在一个实施例中，参比疟原虫色素响应分布曲线包含与至少一个在活体内或在活体外确定的度量相关联的一个或多个以试探方式确定的参数。在一个实施例中，这一个或多个以试探方式确定的参数包含阈值水平或目标参数中的至少一个。在一个实施例中，这一个或多个以试探方式确定的参数包含阈值信息。
在一个实施例中，传感器部件440包含一个光学能量传感器部件，该光学能量传感器部件被配置为检测在存在磁场的情况下从由多模暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子散射的光学能量。
在一个实施例中，传感器部件440包含一个电磁能量传感器部件，该电磁能量传感器部件被配置为经由暗场检测配置来检测在存在第一电磁能量刺激的情况下与由多模暗场刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的响应能量。在一个实施例中，系统100尤其包含电路110，该电路被配置为产生多模暗场探询刺激或多模莱因伯格探询刺激中的至少一个。
实际上，暗场检测配置包含沿着一个物镜组件114上的一条光轴阻断中心电磁能量射线(例如，通过暗场光阑或不透明物体)，这些射线通常是穿过并且围绕一个样本的。阻断中心电磁能量射线使得只有那些以较大角度发源的斜射线(即，只有由聚焦体积内的生物样本散射的光)到达检测器。在一个实施例中，暗场检测配置包含一个复合式显微镜组件，该复合式显微镜组件包含一个聚光器系统，该聚光器系统使得在所有方位角上从一个聚焦区显现的电磁能量射线能够形成一个倒转的中空照明圆锥体，该圆锥体的顶点位于试样平面的中心。暗场照明检测技术可以进一步通过将偏光器(例如，正交(或交叉)的偏光器等等)添加到照明器和检测器来增强对比度和选择性。交叉偏光将检测限于使照明消除偏光的散射事件，从而大大减少了来自健康组织的假阳性信号和不想要的信号。这对于在活体内和在活体外的成像和分光镜检测系统、装置以及方法来说都是相关的。
在一个实施例中，传感器部件440包含一个电磁能量传感器部件，该电磁能量传感器部件被配置为经由莱因伯格检测配置来检测在存在第一电磁能量刺激的情况下与由多模暗场刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的响应能量。实际上，莱因伯格检测配置类似于暗场检测配置，但并非沿着一条光轴使用暗场光阑(stop)、不透明物体等等；莱因伯格检测配置包含一个具有至少两种不同颜色的莱因伯格滤光器。在一个实施例中，暗场光阑通常所在的中心区域是一种颜色(例如，绿色)，而外部环(环带)是一种对比色(例如，红色)。未经修改的光(未照射在样本上的光)用具有中心圆的颜色的均匀光来填充背景，而经修改的光(照射在样本上并且经折射、散射等等的光)将具有外部环带的颜色。
在一个实施例中，该电磁能量传感器部件包含至少一个莱因伯格滤光器。在一个实施例中，该电磁能量传感器部件被配置为检测在存在第一电磁能量刺激或第二电磁能量刺激的情况下与由多模暗场刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射能量。在一个实施例中，该电磁能量传感器部件包含至少一个分光计。在一个实施例中，该电磁能量传感器部件被配置为检测在存在第一电磁能量刺激或第二电磁能量刺激的情况下与由多模暗场刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的光谱响应。
在一个实施例中，该电磁能量传感器部件被配置为检测在存在第一电磁能量刺激或第二电磁能量刺激的情况下与由多模暗场刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射能量。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个传感器部件440，该传感器部件包含至少一个传感器442，该传感器被配置为检测与由电磁能量刺激所探询的一个生物组织的至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量。在一个实施例中，系统100尤其包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到传感器部件440的至少一个传感器以及能量放射部件104上，该计算装置402被配置为将一个控制信号提供到一个能量放射部件。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个能量放射部件104，该能量放射部件被配置为递送一个有效量的电磁能量刺激以引出来自生物组织内的多个疟原虫色素纳米粒子的非线性光学响应，这个所引出的非线性响应具有的特征和持续时间足以调制该生物组织内的疟疾传染因子的生物活性。在一个实施例中，这个所引出的非线性响应包含从约175纳米到约650纳米范围的一个或多个峰值放射波长。在一个实施例中，这个所引出的非线性响应包含从约250纳米到约270纳米范围的一个或多个峰值放射波长。在一个实施例中，这个所引出的非线性响应包含约260纳米的峰值放射波长。
在一个实施例中，这个所引出的非线性响应具有的特征和持续时间足以引发一个包含这些疟原虫色素纳米粒子的疟原寄生虫的程序性细胞死亡。许多真核细胞，包括一些单细胞有机体，经历着一种或多种形式的程序性细胞死亡。程序性细胞死亡可以通过刺激(例如像，对细胞的不可修复性损害、感染、饥饿、暴露于电离辐射、热或有毒化学品)或通过移除阻遏剂来引发。响应于特定刺激而起始程序性细胞死亡可能代表通过有机体进行的有利的适应，并且可以在有机体的生命周期中带来优点。在例如疟原寄生虫的情况下，寄生虫群体的一个子组的程序性细胞死亡可以是用于防止受感染宿主的早期死亡的手段，从而为寄生虫提供足够的时间来发展并且传播到另一携带者或宿主上(例如，参见通过引用结合在此的庞特与贝克(Deponte&Becker)的著作“寄生虫学趋势(trends parasitol)(20:165-169,2004))”。相比之下，将坏死(necrosis)定义为因对细胞的极端的物理或化学损害而带来的不受控的细胞死亡。坏死可以因机械损伤、缺氧、补体介导的细胞溶菌作用、高温以及暴露于高毒性试剂而引发。坏死更可能由于对细胞的灾难性破坏而在宿主中引起炎症反应。
已描述了各种类型的程序性细胞死亡，包括但不限于，细胞凋亡、自噬、胀亡(oncosis)、依赖性胞溶(pyroptosis)以及类凋亡(paraptosis)。细胞凋亡的特征是导致细胞形态的改变并且最终导致细胞死亡的一系列生化事件。与细胞凋亡相关联的细胞形态的特征性改变包括但不限于，细胞核的发泡和断裂、细胞凋亡体的形成、对细胞膜的改变(例如，膜不对称性和附着的损失)、细胞收缩和变圆、细胞质密度的改变、细胞核断裂、染色质浓缩、染色体DNA断裂、氧化应力、蛋白质(例如，细胞色素c)从线粒体释放到细胞溶质中、蛋白质由蛋白酶(尤其是半胱天冬酶)选择性分裂以及蛋白酶自身的活性。相比之下，自噬是一个分解代谢过程，涉及细胞自身的组分通过溶菌酶手段进行的降解，特征在于较大液泡的形成，这些液泡在细胞核破坏之前以特定顺序消化掉细胞器。胀亡是对导致能量耗尽、细胞器膨胀以及细胞膜破坏的严重DNA损害的受调节的响应。依赖性胞溶是由吞噬细胞中的细胞内细菌引发的促炎细胞死亡途径，并且不同于细胞凋亡的抗炎途径。类凋亡在形态学上类似于坏死，其中形成细胞质液泡以及线粒体膨胀，但是需要新的RNA和蛋白质合成，这与程序性生化事件一致。例如，参见通过引用结合在此的杜兰德与柯泽尔(Durand&Coetzer)的著作“生物信息学与生物洞察(Bioinform.Biol.Insights)(2:101-117,2008)”。
类似于细胞凋亡的程序性细胞死亡已经在疟原寄生虫中观察到。例如，伯氏疟原虫的经培养的动合子展现出细胞凋亡样的程序性细胞死亡的多种标志，包含线粒体膜电位的损失、核染色质浓缩、DNA断裂、磷脂酰丝氨酸向细胞膜的外表面移位以及半胱天冬酶样活性(例如，参见通过引用结合在此的阿拉姆巴(Arambage)等人的著作“寄生虫和寄主(Parasit.Vectors)(2:32，2009)”)。虽然疟原寄生虫的基因组看似缺少哺乳动物半胱天冬酶的同系物，但包含metacaspase和钙蛋白酶在内的其他蛋白酶可能用于介导疟原寄生虫中的程序性细胞死亡(例如，参见通过引用结合在此的吴(Wu)等人的著作“基因组研究(Genome Res.)(13:601-616，2003)”、查特(Chat)等人的著作“分子与生化寄生虫学(Mol.Biochem.Parasitol)(153:41-47，2007)”)。
类似于自噬的程序性细胞死亡已经在疟原寄生虫中观察到。例如，具有S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、星形孢菌素以及氯喹的血液级恶性疟原虫的处理抑制了寄生虫血症，并且引发具有细胞组分液泡化的自噬样形态(例如，参见通过引用结合在此的托迪诺(Totino)等人的著作“实验寄生虫学(Exp.Parasitol)(118:478-486，2008)”)。
程序性细胞死亡可以通过热震或急性暴露于比有机体的正常生理范围高的温度来引发。40℃与60℃之间的高温疗法可以导致无序的细胞新陈代谢和膜功能，并且在许多情况下导致细胞死亡。一般来说，在低于60℃的温度下，过高热更可能引发程序性细胞死亡而不会实质上引发坏死。在高于约60℃的温度下，引发细胞和组织的凝固性坏死的可能性增加。高于细胞的正常机能温度的相对较小的温度增加(例如，3℃)可以造成程序性细胞死亡。例如，从40℃到47℃范围的温度可以在通常在37℃下发挥机能的细胞中以可再现的时间和温度依赖性的方式引发细胞死亡。升高哺乳动物细胞的温度到例如43℃可造成在细胞蛋白质表达上的改变并增加程序性细胞死亡。例如，参见索姆沃鲁(Somwaru)等人的著作“男科学期刊(J.Androl.)(25:506-513，2004)”、斯坦科维奇(Stankiewicz)等人的著作“生物化学期刊(J.Biol.Chem.)(280:38729-38739，2005)”、索加(Sodja)等人的著作“细胞科学期刊(J.Cell Sci.)(111:2305-2313，1998)”、斯特罗科洛莫(Setroikromo)等人的著作“细胞应激与侣伴蛋白(Cell Stress Chaperones)(12:320-330，2007)”、杜宾斯基(Dubinsky)等人的著作“AJR(190:191-199，2008)”、里坡克(Lepock)的著作“国际热疗期刊(Int.J.Hyperthermia)(19:252-266，2003)”、罗迪·罗迪(Roti Roti)的著作“国际热疗期刊(Int.J.Hyperthermia)24:3-15，2008”、富克斯(Fuchs)等人在“应用激光医学(AppliedLaser Medicine)(汉斯-彼得·柏林(Hans-Peter Berlien)编辑，杰哈德·J·穆勒(Gerhard J.Muller)，纽约施普林格出版社有限责任公司(Springer-Verlag New York,LLC),2003”第187-198页中的著作“激光在医学中的地位(The Laser's Position inMedicine)”，以上文献全部以引用的方式结合到本文中。
疟原寄生虫还容易响应于高温疗法而遭受程序性细胞死亡。例如，所确立的恶性疟原虫的单离体以及从疟疾患者得到的野生单离体无法在40℃的培养温度下生长，其中裂殖体展现染色质浓缩(固缩)以及低分裂(参见通过引用结合在此的科瓦特沃斯基(Kwiatkowski)的著作“实验医学杂志(J.Exp.Med.)(169:357-361，1989))”。已提出，在高温下对恶性疟原虫生长的显著抑制是由于无性红细胞循环的后一半的破坏，其中正在发展的裂殖体尤其容易经受热震。在40℃下对红细胞级恶性疟原虫的处理也看似引发细胞质液泡化以及寄生虫的食物泡的破坏(例如，参见波特(Porter)等人的著作“寄生虫学杂志(J.Parasitol)(94:473-480,2008)”)。恶性疟原虫暴露于41℃的温度历时少达两分钟会造成在48小时后测量时在环形期、滋养体期以及裂殖体期中的寄生虫数目分别相对减少20％、70％以及100％(例如，参见通过引用结合在此的约什(Joshi)等人的著作“FEBS(312:91-94，1992)”)。在41℃下将红细胞级恶性疟原虫加热历时2、8以及16小时使寄生虫的存活分别减少23％、66％以及100％(参见通过引用结合在此的欧克雷(Oakley)等人的著作“传染免疫(Infection Immunity)(75:2012-2025,2007)”)。在这些热震条件下的存活减少伴随有寄生虫的“危机形式”的出现以及正性末端脱氧核苷酸基转移酶介导的dUTP-生物素缺口末端标记(TUNEL)活性的时间依赖性增加，这些都是程序性细胞死亡的指标。对热震的响应还伴随有疟原寄生虫基因以及蛋白质表达的改变，这表明暴露于高温(例如，41℃)引发了在促进程序性细胞死亡时涉及的有组织的信号传导途径来作为对高温的响应。例如，对应于恶性疟原虫热休克蛋白70(PfHSP-70)的mRNA和蛋白质在响应于41℃下的热震时分别增加到7.42倍和3.7倍。许多其他寄生虫蛋白质在响应于高温时被上调或下调，这些寄生虫蛋白质包括其他应激蛋白、DNA修复/复制蛋白、组蛋白、RNA加工蛋白、分泌和转运蛋白、以及各种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(参见通过引用结合在此的奥克利(Oakley)等人的著作“传染免疫(75:2012-2025,2007)”)。
在一些情况下，疟原寄生虫中的程序性细胞死亡可以通过暴露于一种或多种药物中来引发。例如，抗疟疾药物氯喹在疟原寄生虫食物泡中浓缩，在该处氯喹对疟原虫色素分子进行封端以防止血红素的进一步生物结晶，该结晶会导致寄生虫中的血红素的积累。与血红素络合的氯喹对于疟原寄生虫来说是高毒性的，并且破坏膜功能，从而造成细胞溶菌并且最终造成寄生虫细胞自身消化。例如，参见通过引用结合在此的奥吉(Orjih)等人的著作“科学(Science)(214:667-669,1981)”。在另一实例中，用阿托伐醌(atovaquone)对红细胞级恶性疟原虫的处理将可检测到的受感染红细胞的数目减少到2分之一到3分之一，其中伴随有寄生虫线粒体膜电位的损失，这是程序性细胞死亡的标志(参见通过引用结合在此的奈杰鲁哥(Nyajeruga)等人的著作“微生物感染(Microbes Infect.)(8:1560-1568,2006)”)。用S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)对红细胞级恶性疟原虫的处理引发异常的寄生虫形式，即“危机形式”，以及DNA的降解，这也是程序性细胞死亡的标志。通过各种抗疟疾药物来抑制疟原寄生虫生长以及引发疟原虫死亡可能伴随有疟原寄生虫蛋白体的改变。例如，用青蒿素和氯喹对恶性疟原虫的处理分别引起41和38寄生虫蛋白质的上调(例如，参见通过引用结合在此的普利托(Prieto)等人的著作“PLoS ONE(3:e4098,2008)”)。在一个实施例中，在此描述的系统、装置或方法可以与抗疟疾药物顺序地或同时地使用，以，例如，引发恶性疟原虫中的程序性细胞死亡。
在一个实施例中，所引出的非线性响应的特征和持续时间足以造成与细胞、宿主细胞、疟疾传染因子或类似物的程序性细胞死亡(例如，细胞凋亡、由细胞内程序介导的细胞死亡或类似情况)的引发相关联的细胞应力、细胞结构改变(例如，染色质浓缩、细胞收缩、脱氧核糖核酸断裂等等)、半胱天冬酶基因的激活或类似情况。
在一个实施例中，所引出的非线性响应的特征和持续时间足以产生抗菌能量。在一个实施例中，一个生物组织中的疟原虫色素(例如，在活体内的疟原虫色素)带来的紫外线辐射的非线性谐波产生可以用以抗菌能量照射疟原虫。入射的电磁能量刺激可以是聚焦的并且是脉冲式的，以便于使强度增加到足以实现有效的谐波产生的水平。在一个实施例中，时间占空比可以处于足够低的水平，使得入射光的线性能量沉积不会损害其他组织。处理可以在活体内(例如，经皮肤、眼内、经过光纤等等)或离体(例如，通过外部装置的血流)发生。在一个实施例中，电磁能量刺激包含窄带宽的光，用以增加光谱亮度并且因此增加谐波产生效率。在一个实施例中，经由多个脉冲递送电磁能量以增加总输出。在一个实施例中，使用相位匹配的脉冲堆叠来在目标部位处组合多个射束/脉冲。
在一个实施例中，所引出的非线性响应具有的特征和持续时间足以产生一个灭菌能量刺激，该灭菌能量刺激具有在紫外线范围中的一个或多个峰值放射波长。在一个实施例中，所引出的非线性响应具有的特征和持续时间足以引发载有疟疾传染因子的宿主细胞的程序性细胞死亡。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个或多个电磁传感器442。电磁传感器442的非限制性实例包含具有对于所接收的或所吸收的电磁能量的可检测的响应的电磁装置。电磁传感器可以包含天线(例如，导线/环天线、喇叭式天线、反射器天线、片状天线、相控阵列天线或类似天线)、固态光电检测器(例如，光电二极管、电荷耦合装置以及光敏电阻器)、真空光电检测器(例如，光电管和光电倍增器)、化学光电检测器(例如，感光乳剂)、低温光电检测器(例如，辐射热测量计)、光致发光检测器(例如，磷光体粉末或荧光染料/标记物)、微机电系统(MEMS)检测器(例如，具有电磁响应材料或元件的微悬臂阵列)，或可操作以检测和/或变换电磁能量的任何其他装置。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个或多个传感器442，用以检测由电磁能量刺激探询的一个或多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。传感器442的非限制性实例包含电荷耦合装置、互补金属氧化物半导体装置、光电二极管图像传感器装置或回音壁模式微腔装置。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个时间积分光学部件、一个线性时间积分部件、一个非线性光学部件或一个时间自相关部件中的至少一个。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个或多个一维、二维或三维光电二极管阵列。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个或多个传感器442，用于检测至少一个聚焦体积内的一个或多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含至少一个电荷耦合装置，用于检测至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含至少一个分光计，该分光计被配置为检测至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子的非线性光谱响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含至少一个紫外线-可见光(UV-VIS)二极管阵列检测器，用于检测至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含至少一个高灵敏度紫外线-可见光(UV-VIS)二极管阵列检测器，用于检测至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含被配置为检测以经皮方式放射的多谐波光子响应(例如，对电磁能量刺激的非线性光学响应)的电路。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含可在一个对应多元组(multiplet)的波长或波长带处操作的一个多元组的传感器442，即，可在第一波长/波长带处操作的第一传感器、可在第二波长/波长带处操作的第二传感器等等。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含传感器442或传感器多元组的焦平面阵列(例如，拜尔(Bayer)或Foveon传感器)。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个传感器部件440，用以检测与由脉冲电磁能量刺激探询的多个聚焦体积内的一个生物组织中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含至少一个传感器442，用于检测与由电磁能量刺激(例如，脉冲电磁能量刺激、经空间图案化的电磁能量刺激、经多路复用的电磁能量刺激、经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激、经时间图案化的电磁能量刺激或类似物)引出的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个相关联的非线性多谐波响应能量。
在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个光学组件112和至少一个传感器442，用于经由外部收集(epi-collection)模式来收集和检测由经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激引出的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个。光学组件112可以采取多种形式和配置。在一个实施例中，光学组件112包含一个或多个透镜、光学元件(例如，分光器和透镜)、衍射元件(例如，菲涅耳(Fresnel)透镜)、滤光器、偏光器或类似物，用以对来自一个源(例如，能量放射部件104、非线性光学响应或类似物)的电磁辐射进行导引和成形。在一个实施例中，暗场照明检测技术可以进一步通过将正交(或交叉)的偏光器添加到照明器和检测器来增强对比度和选择性。交叉偏光将检测限于使照明消除偏光的散射事件，从而大大减少了来自健康组织的假阳性信号和不想要的信号。这对于在活体内和在活体外的成像和分光镜检测系统、装置以及方法来说都是相关的。
透镜的非限制性实例包含圆柱形梯度折射率(GRIN)透镜、二重透镜或三重透镜，这些透镜对来自一个源(例如，能量放射部件104、非线性光学响应或类似物)的电磁辐射进行收集和成形。在该电磁辐射源包含对一个或多个透镜进行馈送的多个光纤的情况下，这些透镜任选地接合到这些光纤或与这些光纤成一体式。
在一个实施例中，光学组件112包含极化敏感材料、色差校正或其他光学技术中的一个或多个，以用于控制电磁辐射的形状、相位、极化或其他特性。在一个实施例中，光学组件112包含一个或多个偏光器、滤色器、出射光瞳扩展器、色差校正元件、眼跟踪元件以及背景遮罩，这些元件可以在适当时针对特定应用而结合于其中。在一个实施例中，光学组件112包含至少一个莱因伯格滤光器。在一个实施例中，光学组件112包含一个物镜组件114，该物镜组件具有从约0.5到约1.4范围的可选择性控制的数值孔径。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路108包含一个计算装置402，该计算装置用于主动地控制一个具有从约0.5到约1.4范围的可选择性控制的数值孔径的物镜组件114的数值孔径。在一个实施例中，系统100包含一个物镜组件114，该物镜组件具有从约0.5到约1.4的范围的数值孔径。
在一个实施例中，光学组件112以暗场收集配置来接收经散射的辐射的一部分。在一个实施例中，光学组件112以莱因伯格收集配置来接收经散射的辐射的一部分。在一个实施例中，光学组件112以外部收集配置来接收经散射的辐射的一部分。在一个实施例中，用以检测非线性多谐波响应能量的电路108包含被配置为在原位检测与由经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积内的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量的电路。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路116，该电路用于将与检测到的非线性多谐波响应信息相关联的信息同被配置作为数据结构424的参比信息进行比较。在一个实施例中，系统100尤其包含电路116，该电路被配置为将与检测到的非线性多谐波响应信息相关联的信息同被配置作为数据结构424的参比疟原虫色素响应信息进行比较。在一个实施例中，数据结构424包含一个或多个试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定与一种生物流体相关联的至少一个物理参数所关联的变化率的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定疟原虫色素纳米粒子的存在的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定传染因子的存在的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定一个受感染组织区的至少一个维度的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定感染的位置的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定与这一个或多个聚焦体积内的一个生化标记物相关联的变化率的试探。
在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定生化标记物聚集速率(例如，疟原虫色素聚集速率、疟原虫色素聚合物聚集速率或类似聚集速率)的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于确定生化标记物的类型的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于产生红细胞曲线图信息、受疟疾感染的红细胞曲线图信息或疟原虫色素曲线图信息中的至少一个的试探。
在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于产生至少一个初始参数的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于从一个或多个初始参数形成一个初始参数集合的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含一个用于产生至少一个初始参数并且从这至少一个初始参数形成一个初始参数集合的试探。在一个实施例中，这一个或多个试探包含至少一个图案分类与回归方案。
在一个实施例中，至少一个数据结构424包含与疟原虫色素非线性光学现象光谱信息相关联的至少一个参数所关联的信息。例如，在一个实施例中，数据结构424包含与疟原虫色素第二谐波响应光谱信息、疟原虫色素第三谐波响应光谱信息或疟原虫色素第四谐波响应光谱信息中的至少一个相关联的至少一个参数所关联的信息。在一个实施例中，数据结构424包含参比对象信息。在一个实施例中，数据结构424包含红细胞曲线图信息、受疟疾感染的红细胞曲线图信息或疟原虫色素曲线图信息中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个或多个计算机可读媒体驱动器426、接口插座、通用串行总线(USB)端口、存储器卡插槽或类似物，以及一个或多个输入/输出部件428，例如像图形用户界面430、显示器、键盘432、小键盘、轨迹球、操纵杆、触摸屏、鼠标、开关、拨号盘或类似物，以及任何其他外围装置。在一个实施例中，系统100包含一个或多个用户输入/输出部件428，该用户输入/输出部件以可操作方式联接到至少一个计算装置402上以控制(电的、机电的、软件实施的、固件实施的或其他控制或其组合)与一个或多个能量放射部件104相关联的能量递送所关联的至少一个参数。在一个实施例中，系统100尤其包含一个或多个模块，这个或这些模块任选地以可操作方式用于与一个或多个输入/输出部件428通信，这个或这些部件428被配置为中继用户输出和/或输入。在一个实施例中，一个模块包含电的、机电的、软件实施的、固件实施的或其他控制装置的一种或多种情况。此装置包含以下装置的一种或多种情况：存储器414、计算装置402、端口、阀132、天线、电源或其他供应器；逻辑模块或其他信令模块；量表或其他此类有源或无源检测部件；或压电换能器、形状记忆元件、微机电系统(MEMS)元件或其他致动器。
计算机可读媒体驱动器426或存储器插槽可以被配置为接受信号承载媒体(例如，计算机可读存储媒体、计算机可读记录媒体或类似物)。在一个实施例中，用于使系统100执行所披露的方法中的任一者的程序可以被存储在例如计算机可读记录媒体(CRMM)434、信号承载媒体或类似物上。信号承载媒体的非限制性实例包含可记录型媒体，例如磁带、软磁盘、硬磁盘驱动器、压缩光盘(CD)、数字视频光盘(DVD)、蓝光光盘、数字磁带、计算机存储器或类似物，以及传输型媒体，例如数字和/或模拟通信媒体(例如，光纤电缆、波导、有线通信链路、无线通信链路(例如，发射器、接收器、收发器、发射逻辑、接收逻辑等等)等等)。信号承载媒体的另外的非限制性实例包括但不限于，DVD-ROM、DVD-RAM、DVD+RW、DVD-RW、DVD-R、DVD+R、CD-ROM、超级音频CD、CD-R、CD+R、CD+RW、CD-RW、视频压缩光盘、超级视频光盘、快闪存储器、磁带、磁光盘、小型磁盘(MINIDISC)、非易失性存储器卡、EEPROM、光盘、光学存储装置、RAM、ROM、系统存储器、网络服务器或类似物。
在一个实施例中，系统100包含呈一个或多个逻辑装置(例如，可编程逻辑装置、复合可编程逻辑装置、现场可编程门阵列、专用集成电路或类似物)的形式的信号承载媒体，这些逻辑装置包括例如包含一个或多个查找表的数据结构424。在一个实施例中，系统100尤其包含信号承载媒体，这些媒体具有被配置作为数据结构424的参比疟原虫色素非线性响应信息。在一个实施例中，数据结构424包含疟疾感染指示信息、疟原虫色素光谱信息、疟原虫色素光学响应信息、患病状态指示信息或患病组织指示信息中的至少一个。
系统100可以尤其包含一个或多个接收器1206、收发器1208、发射器1210或类似物。在一个实施例中，这一个或多个接收器1206、收发器1208或发射器1210中的至少一个以无线方式联接到一个计算装置402上，该计算装置经由无线通信与系统100的控制单元通信。在一个实施例中，至少一个接收器1206或收发器1208被配置为获取与一组目标、生物标记物或类似物相关联的信息以用于检测。在一个实施例中，至少一个接收器1206或收发器1208被配置为获取与一组生理特性相关联的信息以用于检测。在一个实施例中，至少一个接收器1206或收发器1208被配置为获取与一个或多个生理特性相关联的信息以用于检测。在一个实施例中，至少一个接收器1206或收发器1208被配置为获取与一个或多个疟原虫色素特性相关联的信息以用于检测。
在一个实施例中，系统100包含至少一个收发器1208，该收发器被配置为响应于该比较而以多个时间间隔来报告状态信息。在一个实施例中，系统100包含至少一个收发器1208，该收发器被配置为响应于该比较而请求参比疟原虫色素非线性响应信息。
在一个实施例中，系统100包含一个发射器，该发射器被配置为发送与检测到的非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线的比较相关联的比较信息。在一个实施例中，接收器1206或收发器1208中的至少一个被配置为获得关于与生物受试者相关联的一个或多个特性的目标检测集合的信息。在一个实施例中，系统100包含一个发射器1210、一个接收器1206或一个收发器1208中的至少一个，该至少一个被配置为获取由一个生物样本放射的、因磁化引发的非线性光学响应信息。在一个实施例中，系统100包含同时地或顺序地发射或接收信息的至少一个收发器1208。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路116，该电路被配置为将与检测到的非线性多谐波响应能量相关联的信息同参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较。在一个实施例中，用于将与检测到的非线性多谐波响应能量相关联的信息同参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些计算机可读存储媒体具有配置作为数据结构424的参比疟原虫色素响应分布曲线，该参比疟原虫色素响应分布曲线包含疟原虫色素第二谐波响应光谱信息、疟原虫色素第三谐波响应光谱信息或疟原虫色素第四谐波响应光谱信息中的至少一个。在一个实施例中，参比疟原虫色素响应分布曲线包含指示疟原虫色素纳米粒子聚集速率的参比非线性响应信息。在一个实施例中，参比疟原虫色素响应分布曲线包含指示包含血红素聚合物的血红蛋白代谢物的存在的参比非线性响应信息。在一个实施例中，参比疟原虫色素响应分布曲线包含参比疟原虫色素纳米粒子非线性易感性信息。
在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些计算机可读存储媒体具有配置作为数据结构424的参比疟原虫色素响应分布曲线，该参比疟原虫色素响应分布曲线包含疟原虫色素非线性响应信息、疟原虫色素光谱信息或疟原虫色素非线性易感性信息中的至少一个。
在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些计算机可读存储媒体包含存储于其上的可执行指令，这些可执行指令当在一个计算机上执行时指示计算装置402：(a)从存储装置检索与参比疟原虫色素非线性响应信息相关联的一个或多个参数；以及(b)执行检测到的非线性多谐波响应分布曲线同检索的一个或多个参数的比较。在一个实施例中，这一个或多个计算机可读存储媒体进一步包含存储于其上的可执行指令，这些可执行指令当在一个计算机上执行时指示计算装置402响应于该比较而确定疟疾的存在、不存在或严重性中的一个或多个。
在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含一个发射器，该发射器被配置为发送与在原位检测到的非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线的比较相关联的比较信息。在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含一个收发器1208，该收发器被配置为接收对发射疟原虫色素参比信息、在原位检测到的非线性多谐波响应能量以及比较信息中的至少一个的请求。
在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含被配置为接收疟原虫色素过滤信息的收发器1208。在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含被配置为接收经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激递送参数信息的收发器1208。在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含被配置为按规则或不规则的时间间隔来报告状态信息的收发器1208。在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含被配置为存储成对和不成对的非线性多谐波响应数据的电路。在一个实施例中，被配置为将检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线进行比较的电路116包含至少一个处理器，该处理器可操作以使得将与对非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线进行的比较相关联的信息存储在一个或多个计算机可读存储媒体上。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路120，该电路被配置为无线地传送与对检测到的非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线进行的比较相关联的比较信息。在一个实施例中，系统100尤其包含电路122，该电路被配置为选择性地调谐经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激的波长分布或所收集的在原位非线性多谐波响应的波长分布中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路124，该电路被配置为至少部分地基于检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素响应分布曲线之间的一个或多个比较而产生响应。在一个实施例中，该响应包含视觉表示、音频表示(例如，警报、一个组织区的音频波形表示或类似物)、触感(haptic)表示或触觉(tactile)表示(例如，触觉图、触觉显示、触觉曲线图、触觉交互式描绘、触觉模型(例如，一个受感染组织区的多维模型或类似物)、触觉图案(例如，可刷新的盲文(Braille)显示)、触觉-音频显示、触觉-音频曲线图或类似物)中的至少一个。在一个实施例中，该响应包含产生生物样本光谱信息、组织光谱信息、脂肪光谱信息、肌肉光谱信息、骨头光谱信息、血液成分光谱信息、疟原虫色素光谱信息或类似信息中的至少一个的视觉、音频、触感或触觉表示中的至少一个。在一个实施例中，该响应包含产生以下两者中的至少一个：生物样本受疟疾感染的概率，或与生物样本受疟疾感染的所确定概率相关联的置信度水平。
在一个实施例中，该响应包含产生与一个生物受试者相关联的至少一个物理或生化特性的视觉、音频、触感或触觉表示中的至少一个。在一个实施例中，该响应包含产生与寄生虫感染、疾病状态或类似物相关联的至少一个物理或生化特性的视觉、音频、触感或触觉表示中的至少一个。
在一个实施例中，该响应包含起始一个或多个处理方案。在一个实施例中，该包含起始一个或多个处理方案的响应包含起始至少一个处理体制。在一个实施例中，该响应包含递送一个能量刺激。在一个实施例中，该响应包含递送一种活性剂。在一个实施例中，该响应包含同时地或顺序地递送一个能量刺激和一种活性剂。在一个实施例中，该响应包含响应信号、控制信号、对处理参数的改变或类似物中的至少一个。
在一个实施例中，该响应包含对一个电磁能量刺激的特征的改变。例如，在一个实施例中，该响应包含对峰值功率、峰值辐照度、焦斑大小、脉冲宽度、峰值放射波长或类似物中的至少一个的改变。在一个实施例中，该响应包含对电磁能量刺激强度、电磁能量刺激频率、电磁能量刺激脉冲频率、电磁能量刺激脉冲比率、电磁能量刺激脉冲强度、电磁能量刺激脉冲持续时间、电磁能量刺激脉冲重复率或类似物中的至少一个的改变。
在一个实施例中，被配置为至少部分地基于一个或多个比较而产生响应的电路124包含一个或多个接收器1206、发射器1210、收发器1208或类似物。在一个实施例中，被配置为至少部分地基于一个或多个比较而产生响应的电路124包含发射器1210或收发器1208中的至少一个，该至少一个被配置为发送与检测到的非线性多谐波响应能量同参比疟原虫色素响应分布曲线的比较相关联的比较信息。在一个实施例中，被配置为至少部分地基于一个或多个比较而产生响应的电路124包含接收器1206或收发器1208中的至少一个，该至少一个被配置为获得参比疟原虫色素响应分布曲线信息。
在一个实施例中，系统100尤其包含被配置为使得产生磁场的电路126。例如，在一个实施例中，电路126包含被配置为在存在施加电位的情况下产生磁场的一条或多条导电迹线。在一个实施例中，被配置为产生磁场的电路126包含一个被配置为产生射频信号的射频发射器。在一个实施例中，被配置为产生磁场的电路126包含一个被配置为产生射频信号的射频发射器，该射频信号的特征和持续时间足以在活体内以磁性方式对准多个疟原虫色素纳米粒子。在一个实施例中，被配置为产生磁场的电路126包含被配置为产生一个或多个射频脉冲的一个或多个线圈。
在一个实施例中，系统100尤其包含用以产生磁场刺激的电路128。在一个实施例中，电路128包含一个被配置为产生射频信号的射频发射器。在一个实施例中，电路128包含被配置为在存在施加电位的情况下产生磁场的一条或多条导电迹线。在一个实施例中，电路128包含被配置为产生一个或多个射频脉冲的一个或多个线圈。在一个实施例中，电路128包含多个射频线圈。在一个实施例中，电路128包含被配置为产生时变磁场的多个线圈。
在一个实施例中，所产生的电磁场刺激的特征和持续时间足以引起一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子在活体内递送磁性引发的高温疗法。因为疟原虫色素纳米粒子是顺磁性的，所以在一个实施例中，施加磁场梯度可以对疟原寄生虫中的疟原虫色素施加力。在一个实施例中，将时变磁场施加到疟原虫色素可以导致疟原虫色素粒子的快速的、稍微振荡的移动，进而将疟原虫色素且因此将寄生虫加热；热量足以负面地影响或杀死寄生虫，同时不会实质上影响未受感染的细胞的正常功能。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路130，该电路被配置为检测在存在磁场的情况下与由经多路复用的暗场探询刺激或经多路复用的莱因伯格探询刺激中的至少一个所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射信息。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路128，该电路被配置为产生一个磁场刺激，该磁场刺激的特征和持续时间足以引起一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子在活体内递送磁性引发的高温疗法。
在一个实施例中，系统100尤其包含被配置为动态地控制磁场刺激的电路132。在一个实施例中，被配置为动态地控制磁场刺激的电路132包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器以可操作方式联接到被配置为产生电磁场刺激的电路128上，并且被配置为管理与一个脉冲磁性刺激向一个生物受试者的一个区的递送相关联的一个或多个参数。在一个实施例中，被配置为动态地控制磁场刺激的电路132包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器被配置为调节与产生电磁场刺激相关联的递送体制参数、间隔开的递送图案参数或时间上的递送图案参数中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含被配置为将检测到的散射信息与参比疟原虫色素暗场散射数据进行比较的电路134。在一个实施例中，被配置为比较非线性多谐波响应能量分布曲线的电路134包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些媒体具有被配置作为数据结构424的参比疟原虫色素非线性响应信息。在一个实施例中，参比疟原虫色素非线性响应信息包含已建模的参比比较信息。在一个实施例中，被配置为比较非线性多谐波响应能量分布曲线的电路134包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些媒体具有被配置作为数据结构424的参比疟原虫色素非线性响应信息。在一个实施例中，参比疟原虫色素非线性响应信息包含原位检测到的非线性响应信息、疟原虫色素光谱信息或疟原虫色素非线性易感性信息中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路136，该电路被配置为将(a)与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应能量分布曲线与(b)参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路138，该电路被配置为用磁性方式引发一个生物样本中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个，该生物样本中的疟原虫色素纳米粒子的该引发的振荡、平移以及旋转中的至少一个的特征和持续时间足以影响疟原寄生虫的细胞器的完整性。在一个实施例中，被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个的电路138包含一个柔性电路，该柔性电路具有被配置为在存在施加电位的情况下产生磁场的一条或多条导电迹线。在一个实施例中，被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个的电路138包含一个印刷电路，该印刷电路具有被配置为在存在施加电流的情况下产生磁场的一条或多条导电迹线。在一个实施例中，被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个的电路138包含一个接收器1206、一个发射器1210、或一个收发器1208中的至少一个。在一个实施例中，被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个的电路138包含至少一个电磁体。在一个实施例中，被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个的电路138包含至少一个永久磁体。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路140，该电路被配置为传送与比较非线性多谐波响应能量分布曲线相关联的比较信息。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路142，该电路被配置为传送与以磁性方式引发疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个相关联的处理信息。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路144，该电路被配置为在暗场检测配置或莱因伯格检测配置中的至少一个中检测来自一个生物组织的散射能量。在一个实施例中，被配置为检测散射能量的电路144包含至少一个传感器442，该传感器被配置为在暗场检测配置中接收散射能量的一部分。在一个实施例中，被配置为检测散射能量的电路144包含至少一个传感器442，该传感器被配置为在莱因伯格检测配置中接收散射能量的一部分。在一个实施例中，被配置为检测散射能量的电路144包含一个透镜阵列组件，该透镜阵列组件被配置为接收来自该生物受试者的散射能量的至少一部分。在一个实施例中，被配置为检测散射能量的电路144包含一个莱因伯格差色照明组件，该组件被配置为接收来自该生物受试者的散射能量的至少一部分。在一个实施例中，被配置为检测散射能量的电路144包含至少一个莱因伯格滤光器。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路146，该电路被配置为响应于检测到的散射能量信息与参比疟原虫色素纳米粒子散射能量信息之间的比较而以磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子。在一个实施例中，被配置为用磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的电路146包含一个线圈组件，该线圈组件被配置为用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个。在一个实施例中，被配置为用磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的电路146包含一条或多条导电迹线，这条或这些条导电迹线被配置为造成一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个。在一个实施例中，被配置为用磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的电路146包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器在被激活时产生一个控制信号，该控制信号引起检测到的散射能量与参比疟原虫色素纳米粒子散射能量信息之间的比较。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路148，该电路被配置为在暗场配置中将一个有效量的电磁能量刺激照射到一个生物组织的一个或多个区上以从该生物组织产生散射能量。在一个实施例中，被配置为照射该有效量的电磁能量刺激的电路148包含一个透镜阵列组件，该透镜阵列组件被配置为将一个或多个入射电磁能量刺激聚焦到该生物受试者上并且从该生物受试者接收散射能量。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路150，该电路被配置为检测与由电磁能量刺激探询的一个生物组织的至少一个聚焦体积内的疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含至少一个电荷耦合装置，该电荷耦合装置被配置为检测与由电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积内的疟原虫色素纳米粒子相关联的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含至少一个紫外线-可见光二极管阵列检测器，该检测器用于检测与由电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积内的疟原虫色素纳米粒子相关联的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含被配置为检测以经皮方式放射的多谐波光子响应的电路。
在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含一个或多个传感器442，这个或这些传感器用于检测该至少一个聚焦体积内的一个或多个疟原虫色素纳米粒子的非线性响应分布曲线。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含一个或多个传感器442，这个或这些传感器用于检测该至少一个聚焦体积内的一个或多个疟原虫色素纳米粒子的光谱响应。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含被配置为在原位检测与由经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积内的疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量的电路。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含一个光学组件112和至少一个传感器442，用于经由外部收集模式来收集并检测由经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激引出的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个。在一个实施例中，被配置为检测非线性多谐波响应能量的电路150包含一个光学组件112和至少一个传感器442，用于经由莱因伯格检测配置来收集并检测由经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激引出的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路152，该电路被配置为产生一个有效量的脉冲电磁能量刺激以引出来自一个生物组织的至少一个聚焦体积内的该生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性响应。在一个实施例中，所引出的非线性响应的特征和持续时间足以调制疟疾传染因子的生物活性。
电磁辐射的吸收、传输、散射等等在各种生物组织、生物样本、设备、其他材料或类似物之间有所不同。例如，约800纳米到约1300纳米的范围对于皮组织来说是光子吸收和散射最小的一个范围(产生对于皮肤上的有效光学功率传递来说最佳的一个区)。因此，在一个实施例中，由能量放射部件104产生的电磁刺激的峰值放射波长被选择为使对所关注样本的递送以及从所关注样本的检测最大化。例如，为了改善一个电磁刺激的经皮传输以及对所产生的非线性光学响应的后续检测，将电磁刺激的峰值放射波长选择在约1000纳米到约1300纳米的范围内。这将导致来自疟原虫色素的非线性光学响应在约500纳米到约650纳米(针对第二谐波产生；波长的一半)、约333纳米到约433纳米(针对第三谐波产生；波长的三分之一)等等的范围内。在一个实施例中，由能量放射部件104产生的电磁刺激的一个或多个峰值放射波长被选择为引起疟原虫色素的非线性光学响应在损害遗传物质的波长范围内放射。对于在例如医疗设备、医疗设施、活体内制品或类似物上的有效光学功率传递来说，其他范围可能是更佳的。
在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含至少一个第一能量放射器和至少一个第二能量放射器用于多路复用非线性响应测定，该第一能量放射器具有从约690纳米到约2100纳米范围的峰值放射波长，该第二能量放射器具有从约1000纳米到约2000纳米范围的峰值放射波长。在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含一个能量放射部件104，该能量放射部件被配置为用经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激来探询至少一个聚焦体积。
在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含一个或多个激光器、激光二极管以及发光二极管。在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含一个或多个量子点、有机发光二极管、微腔发光二极管以及聚合物发光二极管。在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含一个或多个飞秒激光器。在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含一个图案化的能量放射源。在一个实施例中，被配置为产生该有效量的脉冲电磁能量刺激的电路152包含被配置为递送一个间隔开的能量刺激的一个透镜阵列，该间隔开的能量刺激至少具有一个第一区和一个第二区，该第二区具有不同于该第一区的焦深。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路154，该电路被配置为产生一个经多路复用的脉冲电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约400千兆瓦到约8兆兆瓦范围的峰值功率。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路156，该电路被配置为将经多路复用的脉冲电磁能量刺激引导到一个生物受试者中的多个聚焦体积上。
在一个实施例中，系统100尤其包含电路158，该电路被配置为检测与由经多路复用的脉冲电磁能量刺激探询的多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的一个多谐波响应。在一个实施例中，被配置为检测多谐波响应的电路158包含至少一个外部方向(epi-direction)传感器，用于在原位检测与由经多路复用的脉冲电磁能量刺激探询的一个生物组织中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的、所放射的多谐波响应。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个磁场部件160，该磁场部件被配置为产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以用磁性方式在活体内对准多个疟原虫色素纳米粒子。在一个实施例中，磁场部件160包含一个被配置为产生射频信号的射频发射器。在一个实施例中，磁场部件160包含被配置为产生一个或多个射频脉冲的一个或多个线圈。在一个实施例中，医疗诊断装置被配置为用于以可拆卸方式附接到一个生物受试者的生物表面上。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个物理联接元件，该物理联接元件被配置为将暗场电磁能量放射部件、磁场部件以及光学能量传感器部件中的至少一个以可拆卸方式附接到一个生物受试者的生物表面上。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个可主动控制的磁场发生器162，该磁场发生器被配置为递送一个变化的磁场刺激，该磁场刺激的剂量足以造成从一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子产生热。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含被配置为产生并且递送电磁能量刺激的电路，该电磁能量刺激的特征和持续时间足以使得由电磁能量刺激探询的生物样本内的疟原虫色素纳米粒子产生热能。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个电线圈组件，该电线圈组件在被供能时产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间用于在包含疟原虫色素纳米粒子的生物样本内引发布朗(Brownian)过程和尼尔(Neélian)过程中的一个或多个。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个用于施加变化的磁场的磁场产生线圈组件。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个体积线圈安排，该体积线圈安排包含用于产生一个圆形极化磁场的多个线圈。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个电磁体。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个交流电电磁体。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个线圈，这个或这些线圈被配置为产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使疟原寄生虫的包含疟原虫色素纳米粒子的一个区内的温度增加约3℃到约22℃。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个线圈，这个或这些线圈被配置为产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使生物样本中存在的疟原寄生虫内的一个含疟原虫色素的区内的温度增加约3℃到约10℃。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个线圈，这个或这些线圈被配置为产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使疟原寄生虫的包含疟原虫色素纳米粒子的一个区内的温度增加约3℃到约4℃。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使疟原寄生虫的包含疟原虫色素纳米粒子的一个区内的温度增加。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162产生一个磁场，该磁场的强度或持续时间足以使疟疾传染因子的活性减弱。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162提供一个磁场，该磁场的强度或持续时间足以调制疟疾传染因子的血红素聚合酶活性。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162提供一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以改善疟原虫寄生作用，但不会实质上破坏包裹了疟原寄生虫的红细胞的完整性。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162提供一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使生物样本中的疟原寄生虫的一个区内的温度增加，该温度增加足以造成该疟原寄生虫中的因热引发的程序性细胞死亡。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162提供一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以造成载有疟疾传染因子的宿主细胞的程序性细胞死亡。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162提供一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使生物样本中的疟原寄生虫的一个区内的温度增加，该温度增加足以降低寄生虫血症水平。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162产生一个交流磁场，该交流磁场的特征和持续时间足以造成疟原寄生虫内的包含疟原虫色素纳米粒子的一个区中的温度增加，并且改善疟原虫寄生作用，但不会实质上破坏包裹了疟原寄生虫的红细胞的完整性。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含一个或多个导电线圈，这个或这些导电线圈被配置为响应于所施加的电流而产生一个时变磁场，该时变磁场的特征和持续时间足以造成生物样本内的疟原虫色素纳米粒子由于布朗过程和尼尔过程中的一个或多个而产生热。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以引发对生物样本内的疟原寄生虫内的细胞器膜的热损害。在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162包含至少一个射频发射器，该射频发射器包含被配置为产生局部化的射频刺激的一个或多个射频线圈。
在一个实施例中，可主动控制的磁场发生器162同时地或顺序地至少产生一个第一电磁能量刺激和一个第二电磁能量刺激，该第一电磁能量刺激的特征和持续时间足以用磁性方式对准一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该第二电磁能量刺激的特征和持续时间足以用磁性方式引发该生物组织中的这些疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个。在一个实施例中，所引起的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个足以影响疟疾传染因子的细胞器的完整性。在一个实施例中，所引起的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个足以影响疟原寄生虫的消化性食物泡的完整性。在一个实施例中，所引起的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个足以破坏在活体内的血红素聚合过程。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到该可主动控制的磁场发生器上。在一个实施例中，计算装置402包含一个或多个处理器404，用于控制磁场接通持续时间、磁场强度、磁场频率或磁场波形中的至少一个。
在一个实施例中，系统100尤其包含暗场电磁能量放射部件，该暗场电磁能量放射部件被配置为用多模暗场刺激来探询生物组织的至少一个聚焦体积。
在一个实施例中，系统100尤其包含一个或多个电源700。在一个实施例中，电源700能够以电磁方式、磁性方式、超声方式、光学方式、电感方式、电气方式或电容方式联接到一个或多个能量放射部件104上。在一个实施例中，电源700由监测器或处理装置102携带。在一个实施例中，电源700包括至少一个可再充电的电源702。在一个实施例中，电源700被配置为以无线方式接收来自远程电源的功率。
在一个实施例中，监测器或处理装置102包含一个或多个生物受试者(例如人类)供能的发生器704。在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为采集例如来自一个或多个关节的运动的能量。在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为使用热电发生器706、压电发生器708、机电发生器710(例如，微机电系统(MEMS)发生器或类似物)、生物力学能量采集发生器712或类似物中的至少一个来采集由生物受试者产生的能量。
在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为采集由生物受试者产生的热能。在一个实施例中，一个热电发生器706被配置为采集由生物受试者耗散的热。在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为采集由生物受试者的任何物理运动或移动(例如，行走)产生的能量。例如，在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为采集由生物受试者内的一个关节的移动产生的能量。在一个实施例中，生物受试者供能的发生器704被配置为采集由生物受试者内的流体(例如，生物流体)的移动产生的能量。
在电源700当中，实例包括但不限于，一个或多个纽扣电池、化学蓄电池、燃料电池、二次电池、锂离子电池、微电贴片、镍金属氢化物电池、银-锌电池、电容器、超级电容器(super-capacitor)、薄膜二次电池、超电容器(ultra-capacitor)、锌-空气电池或类似物。电源700的另外的非限制性实例包含一个或多个发生器(例如，电气发生器、热能到电能发生器、机械能到电能发生器、微米发生器、纳米发生器或类似物)，例如像热电发生器、压电发生器、机电发生器、生物力学能量采集发生器或类似物。在一个实施例中，监测器或处理装置102包含一个或多个发生器，这个或这些发生器被配置为从例如超声波、机械振动、血流或类似物中采集机械能。在一个实施例中，监测器或处理装置102包含一个或多个功率接收器732，这个或这些功率接收器被配置为从活体内或离体的电源接收功率。在一个实施例中，在活体内的电源包含一个热电发生器、一个压电发生器、一个机电能到电力发生器或一个生物力学能量采集发生器中的至少一个。
在一个实施例中，电源700包含一个热电发生器、一个压电发生器、一个机电发生器或一个生物力学能量采集发生器中的至少一个，以及一个纽扣电池、一个化学蓄电池、一个燃料电池、一个二次电池、一个锂离子电池、一个微电贴片、一个镍金属氢化物电池、一个银-锌电池、一个电容器、一个超级电容器、一个薄膜二次电池、一个超电容器或一个锌-空气电池中的至少一个。在一个实施例中，电源700包含至少一个可再充电的电源。
在一个实施例中，监测器或处理装置102包含一个电源700，该电源包含一个热电发生器、一个压电发生器、一个机电发生器或一个生物力学能量采集发生器中的至少一个。在一个实施例中，电源700被配置为管理与从一个或多个能量放射部件104放射有效量的电磁能量刺激相关联的占空比。在一个实施例中，电源700被配置为管理与从一个或多个能量放射部件104放射有效量的灭菌能量刺激相关联的占空比。
在一个实施例中，电源700被配置为管理与用磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个相关联的占空比。在一个实施例中，电源700被配置为管理与进行比较相关联的占空比，该比较是将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应能量分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在一个实施例中，系统100尤其包含一个能量存储装置。在一个实施例中，该能量存储装置包含一个电池、一个电容器或一个机械能存储器中的至少一个。
图2A所示为用于调制疟原虫寄生活性的一个系统100。用于调制疟原虫寄生活性的系统100尤其包含电路128，该电路被配置为产生一个磁场刺激，该磁场刺激的特征和持续时间足以引起一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子在原位中、在活体外、在活体内或类似地递送以磁性方式引发的高温疗法。在原位中包含在活体内或在活体外。在一个实施例中，用于调制疟原虫寄生活性的系统100包含被配置为动态地控制磁场刺激的电路208。在一个实施例中，被配置为动态地控制磁场刺激的电路208包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器以可操作方式联接到被配置为产生电磁场刺激的电路202上、并且被配置为管理与一个脉冲磁性刺激向一个生物受试者的一个区的递送相关联的一个或多个参数。在一个实施例中，被配置为动态地控制磁场刺激的电路208包含一个或多个处理器404，这个或这些处理器被配置为调节与产生电磁场刺激相关联的递送体制参数、间隔开的递送图案参数或时间上的递送图案参数中的至少一个。
图2B所示为用于以光学方式监测/调制疟原虫寄生活性的一个系统100。在一个实施例中，系统100包含在至少一个计算装置402下操作的一个扫描/投射系统210和一个检测子系统212。系统100可以按多种形式实施，例如但不限于基于光学扫描器的系统，例如在美国专利号6,445,362、U.S.2006/0284790和/或U.S.2005/0020926中的一个或多个中描述的系统。
在一种方法中，扫描/投射系统210将一个或多个电磁能量刺激214通过一个分光器216并且通过一个光学透镜组件218朝向生物受试者的眼睛220引导。例如，系统100将有效量的电磁能量刺激214引导到生物受试者的一个或多个聚焦体积上以便从该生物受试者产生散射辐射，并且使用一个暗场检测配置检测散射辐射225的至少一个部分。
在一个说明性实施例中，系统100至少一个采用一个或多个能量放射部件104，例如激光二极管或光纤耦合激光器以用于照明射束214中的至少一个，这些二极管或激光器具有从约690纳米到约2100纳米范围的峰值放射波长。监测/调制系统210通过例如光栅图案或利萨如(Lissajous)图案扫描照明射束214。
光学透镜组件218将所扫描的照明射束214通过瞳孔耦合到眼睛中，在瞳孔处照明光束214穿透视网膜222。在一些方法中，光学透镜组件218可提供在所关注的场中、例如在视网膜222的表面处或其附近会聚的一个射束224。在其他方法中，该射束可以是实质上准直的。分光器216可以是多种光学结构中的任一者，这些光学结构可以沿着一个或多个路径选择性地传输和/或重定向光的至少一部分。在一个说明性实施例中，该分光器可以响应于一个或多个光波长来选择性地传输和/或重定向光的至少一部分。如在此将描述的，使用差分照明配置收集从所关注的场返回的光中的一些光。分光器216可以被配置为将处于一个输入波长的光选择性地传输到眼睛，同时选择性地重定向处于一个散射波长和/或该输入波长的光。应注意，分光器也可以响应于光的偏光或其他特性而重定向所返回的光的全部或一部分。
图3A所示为一个疟原虫色素监测装置300，其中可以实施一种或多种方法或技术。疟原虫色素监测装置300尤其包含一个传感器部件440，该传感器部件被配置为检测与由电磁能量刺激(例如，脉冲电磁能量刺激、经空间图案化的电磁能量刺激、经多路复用的电磁能量刺激、经空间图案化的脉冲多路复用的电磁能量刺激、经时间图案化的电磁能量刺激或类似物)探询的多个聚焦体积内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应分布曲线。在一个实施例中，传感器部件440被配置为使用一种或多种差分照明配置(例如，暗场照明、莱因伯格照明或类似照明)来检测非线性多谐波响应分布曲线。在一个实施例中，传感器部件440被配置为使用暗场检测配置或莱因伯格检测配置中的至少一个来检测非线性多谐波响应分布曲线。在一个实施例中，传感器部件440被配置为任选地使用暗场检测配置或莱因伯格检测配置中的至少一个来检测疟原虫色素的光谱识别特性。
疟原虫色素监测装置300可以尤其包含一个或多个计算机可读存储媒体，这个或这些计算机可读存储媒体包含存储于其上的可执行指令，这些可执行指令当在一个计算机上执行时指示计算装置402从存储装置检索与参比疟原虫色素非线性响应信息相关联的一个或多个参数，并且执行检测到的非线性多谐波响应分布曲线与所检索的一个或多个参数的比较。在一个实施例中，疟原虫色素监测装置300包含一个收发器1208，该收发器同时地或顺序地发射或接收信息。
图3B所示为一个医疗诊断装置310，其中可以实施一种或多种方法或技术。医疗诊断装置310尤其包含电路312，该电路被配置为产生一个经多路复用的脉冲电磁能量刺激，该电磁能量刺激具有从约400千兆瓦到约8兆兆瓦范围的峰值功率。在一个实施例中，医疗诊断装置310包含电路156，该电路被配置为将经多路复用的脉冲电磁能量刺激引导到一个生物受试者中的多个聚焦体积上。在一个实施例中，医疗诊断装置310包含电路158，该电路被配置为检测与由经多路复用的脉冲电磁能量刺激探询的多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的一个多谐波响应。
图3C所示为一个医疗诊断装置320，其中可以实施一种或多种方法或技术。医疗诊断装置320尤其包含一个暗场电磁能量放射部件104a。在一个实施例中，暗场电磁能量放射部件104a被配置为将一个多模暗场探询刺激递送到至少一条血管。医疗诊断装置320尤其可以包含一个磁场部件322。在一个实施例中，磁场部件322产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以用磁性方式在活体内对准多个疟原虫色素纳米粒子。医疗诊断装置320尤其包含一个光学能量传感器部件440a。在一个实施例中，该光学能量传感器部件440a被配置为在存在磁场的情况下检测来自由该多模暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子的散射光学能量。
图3D所示为一个原位疟原虫色素监测装置330，其中可以实施一种或多种方法或技术。原位疟原虫色素监测装置330尤其包含一个可主动控制的激发部件104b，该可主动控制的激发部件被配置为将一个经空间图案化的脉冲电磁能量刺激递送到一个或多个聚焦体积、并且被配置为引出来自该多个聚焦体积内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应信息。在一个实施例中，原位疟原虫色素监测装置330包含一个控制装置332，该控制装置以可操作方式联接到该可主动控制的激发部件104b上并且被配置为调节与经空间图案化的脉冲电磁能量刺激的递送相关联的数值孔径、间隔开的递送图案参数或时间上的递送图案参数中的至少一个。在一个实施例中，该可主动控制的激发部件104b被配置为调节与峰值功率、峰值辐照度、焦斑大小或脉冲宽度相关联的参数中的至少一个。
图3E所示为一个抗疟疾治疗装置340，其中可以实施一种或多种方法或技术。在一个实施例中，抗疟疾治疗装置340尤其包含一个传感器部件440，该传感器部件包含至少一个传感器442，该传感器被配置为检测与由电磁能量刺激探询的一个生物组织的至少一个聚焦体积内的疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性多谐波响应能量。在一个实施例中，抗疟疾治疗装置340包含一个能量放射部件104，该能量放射部件被配置为递送一个有效量的电磁能量刺激以引出来自该生物组织内的疟原虫色素纳米粒子的非线性光学响应，所引出的非线性响应的特征和持续时间足以调制该生物组织内的疟疾传染因子的生物活性。在一个实施例中，抗疟疾治疗装置340包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到传感器部件440上的至少一个传感器442以及能量放射部件104，该计算装置402被配置为将一个控制信号提供给该能量放射部件。
图4A所示为一个设备460，其中可以实施一种或多种方法或技术。设备460尤其包含一个可主动控制的磁场发生器462和一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到可主动控制的磁场发生器462上。在一个实施例中，该可主动控制的磁场发生器462被配置为递送一个变化的磁场刺激，该磁场刺激的剂量足以造成从一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子产生热。在一个实施例中，计算装置402以可操作方式联接到该可主动控制的磁场发生器462上，并且包含一个或多个处理器404，用于控制磁场接通持续时间、磁场强度、磁场频率或磁场波形中的至少一个。
图4B所示为一个设备470，其中可以实施一种或多种方法或技术。在一个实施例中，设备460包含一个磁场发生器472，该磁场发生器同时地或顺序地至少产生一个第一电磁能量刺激和一个第二电磁能量刺激，该第一电磁能量刺激的特征和持续时间足以用磁性方式对准一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该第二电磁能量刺激的特征和持续时间足以用磁性方式引发该生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个。
图5所示为一种用于检测与受疟原虫感染的红细胞相关联的状况的方法500的一个实例。在510处，方法500包含经由电路将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在512处，使用电路将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：产生该非线性多谐波响应分布曲线与被配置作为物理数据结构424的参比疟原虫色素非线性响应信息的比较结果。在514处，使用电路将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将引出的第二谐波响应、引出的第三谐波响应以及引出的第四谐波响应中的一个或多个与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在516处，使用电路将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将原位检测到的第二谐波响应、原位检测到的第三谐波响应以及原位检测到的第四谐波响应中的至少一个与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在518处，使用电路将与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将检测到的非线性光子响应与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。
在520处，方法500可以进一步包含基于该检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素非线性响应信息的比较来产生响应。在522处，产生该响应包含提供与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线的视觉、音频、触感或触觉表示中的至少一个。在524处，产生该响应包含基于该检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素非线性响应信息的比较来确定疟疾状况的存在、不存在或严重性中的一个或多个。在526处，产生该响应包含基于该检测到的非线性多谐波响应能量与参比疟原虫色素非线性响应信息的比较来确定疟疾感染得分。
图6所示为一种方法600的一个实例。在610处，方法600包含：用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激来探询疑似含有疟原虫色素的至少一个聚焦体积。在620处，方法600可以进一步包含使用电路将与疑似含有疟原虫色素的至少一个聚焦体积的非线性多谐波响应相关联的信息同与参比疟原虫色素非线性响应相关联的信息进行比较。在630处，方法600可以进一步包含使用电路确定与疑似含有疟原虫色素的至少一个聚焦体积的非线性多谐波响应相关联的信息是否同与参比疟原虫色素非线性响应相关联的信息实质上类似。在640处，方法600可以进一步包含将该比较的至少一个结果传送到用户。
图7所示为一种方法700的一个实例。在710处，方法700包含：通过用一个脉冲电磁能量刺激探询聚焦体积来引出来自该聚焦体积内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应，该脉冲电磁能量刺激具有从约300纳米到约10微米范围的分辨率[0.61*(峰值放射波长/数值孔径)]。在712处，引出该非线性多谐波响应包含将一个脉冲多路复用的电磁能量刺激递送到多个聚焦体积，该脉冲多路复用的电磁能量刺激的特征和持续时间足以引出来自该至少一个聚焦体积中存在的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应。在720处，方法700可以进一步包含使用电路来将非线性多谐波响应与被配置作为一个物理数据结构424的参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在722处，使用电路来将非线性多谐波响应与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将所检测到的第二谐波响应与被配置作为一个物理数据结构424的参比疟原虫色素第二谐波响应信息进行比较。在724处，使用电路来将非线性多谐波响应与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将所检测到的第三谐波响应与被配置作为一个物理数据结构424的参比疟原虫色素第三谐波响应信息进行比较。在726处，使用电路来将非线性多谐波响应与参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较包含：将所检测到的第四谐波响应与被配置作为一个物理数据结构424的参比疟原虫色素第四谐波响应信息进行比较。
在730处，方法700可以进一步包含基于非线性多谐波响应与参比疟原虫色素非线性响应信息的比较来产生一个响应。
图8所示为一种方法800的一个实例。在810处，方法800包含：使用电路将与疑似含有疟原虫色素的至少一个聚焦体积的非线性多谐波响应相关联的信息同与参比疟原虫色素非线性多谐波响应相关联的信息进行比较，该至少一个聚焦体积是用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激来探询的。
图9所示为一种原位方法900的一个实例。在910处，方法900包含：经由一个或多个传感器442来检测与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激来探询的多个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应信息。在920处，方法900可以包含确定与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激来探询的多个聚焦体积相关联的、所检测到的非线性多谐波响应信息是否满足与一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的不存在、存在或严重性相关联的阈值准则。在930处，方法900可以进一步包含响应于确定与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激来探询的多个聚焦体积相关联的、所检测到的非线性多谐波响应信息是否满足与一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的存在相关联的阈值准则来产生一个响应。
图10所示为一种方法1000的一个实例。在1010处，方法1000包含：用脉冲多路复用的电磁能量刺激来对一个生物受试者内的多个聚焦体积进行选择性地供能，该脉冲多路复用的电磁能量刺激的特征和持续时间足以引出来自由该多个聚焦体积中的一个或多个内的寄生虫所带有的疟原虫色素纳米粒子的多谐波响应。在1012处，对多个聚焦体积进行选择性地供能包含递送一个脉冲电磁能量刺激，该脉冲电磁能量刺激的特征和持续时间足以引出来自由一个寄生虫所带有的疟原虫色素纳米粒子的第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的一个或多个。在1020处，方法1000包含产生一个所引出的多谐波响应与疟原虫色素多谐波特征信息之间的比较。
图11所示为一种方法1100的一个实例。在1110处，方法1100包含同时地产生一个多模暗场探询刺激和一个磁场刺激。在1120处，方法1100包含在存在磁场的情况下检测与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射响应。在1130处，方法1100可以进一步包含改变磁场刺激的方向。在1140处，方法1100可以进一步包含在存在变化的磁场的情况下检测与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射响应。在1150处，方法1100可以进一步包含改变磁场刺激的强度。
在1160处，方法1100可以进一步包含在存在变化的磁场的情况下检测与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的散射响应。在1162处，检测该散射响应包含对显现的散射信息的偏光进行检测。在1164处，检测该散射响应包含在存在磁场的情况下检测与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的多个疟原虫色素纳米粒子相关联的衍射光、反射光或折射光中的至少一个。
图12所示为一种方法1200的一个实例。在1210处，方法1200包含：同时地产生一个多模暗场探询刺激和一个磁场刺激，该多模暗场探询刺激的特征和持续时间足以引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的暗场散射响应，该磁场刺激的特征和持续时间足以用磁性方式对准一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子。
在1220处，方法1200包含在存在磁场刺激的情况下检测与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的一个生物受试者内的多个目标区相关联的经散射的电磁辐射。
图13所示为一种对疟原寄生虫进行热震的方法1300的一个实例。在1310处，方法1300包含将一个时变磁场能量递送到生物受试者，该时变磁场能量足以使得该疟原寄生虫中的疟原虫色素纳米粒子产生热能。
图14所示为一种对疑似受到疟原寄生虫感染的一个生物受试者进行处理的方法1400的一个实例。在1410处，方法1400包含通过充分地改变所施加的磁场以便使得疟原寄生虫内的疟原虫色素纳米粒子产生热能来在疑似具有疟原寄生虫的一个生物受试者内递送针对性的磁性加热。在1412处，递送该针对性的磁性加热包含经由一个或多个磁性能量放射部件将一个交变外部磁场刺激提供到一个生物受试者的疑似具有疟疾感染的一个或多个区，该交变外部磁场刺激的特征和持续时间足以造成疟原寄生虫的因热引发的程序性细胞死亡。在1414处，递送该针对性的磁性加热包含将一个时变外部磁场递送到该生物受试者的疑似具有疟原虫色素的一个或多个区。在1416处，递送该针对性的磁性加热包含将一个时变的、在空间上聚焦的外部磁场递送到该生物受试者的疑似具有疟原虫色素的一个或多个区。在1418处，递送该针对性的磁性加热包含递送一个有效剂量的脉冲磁场刺激以引起在一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的布朗弛豫和尼尔弛豫中的一个或多个，该有效剂量足以使疟原寄生虫内的一个区的温度升高约3℃到约22℃。在1420处，递送该针对性的磁性加热包含递送一个有效剂量的脉冲磁场刺激以引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的布朗弛豫和尼尔弛豫中的一个或多个，该有效剂量足以使疟原寄生虫内的一个区的温度升高约3℃到约10℃。在1422处，递送该针对性的磁性加热包含递送一个有效剂量的脉冲磁场刺激以引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的布朗弛豫和尼尔弛豫中的一个或多个，该有效剂量足以使疟原寄生虫内的一个区的温度升高约3℃到约4℃。在1424处，递送该针对性的磁性加热包含经由一个射频发射器递送一个聚焦的磁性能量刺激到疑似具有疟原虫色素的生物受试者。在1426处，递送该针对性的磁性加热包含改变与所施加的外部磁场相关联的占空比、磁场强度、磁场频率或磁场波形中的至少一个。
图15所示为一种对一个疟原虫色素纳米粒子的布朗过程或尼尔过程进行增强的方法1500的一个实例。在1510处，方法1500包含使用电路将(a)与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线信息同(b)参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在1520处，方法1500包含将一个变化的磁场施加到该至少一个聚焦体积，该变化的磁场能量足以使得疟原虫色素纳米粒子出现振荡、平移或旋转中的至少一个。
图16所示为一种对疟原虫寄生感染进行处理的方法1600的一个实例。在1610处，方法1600包含使用电路将(a)与用经空间图案化的脉冲电磁能量刺激探询的至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线信息同(b)参比疟原虫色素非线性响应信息进行比较。在1620处，方法1600包含用磁性方式引发该至少一个聚焦体积中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移或旋转中的至少一个。在1622处，以磁性方式引发该至少一个聚焦体积中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个包含：对一个或多个导电线圈进行供能，持续足以产生一个时变磁场的时间，该时变磁场的特征和持续时间足以使得疟原虫色素纳米粒子出现振荡、平移以及旋转中的至少一个。在1624处，以磁性方式引发该至少一个聚焦体积中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个包含：部分地基于与该至少一个聚焦体积相关联的非线性多谐波响应分布曲线同参比疟原虫色素非线性响应信息的比较来递送一个有效剂量的脉冲磁场刺激，以影响疟疾传染因子的细胞器的完整性。在1626处，以磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个包含：对一个射频线圈组件提供一个有效量的施加电流，该有效量的施加电流的特征和持续时间足以产生一个磁场，该磁场的特征和持续时间足以使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子出现振荡、平移以及旋转中的一个或多个。在1628处，以磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个包含：递送一个有效剂量的脉冲磁场刺激以使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子出现振荡、平移以及旋转中的一个或多个。在1630处，以磁性方式引发一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的振荡、平移以及旋转中的至少一个包含：递送一个有效剂量的电磁能量刺激，以使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子出现振荡、平移以及旋转中的一个或多个。
图17所示为一种方法1700的一个实例。在1710处，方法1700包含：产生(a)在存在磁场刺激的情况下与由暗场探询刺激所探询的一个生物组织内的多个目标区相关联的、检测到的散射分布曲线信息同(b)参比疟原虫色素暗场散射信息之间的比较结果。在1712处，产生该比较包含使用电路将在存在磁场刺激的情况下与由经多路复用的暗场探询刺激所探询的一个生物受试者内的多个目标区相关联的、检测到的散射分布曲线同参比疟原虫色素暗场散射信息进行比较。在1714处，产生该比较包含使用电路将在存在磁场刺激的情况下使用莱因伯格照明配置获得的、检测到的散射分布曲线与参比疟原虫色素莱因伯格照明光谱信息进行比较。
在1720处，方法1700包含部分地基于该比较而以磁性方式干扰该生物组织中的疟原虫色素纳米粒子。在1722处，以磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子包含施加一个磁场刺激，该磁场刺激的特征和持续时间足以使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子影响疟疾寄生虫的消化性食物泡的完整性。在1724处，以磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子包含施加一个交变磁场刺激，该交变磁场刺激的特征和持续时间足以使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子破坏疟疾寄生虫的消化性食物泡的膜。在1726处，以磁性方式干扰一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子包含施加一个时变磁场刺激，该时变磁场刺激的特征和持续时间足以使得寄生虫血症水平降低。
图18所示为一种用于调制疟原虫寄生活性的方法1800的一个实例。在1810处，方法1800包含通过用脉冲电磁能量刺激探询多个聚焦体积来引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应，该脉冲电磁能量刺激具有小于约200千兆瓦/cm2的峰值辐照度并且具有从约690纳米到约2100纳米范围的至少一个峰值放射波长，该脉冲电磁能量刺激的特征和持续时间足以调制疟疾传染因子的生物活性。在1812处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约1000纳米到约1300纳米范围的峰值放射波长。在1814处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约1000纳米到约1080纳米范围的峰值放射波长。在1816处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约1012纳米到约1060纳米范围的峰值放射波长。在1818处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有约1040纳米的峰值放射波长。在1820处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约700纳米到约870纳米范围的峰值放射波长。在1822处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约750纳米到约810纳米范围的峰值放射波长。在1824处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约760纳米到约780纳米范围的峰值放射波长。在1826处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有约780纳米的峰值放射波长。在1828处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量的特征和持续时间使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的一部分产生非线性多谐波响应，该非线性多谐波响应具有从约233纳米到约434纳米范围的波长。在1830处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量的特征和持续时间使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的一部分产生非线性多谐波响应，该非线性多谐波响应具有从约175纳米到约325纳米范围的波长。
在1832处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量的特征和持续时间使得一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的一部分产生非线性多谐波响应，该非线性多谐波响应具有从约175纳米到约290纳米范围的波长。在1834处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含通过用脉冲电磁能量刺激探询一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子来引出第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的一个或多个，所引出的该第二谐波响应、第三谐波响应以及第四谐波响应中的一个或多个的特征和持续时间足以引发一个传染因子的程序性细胞死亡。在1836处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含通过用脉冲电磁能量刺激探询一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子来引出第二谐波响应、第三谐波响应或第四谐波响应中的一个或多个，所引出的该第二谐波响应、第三谐波响应以及第四谐波响应中的一个或多个的特征和持续时间足以引发带有传染因子的一个宿主细胞的细胞凋亡。在1838处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含施加一个电磁能量刺激，该电磁能量刺激的强度以及持续时间足以引起一个生物样本内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子产生抗菌能量。在1840处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含施加一个电磁能量刺激，该电磁能量刺激的强度以及持续时间足以引起一个非线性多谐波响应，该非线性多谐波响应的特征和持续时间足以抑制疟疾传染因子的增殖。在1842处，引出来自一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子的非线性多谐波响应包含用电磁能量照射该多个聚焦体积中的一个或多个内的一个生物组织中的疟原虫色素纳米粒子，该电磁能量具有从约300纳米到约10微米范围的分辨率[0.61*(峰值放射波长/数值孔径)]。
图19所示为一种抗疟疾治疗方法1900的一个实例。在1910处，方法1900包含：响应于确定在生物样本内存在疟原虫色素纳米粒子而施加一个电磁能量刺激，该电磁能量刺激的强度以及持续时间足以引起一个生物样本内的疟原虫色素纳米粒子产生一个活体内抗菌能量刺激。在1912处，施加电磁能量刺激包含递送具有小于约200千兆瓦/cm2到小于约200千兆瓦/cm2的峰值辐照度的电磁能量刺激。在1914处，施加电磁能量刺激包含递送一个脉冲持续时间，该脉冲持续时间具有约8兆赫的飞秒脉冲频率、从约690纳米到约2100纳米范围的峰值放射波长、以及从约300纳米到约10微米范围的分辨率[0.61*(峰值放射波长/数值孔径)]。在1916处，施加电磁能量刺激包含产生具有从1200纳米到约1300纳米范围的峰值放射波长的电磁能量刺激。在1918处，施加电磁能量刺激包含产生具有从700纳米到约1000纳米范围的峰值放射波长的电磁能量刺激。
在此描述的装置和/或过程的至少一部分可以集成到一个数据处理系统中。数据处理系统大体上包含以下各项中的一个或多个：系统单元外壳、视频显示器装置、例如易失性或非易失性存储器的存储器、例如微处理器或数字信号处理器的处理器404、例如操作系统、驱动器、图形用户界面以及应用程序的计算实体、一个或多个交互装置(例如，触摸板、触摸屏、天线等等)，和/或包含反馈回路和控制电动机的控制系统(例如，用于检测位置和/或速率的反馈、用于移动和/或调整部件和/或数量的控制电动机)。数据处理系统可以利用合适的可商购部件来实施，例如通常在数据计算/通信和/或网络计算/通信系统中所见的那些部件。
如实例1中所示，与例如疟原虫色素纳米粒子相关联的非线性光学响应信息、光谱信息或类似信息可以通过一种或多种活体内或活体外技术或方法来确定。
实例1：疟原虫色素纳米粒子的活体外分析
描述了一种用于检测具有疟原虫色素纳米粒子的物质的非线性多谐波响应能量性质的方法。为了进行此分析，将合成的疟原虫色素晶体压碎成为细粉末，并且以体积比为五份异丙醇比一份疟原虫色素晶体来悬浮在异丙醇中。将疟原虫色素/异丙醇悬浮液的一个液滴放置于石英盖片(0.25mm厚)上，并且让异丙醇蒸发以产生疟原虫色素薄膜。进一步在70℃下将疟原虫色素薄膜加热一分钟以去除任何残余浓缩液。在从20倍到100倍的放大率下评估该疟原虫色素薄膜中的疟原虫色素晶体的完整性和分布。在疟原虫色素薄膜中观察到的晶体的大小是从1微米以下到约10微米至20微米。
使用图20中概述的实验配置将疟原虫色素薄膜暴露于脉冲电磁能量刺激中以引发来自疟原虫色素纳米粒子的非线性光学响应。该实验配置使用用于扫描从690nm到1040nm的波长的一个Ti：蓝宝石激光器和一个光学参量振荡器(OPO)提供在690nm到1600nm的总体范围内的脉冲电磁能量刺激。将含有疟原虫色素薄膜的石英盖片附接到一个纳米级定位台，以允许沿着光轴(z-扫描)以及沿着横向表面(横向扫描)来扫描样本。将样本放置于一个消色差物镜(0.58数值孔径)与一个消色差聚光器之间。将一个棱镜与滤光系统用作空间滤光器以涵盖从175nm到650nm范围的峰值放射波长。使用分光计或光电倍增管来检测来自疟原虫色素粒子的非线性多谐波响应能量。将实验配置的各种部件连接到一个控制器接口(例如，计算机)，该控制器接口包含该Ti：蓝宝石激光器、OPO、检测器以及纳米级定位台。
在被设计为测量第三谐波响应的一组实验中，沿着光轴(z-扫描)并且穿过具有810nm的激发能量的聚焦体积来扫描疟原虫色素薄膜。在此实例中，使用具有0.9数值孔径的100倍(100x)物镜。将第三谐波响应能量和激发光进行准直，使其穿过UG-11彩色玻璃滤光器(透射250nm到350nm和700nm到800nm的波长)以及265nm刻痕滤光器，并且发送到一个光电倍增管。用静电计直接测量来自该光电倍增管的阳极电流，将该电流线性地转换为一个电压，并且经由数据采集卡记录在一个计算机上。图21A所示为使用此方法从疟原虫色素薄膜进行的代表性z-扫描。还图示了对石英衬底的对照测量。两种情况下的峰的宽度都小于5μm，与小于800nm的射束大小一致(基于100倍物镜和0.9数值孔径)。取决于疟原虫色素晶体的大小以及填充有疟原虫色素的聚焦体积的量，疟原虫色素峰的量值改变多达20％。还使用上文描述的参数，通过首先执行z-扫描分析以找到最大第三谐波响应来执行横向扫描(图21B)并且在此z位置执行横向扫描。图22所示为相对于在石英衬底上的横向扫描(2)的在疟原虫色素薄膜上的横向扫描(1)的第三谐波响应的一个实例。
第三谐波响应效率与光斑大小的平方(Aspot 2)以及脉冲宽度的平方(τ2)成反比例且因此对这两个变量进行监测并且使其最小化是重要的。使用标准刃形边缘的衍射技术来分布脉冲电磁能量刺激的聚焦体积，以便沿着光轴在若干位置处测量射束腰部。使用一个自相关器来测量射束的脉冲宽度。对来自脉冲电磁能量刺激的功率输出的三阶依赖性通过如图23中所示针对第三谐波响应功率P(3ω)[任意单位]绘制激光激发功率P(ω)[mW]来证明。此数据的双对数标度绘图产生具有大约3的斜率的直线。
在此描述的主题有时说明的是不同的其他部件内含有的不同部件或与不同的其他部件连接的不同部件。应该理解的是这样描述的构造仅仅是示例性的，并且事实上很多其他的构造可以被使用来实现相同功能性。在概念性意义上，用于实现相同功能性的部件的任何安排都是有效地“关联的”，以便实现所希望的功能性。因此，在此被组合以实现特别功能性的任何两个部件都可以看作彼此是“关联的”，以便实现所希望的功能性，而不考虑构造或中间部件。同样，如此相关联的任何两个部件也可以被视为彼此“可操作连接”，或“可操作联接”，来实现所希望的功能性，并且任何可以如此相关联的两个部件也可以被视为彼此“以可操作方式联接”来实现所希望的功能性。能以可操作方式联接的具体实例包含(但不限于)能在物理上配合和/或在物理上进行交互的部件，和/或能以无线方式交互和/或以无线方式进行交互的部件，和/或在逻辑上进行交互和/或能在逻辑上交互的部件。
图23A和23B所示为在(图23A)线性标度以及(图23A)双对数标度上绘制的疟原虫色素的3阶功率依赖性。图24所示为疟原虫色素对入射功率的3阶依赖性。图25是受感染血红细胞2504中的疟原虫色素晶体2502的体素图像。图26所示为对受感染和未受感染的红细胞的二维空间扫描，图示了对应于受感染细胞中的疟原虫色素晶体的强度峰。图27所示为来自悬浮于水中的疟原虫色素纳米粒子的第三谐波产生(THG)信号。图28所示为来自疟原虫色素的绝对第三谐波产生(THG)功率，图示了3阶依赖性。图29所示为疟原虫色素-水第三谐波产生(THG)强度。图30所示为随着来源以及检测到的波长而变的第三谐波产生(THG)信号的二维绘图。图31A所示为根据一个实施例的疟疾检测设备102c。图31B是使用外部检测设置的监测器或处理装置的一个实例。图32A所示为使用第三谐波产生(THG)检测设置的监测器或处理装置的一个实例。图32B所示为根据一个实施例的使用暗场检测的监测器或处理装置的一个实例。
图33所示为一个疟疾检测设备102c，其中可以实施一种或多种方法或技术，例如像主动地检测或处理疟疾感染。在一个实施例中，疟疾检测设备102c包含一个暗场反射照明设备3300、一个光学组件112以及一个传感器部件440。在一个实施例中，该疟疾检测设备包含：一个光学组件112，该光学组件具有一个样本侧、一个检测器侧以及一条穿过其中的光轴；以及一个暗场照明器3302，该暗场照明器紧邻光学组件112的样本侧。
在一个实施例中，暗场照明器3302包含具有多个波导组件3406的一个主体结构3402以及一个传感器部件440，该传感器部件包含一个或多个传感器442，这个或这些传感器被配置为接收来自由暗场照明器3302探询的一个样本的散射电磁能量。在一个实施例中，该多个波导组件3406至少包含一个第一电磁能量放射器和一个第二电磁能量放射器，该第二电磁能量放射器具有不同于该第一电磁能量放射器的照明强度、峰值放射波长或脉冲频率中的至少一个。在一个实施例中，传感器部件440包含一个传感器阵列，用于获取依赖于角度的电磁能量散射信息。在一个实施例中，传感器部件440包含一个传感器阵列，用于获取依赖于波长的电磁能量散射信息。
参见图33、34A以及34B，在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含暗场照明器3302，该暗场照明器尤其具有一个主体结构3402以及多个波导组件3406，该主体结构3402具有一个光圈3404。在一个实施例中，暗场照明器3302被配置为通过多个波导组件3406在相对于一个光学组件112的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量递送到至少一个聚焦区上。例如，在一个实施例中，该多个波导组件3406被定向为在相对于一个光学组件112的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到至少一个聚焦区上。在一个实施例中，暗场照明器3302被配置为围绕实质上平行于该光轴的一条轴线旋转。在一个实施例中，暗场照明器3302被配置为在相对于一个光学组件112的一条光轴的两个或更多个方位角处将多个电磁能量射束递送到一个聚焦区上。在一个实施例中，暗场照明器3302被配置为在两个或更多个入射角处将电磁能量递送到两个或更多个聚焦区位置上。
在一个实施例中，该多个波导组件3406包含一个或多个电磁能量波导3408，这个或这些电磁能量波导被配置为联接到至少一个电磁能量放射器3410上。例如，在一个实施例中，该多个波导组件3406中的一个或多个包含至少一个套筒构件3412，该套筒构件被配置为接收一个或多个电磁能量波导3408。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的一个或多个包含至少一个套筒构件3412，该套筒构件被配置为接收一个或多个透镜3414、偏光器3416以及电磁能量放射器3410。
在一个实施例中，该多个波导组件3406围绕光圈3404轴向分布。在一个实施例中，该多个波导组件3406以一个或多个径向对称的图案围绕光圈3404安排。在一个实施例中，该多个波导组件3406以一个或多个旋转对称的图案围绕光圈3404安排。在一个实施例中，该多个波导组件3406以关于实质上平行于该光轴的一条轴线径向对称的一个或多个同心图案围绕光圈3404安排。在一个实施例中，该多个波导组件3406以关于实质上平行于该光轴的一条轴线旋转对称的一个或多个同心图案围绕光圈3404安排。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的一个或多个被配置为在光圈3404内对电磁能量进行准直。
在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个偏光器3416。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个线性偏光器。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个圆形偏光器。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个可调整的偏光器。
在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个透镜3414。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个透镜3414，该透镜被配置为对由该至少一个电磁能量放射器3410放射的电磁能量进行准直。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个透镜3414，该透镜被配置为聚焦由该至少一个电磁能量放射器3410放射的电磁能量。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个微透镜阵列。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个平凸透镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个非球面透镜。
在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个多焦点透镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个变焦透镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个液体透镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个可调谐的液体透镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个液体镜。在一个实施例中，该多个波导组件3406中的至少一个包含至少一个电润湿法控制的液体镜。
在一个实施例中，电磁能量放射器3410包含一个或多个能量放射部件104。在一个实施例中，电磁能量放射器3410包含一个激光器、一个激光二极管或一个发光二极管中的至少一个。在一个实施例中，电磁能量放射器3410包含一个量子点、一个有机发光二极管、一个微腔发光二极管或一个聚合物发光二极管中的至少一个。在一个实施例中，电磁能量放射器3410包含至少一个飞秒激光器。
在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含用于将暗场反射照明设备3300以可拆卸方式附接到一个光学组件112上的装置。例如，在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含一个滑动环3326、一个锁定部件3328以及一个适配器3330，用于将光学组件112联接到暗场照明器3302上。在一个实施例中，用于将暗场反射照明设备3300以可拆卸方式附接到一个光学组件112上的装置包含一个位于暗场反射照明设备3300上的联接结构，该联接结构联接到光学组件112上的相应联接结构。例如，在一个实施例中，用于将暗场反射照明设备3300以可拆卸方式附接到一个光学组件112的装置包含一个联接构件，该联接构件具有定义一个内部通道的一个表面，该内部通道的大小和维度被设定为摩擦配合在光学组件112的一个外表面上。在一个实施例中，用于将暗场反射照明设备3300以可拆卸方式附接到一个光学组件112上的装置包含一个卡口联接结构、一个摩擦配合联接结构、一个搭扣配合联接结构或一个螺纹联接结构中的至少一个，这些结构具有一个或多个子结构，这个或这些子结构被适配为联接到组件112上的对应的卡口联接结构、摩擦配合联接结构、搭扣配合联接结构或螺纹联接结构上。在一个实施例中，暗场反射照明设备3300被配置为通过卡口联接、摩擦配合联接、搭扣配合联接或螺纹联接以可拆卸方式附接到光学组件112上。在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含一个联接结构，该联接结构被配置为将暗场反射照明设备以可拆卸方式附接到光学组件112上。在一个实施例中，该联接结构被配置为通过卡口联接、摩擦配合联接、搭扣配合联接或螺纹联接来将该暗场反射照明设备以可拆卸方式附接到光学组件112上。
参见图33，在一个实施例中，光学组件112尤其包含一个或多个光学组件主体结构3310，这个或这些光学组件主体结构经由一个或多个适配器3312在一个末端处联接到一个检测器440(例如，光电检测器、电磁能量传感器、电荷耦合装置、摄像机或类似物)上。在一个实施例中，光学组件112包含至少一个平凸透镜3314和至少一个透镜保持构件3316。在一个实施例中，光学组件112包含至少一个偏光器3318和至少一个偏光器保持构件3320。在一个实施例中，光学组件112至少包含保持构件3322，该保持构件被配置为将一个透镜组件紧固于光学组件主体结构3310内。在一个实施例中，光学组件112至少包含物镜组件3324。
在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含用于沿着实质上平行于光学组件112的一条光轴的一条轴线来调整一个暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304。在一个实施例中，用于调整暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304包含一个可旋转调整结构3332，该结构的大小和维度被设定为联接一个螺纹构件3334。在一个实施例中，用于调整暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304包含一个暗场照明器紧固构件3333，该紧固构件可操作以约束暗场照明器3302的旋转或移位。
参见图34B，在一个实施例中，暗场照明器3302包含多个传感器442和多个探询器。在一个实施例中，该多个传感器442被配置为俘获来自由暗场照明器3302探询的一个样本的、经散射的电磁能量。在一个实施例中，该多个探询器中的每一者均包含一个波导组件3406，该波导组件包含被配置为联接到至少一个电磁能量放射器3410上的一个或多个电磁能量波导3408，该多个探询器被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到该至少一个光圈3404内的至少一个聚焦区上。
在一个实施例中，该多个探询器同时地或顺序地至少将一个第一探询刺激和一个第二探询刺激引导到一个聚焦区上，该第二探询刺激具有的照明强度、峰值放射波长或脉冲频率中的至少一个不同于该第一探询刺激。在一个实施例中，该多个探询器同时地或顺序地至少将一个第一探询刺激和一个第二探询刺激引导到一个聚焦区上，该第二探询刺激具有不同于该第一探询刺激的一个入射角。在一个实施例中，该多个探询器同时地或顺序地至少将一个第一探询刺激和一个第二探询刺激引导到一个聚焦区上，该第二探询刺激具有不同于该第一探询刺激的峰值放射波长。在一个实施例中，该多个探询器同时地或顺序地至少将一个第一探询刺激和一个第二探询刺激引导到一个聚焦区上，该第二探询刺激相对于一个光学组件的一条光轴的方位角不同于该第一探询刺激。在一个实施例中，该多个探询器同时地或顺序地在两个或更多个入射角处将探询刺激提供到两个或更多个聚焦区位置上。
在一个实施例中，该多个传感器442中的多个独立的传感器以可操作方式联接到该多个探询器中的一个或多个上，以形成一个或多个传感器-探询器对。例如，在一个实施例中，形成一个传感器-探询器对的一部分的传感器被安排并且定位于一条光学路径中，该光学路径允许这些传感器俘获来自由形成该传感器-探询器对的一部分的探询器所探询的一个样本的、经散射的电磁能量，同时实质上避免未经散射(例如，直接被反射)的电磁能量。在一个实施例中，形成一个传感器-探询器对的一部分的传感器被定位为仅俘获来自由形成该传感器-探询器对一部分的探询器所探询的一个样本的、经散射的电磁能量。在一个实施例中，形成一个传感器-探询器对的一部分的传感器被定位为错过直接被反射的光并且仅俘获来自由形成该传感器-探询器对的一部分的探询器所探询的一个样本的、经散射的电磁能量，该传感器-探询器对被定位为仅俘获散射的电磁能量。
在一个实施例中，这些传感器-探询器对被配置为从由暗场照明器3302探询的一个样本获取依赖于角度的电磁能量散射信息或依赖于波长的电磁能量散射信息中的至少一个。例如，在一个实施例中，该多个探询器在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量同时地或顺序地聚焦于一个样本的至少一个聚焦区上。在一个实施例中，这一个或多个传感器-探询器对获取依赖于波长的电磁能量散射信息。在一个实施例中，暗场照明器3302包含多个探询器和多个传感器442，这些探询器和传感器形成了定义至少一个光圈3404的主体结构3402的一部分。
在一个实施例中，该多个探询器中的每一者包含一个波导组件3406，该波导组件具有被配置为联接到至少一个电磁能量放射器3410上的一个或多个电磁能量波导。在一个实施例中，该多个波导组件被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到该至少一个光圈3404内的至少一个聚焦区上。在一个实施例中，暗场照明器3302包含多个传感器442，这些传感器被配置为俘获来自由暗场照明器3302探询的一个样本的、经散射的电磁能量。
参见图35，在一个实施例中，用于调整暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个可旋转调整结构、一个带螺纹调整结构或一个可滑动调整结构中的至少一个上。在一个实施例中，计算装置402被配置为经由该可旋转调整结构、带螺纹调整结构或可滑动调整结构中的至少一个来沿着实质上平行于光学组件112的一条光轴的一条轴线而致动暗场照明器相对于光学组件112的移位。
在一个实施例中，用于调整暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304包含至少一个外部带螺纹的环形结构，该外部带螺纹的环形结构被配置为用螺纹方式啮合一个内部带螺纹的环形结构，该内部带螺纹的环形结构当被致动以相对于该外部带螺纹的环形结构旋转时使得暗场照明器3302沿着实质上平行于光学组件112的一条光轴的一条轴线相对于光学组件112移位。
在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含用于调整由该多个电磁能量波导组件3406放射的电磁能量的一个入射角的装置3502。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含至少一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个机电部件、一个光机械部件、一个电光部件或一个声光部件中的至少一个上。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含至少一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个电光透镜系统上。
在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含至少一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个或多个可调谐的光学部件上。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个光波导的至少一个上，该光波导被配置为改变由该多个波导组件3406的一者或多者递送的电磁能量的一个入射角。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到至少一个可调谐的液体透镜上。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到至少一个光学微棱镜上。在一个实施例中，用于调整由该多个电磁能量波导组件放射的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个或多个微透镜阵列上。
在一个实施例中，暗场反射照明设备3300包含用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的一个入射角的装置。在一个实施例中，用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个机械光学部件、一个电光部件或一个声光部件中的至少一个上。在一个实施例中，用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个光波导的至少一个上，该光波导被配置为改变由该多个波导组件3406的一者或多者递送的电磁能量的一个入射角。在一个实施例中，用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到至少一个可调谐的液体透镜上。在一个实施例中，用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到至少一个光学微棱镜上。在一个实施例中，用于调整由暗场照明器3302递送的电磁能量的入射角的装置3502包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个或多个微透镜阵列上。
在一个实施例中，一个疟疾检测设备102c被配置为对受疟疾感染的红细胞进行检测和计数。在一个实施例中，疟疾检测设备102c在诊断中采用光谱学习来改善诊断的敏感性和特异性。
在一个实施例中，疟疾检测设备102c包含一个光学组件112，该光学组件具有一个样本侧、一个检测器侧以及一条穿过其中的光轴；一个暗场照明器3302，该暗场照明器紧邻光学组件112的样本侧；以及沿着实质上平行于光学组件112的一条光轴的一条轴线调整暗场照明器相对于光学组件112的距离的装置3304。在一个实施例中，疟疾检测设备102c包含一个检测器440，该检测器被配置为俘获与来自由该暗场照明器探询的样本的、经散射的电磁能量相关联的一个或多个显微照片。在一个实施例中，疟疾检测设备102c包含一个被配置为紧固用于分析的样本的载物台组件。在一个实施例中，暗场照明器3302包含多个波导组件3406、以及一个具有光圈3404的主体结构3402，该光圈沿着实质上平行于一条光轴的一条轴线而对准。在一个实施例中，光学组件112被配置为接收来自由暗场照明器3302探询的一个样本的、经散射的电磁能量。在一个实施例中，疟疾检测设备102c包含样本台组件，该样本台组件被配置为在操作期间接收一个生物样本腔室。在一个实施例中，该样本台组件被配置为沿着x、y或z方向定位一个生物样本。在一个实施例中，该样本台组件包含一个步进电动机，该步进电动机以可操作方式联接到一个计算装置402上并且被配置为基于平铺(tiling)方案来定位生物样本腔室。
参见图35，在一个实施例中，一个系统100尤其包含一个检测电路3602，该检测电路被配置为在一个或多个视场处获取一个生物样本的一个或多个显微照片。在一个实施例中，检测电路3602包含一个或多个检测器440，这个或这些检测器被配置为在一个或多个视场处以及在一个或多个焦深处获取一个生物样本的一个或多个显微照片。
在一个实施例中，系统100包含一个分辨率修改电路3604，该分辨率修改电路被配置为修改至少一个显微照片的像素计数并且产生至少一个第一经修改的显微照片。在一个实施例中，分辨率修改电路3604包含被配置为修改显微照片像素分辨率的一个或多个计算装置402。在一个实施例中，分辨率修改电路3604包含至少一个计算装置402以及一个或多个数据结构424，这个或这些数据结构可操作以产生并且存储一个阈值比较值、并且基于该阈值比较值而产生并且存储一个用于对形成一个显微照片的多个像素进行过滤的内核(kernel)。
在一个实施例中，系统100包含一个过滤内核产生电路3606，该过滤内核产生电路被配置为产生一个用于基于一个过滤特性来对形成该第一经修改的显微照片的多个像素进行过滤的内核、并且产生表示该至少一个经修改的显微照片的至少一个第一显著性图像。
在一个实施例中，系统100包含一个对象识别电路3608，该对象识别电路被配置为识别在该第一显著性图像中的指示在该至少一个显微照片中成像的一个或多个对象的多个像素群组、并且产生一个曲线图的一个或多个相连的组成部分，该曲线图表示指示在该至少一个显微照片中成像的该一个或多个对象的多个像素群组。在一个实施例中，对象识别电路3608包含一个电路，该电路被配置为识别该第一显著性图像中的指示以下各项中的至少一个的像素群组：该至少一个显微照片中的疟原虫色素纳米粒子、受疟疾感染的红细胞或未受感染的红细胞。在一个实施例中，对象识别电路3608被配置为确定该生物样本受疟疾感染的概率、并且确定与该生物样本受疟疾感染的所确定的概率相关联的置信度水平。
在一个实施例中，系统100包含一个电路3610，该电路被配置为将所产生的该曲线图的一个或多个相连的组成部分与存储在一个或多个数据结构424中的参比对象信息进行比较、并且基于所产生的该曲线图的一个或多个相连的组成部分与该参比对象信息的该比较来产生一个响应。在一个实施例中，被配置为比较所产生的该曲线图的一个或多个相连的组成部分的电路3610包含一个或多个数据结构424，这个或这些数据结构中存储有参比对象信息，该参比对象信息包含红细胞曲线图信息、受疟疾感染的红细胞曲线图信息或疟原虫色素曲线图信息中的至少一个。在一个实施例中，被配置为比较所产生的该曲线图的一个或多个相连的组成部分的电路3610包含一个电路3612，该电路被配置为产生一个响应，该响应包含以下各项中的至少一个：对象识别信息、疾病状态、寄生虫血症水平、红细胞计数、该至少一个显微照片中存在的受疟疾感染的红细胞与总红细胞的比率，或与一个所识别的对象相关联的概率和置信度水平信息。
在一个实施例中，系统100包含一个空间频率产生电路3614，该空间频率产生电路被配置为确定该至少一个显微照片的至少一个第一像素子组的一个空间频谱、将该第一像素子组的该空间频谱与参比空间频谱信息进行比较、并且基于该第一像素子组的该空间频谱与该参比空间频谱信息的该比较来产生一个响应。在一个实施例中，空间频率产生电路3614包含一个或多个数据结构424，这个或这些数据结构具有参比红细胞空间频谱信息、参比受疟疾感染的红细胞空间频谱信息或参比疟原虫色素空间频谱信息中的至少一个。在一个实施例中，空间频率产生电路3614进一步被配置为使用群集方案或学习方案中的至少一个来将该至少第一像素子组的空间频谱分割为一个或多个信息子组。在一个实施例中，空间频率产生电路3614进一步被配置为使用以下各项中的至少一个来将该至少第一像素子组的该空间频谱分割为一个或多个信息子组：模糊C平均值群集方案、图论方案、分层群集方案、K平均值群集方案、位置敏感散列方案(Locality-Sensitive Hashing protocol)、混合高斯方案、基于模型的群集方案、群集加权的建模方案、期望最大化方案、主成分分析方案或分割方案。
在一个实施例中，一个暗场照明器系统包含一个探询刺激电路3616和一个检测电路3602。在一个实施例中，探询刺激电路3616被配置为将一个电磁能量刺激引导到一个样本的一个或多个聚焦体积上。在一个实施例中，探询刺激电路3616至少包含一个第一电磁能量放射器3410和一个第二电磁能量放射器3410，该第二电磁能量放射器3410具有不同于该第一电磁能量放射器3410的峰值放射波长。
在一个实施例中，检测电路3602被配置为在一个或多个入射角处获取来自由该探询刺激电路所探询的一个样本的、经散射的电磁能量。在一个实施例中，检测电路3602被配置为在相对于一条光轴的一个或多个方位角处获取来自由该探询刺激电路所探询的一个样本的、经散射的电磁能量。在一个实施例中，检测电路3602包含一个或多个检测器，这个或这些检测器被配置为在一个或多个视场处以及在一个或多个焦深处获取来自由该探询刺激电路所探询的一个样本的经散射的电磁能量。在一个实施例中，检测电路被配置为获取来自由该探询刺激电路所探询的一个样本的、依赖于波长的电磁能量散射信息。
图37所示为一种方法3700的一个实例。在3710处，方法3700包含使用一个检测电路来在一个或多个视场处获取一个生物样本的一个或多个显微照片。在3712处，获取生物样本的一个或多个显微照片包含基于平铺方案来至少捕捉一个第一显微照片以及一个第二显微照片。在3714处，获取生物样本的一个或多个显微照片包含在一个或多个焦深处获取生物样本的一个或多个显微照片。
在3720处，方法3700包含修改该一个或多个显微照片中的至少一个的分辨率并且产生至少一个第一经修改的显微照片。在3722处，修改显微照片分辨率包含对显微照片执行调整大小的操作。在3724处，修改显微照片分辨率包含对显微照片执行像素装仓(binning)方案。在3726处，修改显微照片分辨率包含执行一个优化方案，该优化方案基于一个对象检测方案来调整该显微照片中的一个或多个像素的大小。
在3730处，方法3700包含通过基于一个过滤方案对该至少第一经修改的显微照片进行过滤来产生一个第一经过滤的显微照片。在3732处，产生第一经过滤的显微照片包含将一个过滤内核与一个或多个与该第一经修改的显微照片相关联的像素参数进行卷积以产生一个经过滤的显微照片。在3734处，产生第一经过滤的显微照片包含确定该至少第一经修改的显微照片的一个或多个像素的强度是否满足一个阈值。在3736处，产生该第一经过滤的显微照片包含将该显微照片的至少一部分与一个过滤内核进行卷积。在3738处，产生该第一经过滤的显微照片包含将一个过滤内核与该一个或多个像素参数进行卷积、并且基于该卷积的结果来确定针对多个像素的一个曲线图的多个相连的组成部分。在3740处，产生该第一经过滤的显微照片包含将一个过滤内核与一个或多个像素参数进行卷积、并且产生与该第一经过滤的显微照片相关联的一个概率值图像。
在3742处，产生该第一经过滤的显微照片包含使用群集方案或学习方案中的至少一个来将该至少一个显微照片分割为一个或多个像素子组。在3744处，产生该第一经过滤的显微照片包含使用以下各项中的至少一个来将该至少一个显微照片分割为一个或多个像素子组：模糊C平均值群集方案、图论方案、分层群集方案、K平均值群集方案、位置敏感散列方案、混合高斯方案、基于模型的群集方案、群集加权的建模方案、期望最大化方案、主成分分析方案或分割方案。
在3750处，方法3700包含通过识别该经过滤的显微照片中的该生物样本的对象来确定一种疾病状态。在3752处，确定该疾病状态包含将概率值与阈值准则进行比较以识别显微照片中的对象。在3754处，确定该疾病状态包含基于一个概率值图像与阈值准则的比较来确定表示该第一经修改的显微照片中的对象内容的一个曲线图的多个相连的组成部分。在3756处，确定该疾病状态包含确定生物样本受疟疾感染的概率。在3758处，确定该疾病状态包含确定与该生物样本受疟疾感染的一个所确定概率相关联的置信度水平。在3760处，确定该疾病状态包含将杜尔马戈-门德尔松(Dulmage-Mendelsohn)分解方案应用于显微照片的至少一部分以识别多个相连的组成部分。
在3770处，方法3700包含在一个或多个焦深处获取一个生物样本的一个或多个显微照片。在3780处，方法3700包含使得将所获取的该生物样本的一个或多个显微照片存储到一个物理数据结构424上。
实例2：检测一个生物样本中的疟疾
图像获取
参见图38，在一个实施例中，疟疾检测设备102c从许多视场对一个生物样本(例如，血液样本)拍摄显微照片。在一个实施例中，在获取显微照片时将显微照片从一个传感器部件440流式传输到一个或多个计算装置402，直到平铺于该生物样本上的显微照片的一个经定义的图案已经由扫描台完成为止。将每一显微照片存储到一个存储装置(例如，数据结构424)以用于疾病诊断的归档和处理，同时样本台将样本移动到一个生物样本上的下一成像目标。
自动化检测
在一个实施例中，对受感染细胞的自动化检测和计数是通过多种统计学方法的组合来实现的，这些统计学方法将一个个体受感染的概率以及寄生虫血症上的置信区间(带有寄生虫的血液细胞的分数)进行量化。
找到显著对象
在一个实施例中，通过将像素装仓或应用另一种调整大小的操作来首先调整显微照片的分辨率，以便优化该显微照片中的每一像素的大小以用于对象检测。在一个实施例中，受疟疾感染的对象是通过测量其明亮程度来检测的：受感染的细胞表现为比未受感染的细胞更明亮。在一个实施例中，将t检验过滤器应用于调整大小后的显微照片，以便测量一个像素不比背景更明亮的概率(零假设)。针对零假设指定一个阈值(例如，0.01)，使得将具有小于零假设阈值的p值的任何像素均算作一个比背景像素显著更明亮的对象。在一个实施例中，过滤内核将背景像素定义为一个围绕被测像素的具有某个大小的区。将此内核在整个显微照片上进行卷积，并且该过滤器可以体现为非线性过滤器、对非线性图像中间物的线性过滤器，或显微照片的线性过滤器。在一个实施例中，将t检验实施为对非线性图像中间物的线性过滤器，以提高计算速度。
在一个实施例中，可以将像素与作为背景分布的整个显微照片进行比较。然而，用一个具有显微照片尺寸的某个分数的内核进行过滤存在着独特的优点：横向亮度适配对小内核而言是固有的。关于此内核的显著性检验对于整个视场上的照明强度的变化不敏感，并且还忽略了许多比所希望的目标大的对象。
对象识别
在一个实施例中，多个像素对于显微照片中的一个红细胞来说可以是显著的，并且这些像素需要被识别为单个对象。在一个实施例中，通过确定显著像素的曲线图的多个相连的组成部分来识别对象(例如，受疟疾感染的细胞等等)。例如，对邻接矩阵的杜尔马戈-门德尔松分解进行确定以识别独特的显著像素群。在一个实施例中，所发现的每一个相连的组成部分都可能是一个受疟疾感染的细胞(具有由t检验返回的p值)。
针对特异性的谱筛选
为了改善诊断的特异性，在一个实施例中，通过执行对显微照片的谱(例如，空间频率)分析来使得假阳性结果最少。例如，在一个实施例中，对于每一个显著对象，从原始(未经调整大小)的显微照片中选择具有不同大小的像素区的多个窗口，并且确定快速傅立叶变换以产生每一个对象的谱特征。在一个实施例中，将对象谱与所存储的来自先前经分析的对象的谱库的模板进行比较。在一个实施例中，该库包含已知的受感染细胞的许多样本、自动检测的受感染细胞，以及大量对照物，例如灰尘、刮痕、指纹、健康血液、散焦、有缺陷的照明等等。使用统计检验将每一个对象的谱与来自该库的参比谱中的一个或多个进行比较，以便计算谱特征相同的概率。在一个实施例中，应用零假设的阈值(两个谱具有相同的分布)来筛选对象并且选择与受感染细胞的特性一致的那些对象。在谱筛选的一个实施例中，在各种坐标系中整合2D FFT，以在x、y、径向以及角度方向上获得对象的功率谱。这些功率谱实际上是显微照片中在整个空间频率上的能量分布的概率密度函数。应用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫(Komolgorov-Smirnov)检验以计算与库中的参比谱进行比较的每一个功率谱的零假设。在另一实施例中，通过2D对象谱与库中的2D参比谱的交叉相关来执行模板匹配。再一次，应用显著性检验以测量对象谱匹配于来自库中的一个谱的概率。
诊断
在一个实施例中，在对象识别和谱筛选之后，连同每一个对象的相关联p值一起，仅对满足作为受感染细胞的阈值概率的对象进行计数。在一个实施例中，连同所计算出的、该个体实际上受感染的概率一起来产生受感染/未受感染的诊断。在一个实施例中，产生响应包含作为受感染细胞与总细胞的比率来报告受感染细胞的数目，其中对该比率的置信区间为95％。
模板库中的光谱学习
在一个实施例中，一个对象辨识电路包含了在受控条件下具有已知身份的多个对象的库。在一个实施例中，处理受感染细胞的显微照片，并且将谱保存到库中以确认显著对象的身份。在一个实施例中，处理未受感染样本的显微照片，并且保存到库中以用于拒绝假阳性结果从而不会将这些错误的阳性结果算入诊断报告中。在一个实施例中，将来自经处理的显微照片的谱信息存储在一个具有相关联p值的数据结构库中。根据一个对象谱属于由模板匹配过程将其指配到的库类别(例如，灰尘粒子等等)的概率，用多个权重来计算库谱的方差和平均值。
多维对象识别
在一个实施例中，通过使用一个在3个维度上进行扫描的载物台，并且添加z轴用于聚焦，可以获得关于一个对象的更多空间信息。例如，可通过移动焦平面并且拍摄另一显微照片来将一个极为平坦的对象区别于具有相同半径的更为球形的对象。对象辨识的一个另外实施例是在样本中从相同的视场在不同的焦平面处拍摄两张或更多张显微照片。在一个实施例中，在知道或不知道用来重构对象的3维形状的点散布函数的情况下执行显微照片堆叠的解卷积。同样，应用了对一个库的模板匹配，但现在是在更多维度中应用。在一个实施例中，通过添加用于光波长的一个维度，可以将与单色显微照片相关联的方法应用于彩色显微照片。随后可以用组合方式在空间维度和光波长维度中执行光谱分析。
参见图39A，在一个实施例中，系统100包含一个照明角度控制器3904、一个光圈控制器3906、以及一个照明-收集分离控制器3908。在一个实施例中，照明角度控制器3904调制由暗场照明器3302递送的电磁能量的一个入射角。在一个实施例中，照明角度控制器3904包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到暗场照明器3302的一个或多个波导组件3406上。在一个实施例中，该一个或多个波导组件3406被配置为响应于所施加的电流而改变由暗场照明器3302递送的电磁能量的一个入射角。
在一个实施例中，照明角度控制器3904包含一个机电部件3901、一个光机械部件3903、一个电光部件3905或一个声光部件3907中的至少一个。在一个实施例中，机电部件3901、光机械部件3903、电光部件3905或声光部件3907被配置为当被激活时改变由暗场照明器3302递送的电磁能量的一个入射角。例如，在一个实施例中，照明角度控制器3904包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个光波导3408上，该光波导被配置为改变由形成暗场照明器3302的一部分的多个波导组件3406中的一个或多个递送的电磁能量的一个入射角。
在一个实施例中，光圈控制器3906以可操作方式联接到一个光圈装置3909上。在一个实施例中，光圈控制器3906可操作以调制与散射的电磁能量的一个收集区3912相关联的有效数值孔径，该散射的电磁能量是来自由电磁能量所探询的一个样本，该电磁能量是由暗场照明器3302递送的。在一个实施例中，光圈控制器3906通过操纵与光圈装置3909相关联的一个液晶显示装置3910的多个像素来调制与一个收集区3912相关联的有效数值孔径。在一个实施例中，在操作期间，数值孔径是基于液晶显示装置3910的透明区或不透明区的变化而改变的。在一个实施例中，光圈控制器3906被配置为调制与一个收集区3912相关联的数值孔径。在一个实施例中，收集区3912近似为具有由以下表达式确定的半角αc的一个圆锥体：
NA(数值孔径)＝n*sin(αc)
其中，
n是见于一个收集物镜的一个透镜与样本之间的一种介质的折射率，并且
αc是该收集物镜的半角孔径。
在一个实施例中，光圈控制器3906通过改变一个孔径光阑装置3911来调制与一个收集区3912相关联的有效数值孔径。在一个实施例中，光圈控制器3906通过改变一个可变光圈尺寸(iris dimension)来改变与一个收集区3912相关联的有效数值孔径。在一个实施例中，光圈控制器3906包含以可操作方式联接到一个电子光圈上的一个计算装置402，并且被配置为基于目标强度差异改变与该电子光圈相关联的有效数值孔径。在一个实施例中，光圈控制器3906包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个或多个可调谐的光学部件上。在一个实施例中，光圈控制器3906包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到一个物镜-样本界面部件上，该物镜-样本界面部件具有一个可调谐的折射率。在一个实施例中，该照明-收集分离控制器包含以可操作方式联接到该暗场照明器上的一个计算装置402以及一个收集物镜光圈，该计算装置402被配置为通过基于对比度差异致动照明角度控制器3904或光圈控制器3906中的至少一个来改变照明-收集间隔3914。
在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908以可操作方式联接到照明角度控制器3904和光圈控制器3906上。在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908通过致动照明角度控制器3904或光圈控制器3906中的至少一个来改变照明-收集间隔3914，该间隔部分地是以暗场照明器3302所递送的电磁能量3916和收集区3912为界的。
参见图39B，在一个实施例中，系统100包含多个探询器3950、一个收集孔径装置3952以及一个照明-收集分离控制器3908。在一个实施例中，该多个探询器3950中的每一者包含一个波导组件3406，该波导组件具有被配置为联接到至少一个电磁能量放射器3410上的一个或多个电磁能量波导3408。在一个实施例中，该多个探询器3950被定向为在相对于一个光学组件112的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到一个样本的至少一个聚焦区上。在一个实施例中，收集孔径装置3952包含与一个样本散射收集区3912相关联的一个可控制的有效数值孔径3954。在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908以可操作方式联接到该多个探询器3950中的一个或多个以及收集孔径装置3952上。在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908调制一个分离区3914，该分离区是以该暗场照明器所递送的一个电磁能量3916以及一个样本散射收集区3912为界的。
在一个实施例中，收集孔径装置3952包含一个或多个电子快门、可编程快门或液晶显示快门。在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908被配置为通过改变由该多个探询器中的至少一个递送的电磁能量的一个定向来调制该分离区。在一个实施例中，照明-收集分离控制器3908包含一个计算装置402，该计算装置以可操作方式联接到与该收集孔径装置相关联的一个电子光圈上。在一个实施例中，计算装置402被配置为基于目标对比度差异致动该电子光圈。
图40所示为一种调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法4000的一个实例。在4010处，方法4000包含通过基于检测到的对比度差异改变照明入射角或收集孔径尺寸中的至少一个来改变一个照明-收集间隔3914。在4012处，改变照明-收集间隔包含同时地改变照明入射角和收集孔径尺寸。在4014处，改变照明-收集间隔包含调制一个分离区3914，该分离区部分地是以一个暗场照明器所递送的电磁能量3916以及与一个物镜组件的有效数值孔径相关联的一个样本散射收集区3912为界的。在4016处，改变有效收集角度包含调制与散射的电磁能量收集物镜相关联的数值孔径。在4018处，改变收集孔径尺寸包含调制与散射的电磁能量收集物镜相关联的有效数值孔径。在4020处，改变收集孔径尺寸包含操纵一个液晶显示装置的多个像素。在4022处，改变收集孔径尺寸包含基于目标强度阈值差异来致动一个电子光圈。在4030处，方法4000包含改变照明角度或收集孔径尺寸中的一个，同时维持实质上固定的照明-收集间隔。
实例3：检测一个生物样本中的疟疾
疟疾血液
用被约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)感染的新鲜的啮齿动物血液进行实验，约氏疟原虫是一种啮齿动物疟疾，获自华盛顿西雅图(Seattle,WA)的西雅图生物医学研究所(Seattle Biomedical Research Institute)。已发现约氏疟原虫具有形态与在人类疟原虫种类中所见的形态几乎相同的疟原虫色素。(例如，参见G·诺兰(G.Noland)、N·布里奥内斯(N.Briones)以及D·沙利文(D.Sullivan)的著作“疟原虫色素晶体的形状和大小区分不同的疟原虫种类(The shape and size of hemozoin crystals distinguishesdiverse Plasmodium species)，分子与生化寄生虫学(Mol.Biochem.Parasit.)(130，91-99(2003)”)。从啮齿动物采集样本、用肝素处理以避免凝固并且随后冷藏直到两天内使用，在此期间没有观察到可见的降解。适当时，用吉姆萨染色(Giemsa-stain)显微镜检查确认结果。对于光谱分析，使用在别处描述的方法(例如，参见M·D·格林(M.D.Green)、L.肖(L.Xiao)以及A·A·拉尔(A.A.Lal)的著作“从花生四烯酸的疟原虫色素催化的氧化反应形成羟基二十碳四烯酸(Formation of hydroxyeicosatetraenoic acids fromhemozoin-catalyzed oxidation of arachidonic acid)，分子与生化寄生虫学(83,183-188(1996)”)，从重度寄生虫血症的血液样本中提取疟原虫色素并将其悬浮于水中。
显微镜检查和光谱分析
通过将新鲜的受感染的或对照血液的一个液滴置于具有玻璃盖片的玻璃载片上来制备湿润的血液样本，得到单层红细胞。测试多种成像模式以确定它们检测疟原虫色素的能力，这些成像模式包含暗场(DF)、交叉或正交偏光(xP)、结合的DF和xP(DFxP)以及明视场。反射光和透射光均用于每一个成像模式。用马尔文形态学显微镜(Malvern Morphologimicroscope)进行反射模式成像，而用尼康Microphot-FXA显微镜(Nikon Microphot-FXAmicroscope)进行透射模式成像。使用从4倍到100倍(数值孔径(N.A.)＝0.13-0.9)范围的干式物镜检测疟原虫色素。使用CCD摄像机捕捉图像。使用具有或不具有交叉偏光器的呈反射DF模式的马尔文形态学显微镜获得光谱。使用尼康LU Plan 20倍物镜(N.A.＝0.4)。用光纤耦合的海洋光学(Ocean Optics)S2000分光计代替CCD摄像机并且将氙灯用于照明。使用一个光纤准直器来提高光纤的收集效率。
数值孔径实验
在一个实施例中，数值孔径对疟原虫色素对比度的作用是使用DFxP设备来隔离的(例如，参见图39A)。DFxP设备将来自高功率蓝光LED(峰值波长470nm)的所希望的照明环投射到N.A.＝0.75的20倍干式物镜的后焦平面上，由此将物镜的顶透镜的外环用作虚拟的DF聚光器。通过在显微镜的成像路径中的一个孔径共轭面处添加一个可变光圈以拒绝照明环来完成DF成像配置。使用一个偏光分光器来完成DFxP成像。收集孔径、照明孔径以及分离孔径可以独立地变化。通过将来自图像中的若干受感染的血红细胞(RBC)的峰值像素值的平均值与若干健康红细胞的峰值像素值的平均值进行比较来分析图像的受感染/未受感染的血红细胞对比度。
建模
在一个实施例中，使用离散偶极近似法(DDA)以及疟原虫色素的公开的介电性质为来自疟原虫色素的散射建模。(例如，参见B·T·德雷恩(B.T.Draine)以及P.J.弗拉托(P.J.Flatau)的著作“散射计算值的离散偶极近似法(Discrete-dipole approximationfor scattering calculations)，美国光学协会杂志(J.Opt.Soc.Am.)(A 11,1491(1994)”)；Y.M.苏瑞伯恩尼科娃(Y.M.Serebrennikova)、J·帕特尔(J.Patel)以及L·H·加西亚卢比奥(L.H.Garcia-Rubio)的著作“疟疾寄生虫恶性疟原虫的紫外线-可见光光谱的解析(Interpretation of the ultraviolet-visible spectra of malaria parasitePlasmodium falciparum)，应用光学(App.Opt.)(49,180-188(2010)”)。疟原虫色素晶体近似为悬浮于水中的200nm x 200nm x 800nm的矩形棱柱。由于疟原虫色素晶体的便利的大小及形状，用少到500个偶极子观察到了DDA中的会聚。因为观察到散射高度依赖于疟原虫色素相对于入射光的k和E矢量的定向，所以将在粒子的所有可能的旋转定向上的散射分布平均化以对一组分散的随机定向的粒子的散射性质建模。对于RBC的散射性质来说，使用CST微波工作室有限元散射模型，这归因于它们相对于波长的大尺寸。为RBC建模，仅平行于与k矢量垂直的平面进行对准。
图42A到42D所示为疟原虫色素对那些健康RBC的一些独特的散射性质。图42A和42C所示为使用尼康LU Plan 50倍物镜获得的对照和受感染的新鲜血液样本的反射的DF图像。通过与之前的文献以及吉姆萨染色进行比较，已确认在受感染样本的某些细胞中的亮白色或青色特征是疟原虫色素。除了疟原虫色素的存在之外，受感染的细胞还另外由是暗淡的(dimmer)(即较少散射)来区分，尤其是那些在晚期滋养体期和裂殖体期中的寄生虫中。考虑到随着疟原寄生虫消耗血红蛋白，细胞的折射率下降直到它与周围水的折射率相似，这是可以预期的。(例如，参见Y·帕克(Y.Park)、M·狄兹席尔瓦(M.Diez-Silva)、G·巴布斯库(G.Popescu)、G·莱科塔瑞福提斯(G.Lykotrafitis)、W·崔(W.Choi)、M·S·菲尔德(M.S.Feld)以及S·苏雷什(S.Suresh)的著作“被恶性疟原虫寄生的人类血红细胞的折射率图和膜动力学(Refractive index maps and membrane dynamics of human redblood cells parasitized by Plasmodium falciparum)，美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.)(105,13730-13735(2008))”)。
通过用不同的DF模态进行实验，已确定照明的两个方面对于获得新鲜血液中的高度受感染的RBC与健康的RBC的对比度(在下文中称作对比度)是至关重要的。首先，在某些实施例中，反射模式DF在对比度方面优于透射模式DF。建模证实这是由于血红细胞(图42F)与疟原虫色素(图42G)相比的相对较弱的反向散射。此外，反射模式DF成像与透射模式DF相比产生更少的假阳性。例如，浓密密集的健康的RBC在透射DF和xP模式下可以产生多个亮点，这与疟原虫色素在形状、亮度以及颜色方面几乎无法区分。另外，对比度在DF系统的照明孔径和收集孔径下变化很大。(例如，参见图43)。
将交叉偏光镜添加到反射DF模式中实现了DFxP成像，这在图42B和42D中示出。在反射模式DFxP中，仅可以观察到去极化的反向散射，致使在新鲜的健康血液中几乎所有特征都是不可见的。DFxP具有是DF或xP单独的对比度两倍以上的对比度，并且可以实现大于50的SNR。DFxP还具有比此项试验中所包含的任何其他成像模式低的假阳性出现率，并且不会产生拥挤误差，甚至是来自多个密集堆叠的RBC层也是如此。
测量了提取的疟原虫色素在水中的DF或散射谱并且示于图42E中。计算出的曲线具有由DDA确定的散射截面，对该曲线进行归一化以拟合无单位的谱数据。疟原虫色素的DF谱的特征是在670nm处的一个峰、在较短波长下散射的普遍增加以及在425nm与450nm之间的一个第二峰。在计算出的谱与测量出的谱之间有一个小差别，这可能是由于在疟原虫色素提取中留下的高度吸收的血红蛋白的迹线所致。然而，在大多数可见范围内，DF谱似乎密切匹配计算值。
还对所提取的疟原虫色素进行了DFxP谱测量。DFxP谱保留在670nm处以及在425nm与450nm之间的峰，然而，在较短波长下的散射的增加不太明显。计算出的DFxP曲线表示去极化的散射截面，它体现这些特征但是显示比DF谱整体较差的拟合。测量出的DFxP散射是在550nm处的DF散射的强度的大约20分之一。注意用各向同性的复折射率为来自疟原虫色素的去极化信号建模，提示材料双折射性不必用于描述疟原虫色素的去极化性质。事实上，在透射xP模式中的实验显示当将聚光器孔径闭合时，疟原虫色素对比度消失，提示仅散射光被去极化而直接透射过疟原虫色素的光不被去极化，这个观察结果与非双折射模型一致。
为了比较，将健康血液的DF和DFxP谱包含在图42E中。健康血液的DF和DFxP谱由氧合血红蛋白的吸收谱带支配。由于在受感染血液中受感染的RBC的低密度，所以经证实难以单独使用光谱测量来检测疟原虫色素，这是因为光谱是由氧合血红蛋白特征支配的。为了观察受感染血液样本中的疟原虫色素谱特征，血红蛋白首先必须通过热或化学手段进行降解。仔细研究数值孔径对图像对比度的影响。使用蓝光LED，这是由于疟原虫色素在较短波长下的较强散射。通过选择性地改变暗场成像的三种孔径特征，即收集(αC)、分离(αs)以及照明(αI)，确定了最佳对准。(参见图43和44)。一般来说，对比度随着αI和αC的增加而增大。图42F-42I中所示的疟原虫色素散射对健康RBC的更高各向同性将此结果解释为高N.A.的DF对准优先地收集大角度、或更具各向同性的散射。除了αC和αI之外，还发现αS很明显，如图43的插图中所示，增加的αS产生更高对比度。递增的αS增加了对来自样本的低角度反向散射的拒绝(直接反向散射总是被DF模式拒绝)。似乎这个低角度反向散射的拒绝是对比度提高的原因。在一个实施例中，最佳对比度是大αS与大αC之间的一种折衷，这是因为一者的提高通常使另一者降低。图43中的最大对比度大约是10。设计此项实验是为了隔离受感染和健康RBC的散射以便精确比较。转而通过使用具有多个堆叠RBC层的更厚的样本室来使样本制备最佳化以获得最大SNR，实现了大于50的SNR。
在一个实施例中，在此可能将一个或多个部件称为“配置为”、“可配置为”、“可操作/操作为”、“适配/可适配”、“能够”、“可整合为/整合为”等等。这类术语(例如“配置为”)大体上可以涵盖活动状态部件和/或非活动状态部件和/或备用状态部件，除非上下文另外需要。
前述详细说明已经通过使用框图、流程图和/或实例而陈述了装置和/或方法的各种实施例。在这些框图、流程图和/或实例含有一个或多个功能和/或操作的范围内，读者将了解到，这些框图、流程图和/或实例中的每一个功能和/或操作都可以通过广泛范围的硬件、软件、固件或几乎其任何组合来独立地和/或共同地实施。此外，框图中使用“开始”、“结束”或“停止”框并不意图对该图的任何功能的开始或结束指明限制。可以将这些流程图或图并入到其他的流程图或图中，在这些其他的流程图或图中，在本申请的图中所示的功能之前或之后执行另外的功能。在一个实施例中，在此描述的主题的若干部分可以经由专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)或其他集成形式来实施。然而，在此披露的实施例的一些方面的整体或一部分可以同等地在集成电路中实施为在一个或多个计算机上运行的一个或多个计算机程序(例如，在一个或多个计算机系统上运行的一个或多个程序)、在一个或多个处理器404上运行的一个或多个程序(例如，在一个或多个微处理器上运行的一个或多个程序)、固件或以上各项的几乎任何组合，并且根据本披露，设计电路和/或编写用于软件和/或固件的代码将是所属领域的技术人员所完全了解的。另外，在此描述的主题的机制能够以多种形式作为程序产品来分配，并且无论用来实际上实行该分配的信号承载媒体的具体类型如何，在此描述的主题的说明性实施例都适用。信号承载媒体的非限制性实例包含以下各项：可记录类型的媒体，例如软磁盘、硬磁盘驱动器、压缩光盘(CD)、数字视频磁盘(DVD)、数字磁带、计算机存储器等等；以及传输类型的媒体，例如数字和/或模拟通信媒体(例如，光纤电缆、波导、有线通信链路、无线通信链路(例如，发射器、接收器、收发器、发射逻辑、接收逻辑等等)等等)。
虽然已图示并且描述了在此描述的本发明主题的特定方面，但读者将了解，基于在此的传授内容，在不脱离在此描述的主题及其较宽方面的情况下可以做出改变以及修改，并且因此，所附权利要求书将在其范围内涵盖属于在此描述的主题的真实精神和范围内的所有这些改变以及修改。一般来说，在此以及尤其在所附权利要求书(例如，所附权利要求书的正文)中使用的术语大体上旨在作为“开放”术语(例如术语“包含(including)”应解释为“包含但不限于(including but not limited to)”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包含(includes)”应解释为“包含但不限于(includes but is not limitedto)”等等)。此外，如果意在所介绍的权利要求陈述物的一个特定数目，那么将在权利要求书中明确地陈述此范围，并且在不存在此陈述物的情况下，不存在此范围。例如，为了帮助理解，以下所附的权利要求书可能使用介绍性的短语“至少一个”和“一个或多个”来介绍权利要求陈述。然而，这些短语的使用不应当解释为暗示通过不定冠词“a”或者“an”介绍一个权利要求陈述限制了含有该介绍的权利要求陈述的任何特定的权利要求以要求仅含有该项陈述，即使同一个权利要求包含介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”以及不定冠词如“a”或者“an”(例如，“a”和/或“an”应该典型地被理解为表示“至少一个”或者“一个或多个”)；这也符合用来介绍权利要求陈述的定冠词的使用。另外，即使明确地陈述一个所介绍的权利要求陈述物的特定数目，此陈述物也典型地应当解释为意味着至少该陈述物的数目(例如，没有其他修饰语的“两个陈述物”的裸陈述典型地意味至少两个陈述物，或两个或更多个陈述物)。此外，在使用类似于“A、B以及C中的至少一个”的惯例的那些情况下，大体上，此类结构意图表达该惯例的含义(例如，“具有A、B以及C中的至少一个的系统”将包含但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C、和/或具有A、B以及C等等的系统)。在使用类似于“A、B或C中的至少一个”的惯例的那些情况下，大体上，此类结构意图表达该惯例的含义(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包含但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C、和/或具有A、B以及C等等的系统)。典型地，无论是在说明、权利要求书抑或图示中，呈现两个或更多个选择性术语的分离性词语和/或短语都应当理解为考虑到了包含这些术语中的一个、这些术语中的任一个或这两个术语的可能性，除非上下文另外做出规定。例如，短语“A或B”将典型地理解为包含“A”或“B”或“A和B”的可能性。
关于所附的权利要求书，其中陈述的操作大体上可以用任何次序来执行。而且，虽然是按顺序呈现各种操作流程，但应了解，可以用不同于所图示的次序的次序来执行各种操作，或者可以同时地执行各种操作。这些替代次序的实例可以包含重叠的、交错的、中断的、重排序的、递增的、预备的、补充的、同时的、倒转的或其他变化的次序，除非上下文另外做出规定。此外，除非上下文另外指明，否则像“响应于”、“与……有关”或其他过去式形容词的术语通常不意图排除这类变化形式。
虽然在此已披露各种方面以及实施例，但其他的方面以及实施例也是考虑到的。在此披露的各种方面以及实施例是为了说明的目的，而且并非意图进行限制，其中真实的范围和精神是由所附权利要求书指示的。

Claims (23)

1.一种暗场检测系统，包括：
一个照明角度控制器，用于调制由一个暗场照明器递送的电磁能量的一个入射角，该暗场照明器被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到一个样本的至少一个聚焦区上；
一个光圈控制器，该光圈控制器以可操作方式联接到一个光圈装置上，该光圈控制器可操作以调制与散射的电磁能量的一个收集区相关联的一个有效数值孔径，该散射的电磁能量来自由该电磁能量所探询的该样本，该电磁能量是由该暗场照明器递送的；以及
一个照明-收集分离控制器，该照明-收集分离控制器以可操作方式联接到该照明角度控制器和该光圈控制器上，该照明-收集分离控制器被配置为通过致动该照明角度控制器或该光圈控制器中的至少一个改变照明-收集间隔，该间隔部分地以该暗场照明器递送的该电磁能量和该收集区为界。
2.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该照明角度控制器包含一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到该暗场照明器的一个或多个波导组件上，该一个或多个波导组件被配置为响应于所施加的电流而改变由该暗场照明器递送的电磁能量的一个入射角。
3.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该照明角度控制器包含一个机电部件、一个光机械部件、一个电光部件或一个声光部件中的至少一个，该机电部件、光机械部件、电光部件或声光部件中的该至少一个被配置为当被激活时改变由该暗场照明器递送的电磁能量的一个入射角。
4.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该照明角度控制器包含一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到一个光波导上，该光波导被配置为改变由形成该暗场照明器的一部分的多个波导组件中的一个或多个递送的电磁能量的一个入射角。
5.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器通过操纵与该光圈装置相关联的一个液晶显示装置的多个像素来调制与一个收集区相关联的有效数值孔径。
6.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器被配置为调制与一个收集区相关联的数值孔径，该收集区是由具有由以下表达式确定的半角αc的一个圆锥体定义的
NA(数值孔径)＝n*sin(αc)，其中
n是在一个收集物镜的一个透镜与样本之间发现的一种介质的折射率，并且
αc是该收集物镜的半角孔径。
7.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器通过改变一个孔径光阑装置来调制与一个收集区相关联的有效数值孔径。
8.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器通过改变一个可变光圈尺寸来改变与一个收集区相关联的有效数值孔径。
9.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器包含以可操作方式联接到一个电子光圈上的一个计算装置，并且被配置为基于目标强度差异改变与该电子光圈相关联的有效数值孔径。
10.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器包含一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到一个或多个可调谐的光学部件上。
11.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该光圈控制器包含一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到一个物镜-样本界面部件上，该物镜-样本界面部件具有可调谐的折射率。
12.如权利要求1所述的暗场检测系统，其中该照明-收集分离控制器包含以可操作方式联接到该暗场照明器上的一个计算装置和一个收集物镜光圈，该计算装置被配置为通过基于对比度差异致动该照明角度控制器或该光圈控制器中的至少一个来改变照明-收集间隔。
13.一种调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，该方法包括：
通过基于检测到的对比度差异改变照明入射角或收集孔径尺寸中的至少一个来改变照明-收集间隔；
其中改变该照明-收集间隔包含调制一个分离区，该分离区部分地是以一个暗场照明器所递送的电磁能量以及与一个物镜组件的有效数值孔径相关联的一个样本散射收集区为界。
14.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，其中改变该照明-收集间隔包含同时地改变该照明入射角和该收集孔径尺寸。
15.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，其中改变该收集孔径尺寸包含调制与一个散射的电磁能量收集物镜相关联的数值孔径。
16.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，其中改变该收集孔径尺寸包含调制与一个散射的电磁能量收集物镜相关联的有效数值孔径。
17.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，其中改变该收集孔径尺寸包含操纵一个液晶显示装置的多个像素。
18.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，其中改变该收集孔径尺寸包含基于目标强度阈值差异来致动一个电子光圈。
19.如权利要求13所述的调制试样-背景暗场显微照片对比度的方法，该方法进一步包括：
改变该照明入射角或该收集孔径尺寸中的一个，同时维持实质上固定的照明-收集间隔。
20.一种暗场反射照明设备，包括：
多个探询器，该多个探询器各自包括一个波导组件，该波导组件包含被配置为联接到至少一个电磁能量放射器上的一个或多个电磁能量波导，该多个探询器被定向为在相对于一个光学组件的一条光轴的一个或多个入射角处将电磁能量聚焦到至少一个聚焦区上；
一个收集孔径装置，该收集孔径装置具有与一个样本-散射收集区相关联的一个可控制的有效数值孔径；
一个照明-收集分离控制器，该照明-收集分离控制器以可操作方式联接到该多个探询器中的一个或多个以及该收集孔径装置上，该照明-收集分离控制器被配置为调制一个分离区，该分离区是以一个暗场照明器所递送的电磁能量以及该样本-散射收集区定义的。
21.如权利要求20所述的暗场反射照明设备，其中该收集孔径装置包含一个或多个电子快门、可编程快门或液晶显示快门。
22.如权利要求20所述的暗场反射照明设备，其中该照明-收集分离控制器被配置为通过改变由该多个探询器中的至少一个递送的电磁能量的一个定向来调制该分离区。
23.如权利要求20所述的暗场反射照明设备，其中该照明-收集分离控制器包含一个计算装置，该计算装置以可操作方式联接到与该收集孔径装置相关联的一个电子光圈上，该计算装置被配置为基于目标对比度差异致动该电子光圈。
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