CN103142679A - 南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)药物中的应用。采用高脂饮食诱导的豚鼠NAFLD模型，以辛伐他汀作为阳性对照药，给予南蛇藤醇提物口服8周后，观察南蛇藤醇提物对NAFLD的影响，并探索相应机制，结果显示，南蛇藤醇提物明显改善了高脂诱导的肝组织病理学改变，减轻了肝细胞的损伤，降低了肝内脂质蓄积，抑制了肝内氧化应激反应。本发明既开发了南蛇藤醇提物的新用途，又为治疗NAFLD提供了一条新途径。
Description
技术领域
本发明涉及南蛇藤的应用领域，具体为南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是无过量饮酒史，但肝脏组织学病变与酒精性肝病具有相似的临床症状和体征，可发展为肝硬化和肝癌。近年来随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年攀升，普通人群中约有14％至24％患有NAFLD，已成为最常见的肝脏疾患之一。目前，限制热量摄取和运动是治疗NAFLD唯一有效的手段，但对多数患者而言常难以坚持，因此，寻找治疗NAFLD的有效药物十分必要。
发明内容
本发明针对以上不足之处，提供了南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的新用途，为非酒精性脂肪肝病的治疗提供安全高效的药物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，所述南蛇藤在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中应用。
所述南蛇藤醇提物的制备方法是：南蛇藤茎晒干后研磨，其粉末50g溶于55%的乙醇750ml中过夜。醇提物过滤后浓缩成浸膏(11.34g生药/g)，然后把浸膏用5%的羧甲基纤维素钠分别配制成2.5 g生药/ml,
5.0g生药/ml, 10.0g生药/ml，4℃保存备用。
本发明的有益效果是：
南蛇藤，为卫矛科南蛇藤属植物，是广泛分布于我国的传统中药，其根、茎、叶、果均可入药，药性辛温、有小毒，功能祛风、除湿、活血、解毒、消肿。南蛇藤的有效成分复杂，包括倍半萜、黄酮、生物碱等。近几十年来，大量研究均证实南蛇藤具有抗炎、抗氧化活性，可以治疗自身免疫性疾病、慢性炎症、神经变性疾病，降低动脉粥样硬化的敏感性。
本发明开发了一种防治非酒精性脂肪肝病的新药物：南蛇藤醇提物，本发明采用高脂饮食诱导的豚鼠NAFLD模型，以辛伐他汀作为阳性对照药，给予南蛇藤醇提物口服8周后，观察了它对NAFLD的影响，实验结果发现，南蛇藤醇提物对防治非酒精性脂肪肝病有明显的效果。
本发明还发现了南蛇藤醇提物的新用途：用于制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物，进一步挖掘了南蛇藤的生物活性，扩大了该中药的应用范围。
南蛇藤醇提物制备方法简单，成本较低，且毒副作用小，具有良好的治疗非酒精性脂肪肝病的优势。
附图说明
图1所示是南蛇藤醇提物改善了脂肪肝的病理学变化（HE染色,A代表肝组织病理学变化，B代表血浆ALT的变化，C代表血浆AST的变化）。
图2所示是南蛇藤醇提物减轻了豚鼠肝脏内脂质蓄积（A代表肝脏内TC变化；B代表肝脏内FC的变化；C代表肝脏内EC的变化；D代表肝脏内TG的变化；E代表肝脏内CYP7A1 mRNA 水平的变化；F代表肝脏内HMGCoA mRNA 水平的变化）。
图3所示是南蛇藤醇提物对豚鼠肝脏内氧化应激水平及一氧化氮（NO）、诱导型NO合酶（iNOS）的影响(A代表肝脏内MDA 含量的变化，B代表肝脏内SOD 活性的变化，C代表肝脏内NO含量的变化，D代表肝脏内iNOS 活性的变化)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述：
如图所示为本发明的一个具体实施例，
（一）南蛇藤醇提物的制备及其有效成分的检测
南蛇藤茎采自泰山，由泰山医学院药理学资深专家李同德教授鉴定。南蛇藤茎晒干后研磨，其粉末50g溶于55%的乙醇750ml中过夜。醇提物过滤后浓缩成浸膏(11.34g生药/g)，然后把浸膏用5%的羧甲基纤维素钠分别配制成2.5 g生药/ml, 5.0g生药/ml, 10.0g生药/ml，4℃保存备用。同时，该浸膏中的总黄酮含量通过紫外分光光度计测定，其主要成分芦丁、山奈酚、槲皮素通过毛细血管电泳法测定，结果如下：
表1 南蛇藤茎中总黄酮及其主要成分芦丁、山奈酚、槲皮素的含量
（二）动物NAFLD模型的建立
48只雄性英格兰短毛豚鼠(260～310g,
5月龄)，适应性饲养1周后随机分为6组，每组8只动物：
对照组（普通饮食：100%草）；
模型组（高脂饮食：10%猪油+10%蛋黄粉+ 0.30%胆固醇+79.7%草）；
南蛇藤醇提物低剂量组（高脂饮食+2.5g生药/ml），按0.2mL/10g/d给药；
南蛇藤醇提物中剂量组（高脂饮食+5g生药/ml），按0.2mL/10g/d给药；
南蛇藤醇提物高剂量组（高脂饮食+10g生药/ml），按0.2mL/10g/d给药；
辛伐他汀组（高脂饮食+辛伐他汀20mg /kg/d），按0.2mL/10g/d给药。
南蛇藤醇提物和辛伐他汀均溶于5%的羧甲基纤维素钠中，其终浓度分别为南蛇藤醇提物2.5 g生药/ml,
5.0g生药/ml, 10.0g生药/ml和辛伐他汀20mg/kg/d，药物拌于饲料中喂饲8周。
8周后，动物禁食12小时，通过盐酸氯胺酮静脉注射全麻后处死，心脏穿刺取血并离心出血浆，肝脏取出后立刻用冰生理盐水清洗，一部分立即放于−80℃保存备用，另一部分放于10%的甲醛溶液中固定进行组织病理学分析。
（三）结果分析
1、南蛇藤醇提物明显降低了高脂喂饲豚鼠的体重和肝重。
体重和肝重是检测高脂诱导脂质沉积和非酒精性脂肪肝的主要指标，体重的增加主要是脂肪的增加，根据体重可以检测脂肪含量。实验开始前，豚鼠随机分为6组，各组体重无明显差别。高脂饮食8周后，模型组豚鼠体重明显增加 (t0：284.56 g，tend：478.79 g， p<0.01)，8周末豚鼠肝脏平均 10.12 g，与对照组相比，模型组豚鼠肝脏增加呈显著性(p<0.01)。喂饲南蛇藤醇提物8周后，南蛇藤醇提物用药组豚鼠体重和肝重均明显下降(
p<0.05 or p<0.01)。此外，南蛇藤醇提物中剂量组与辛伐他汀组也明显降低了升高的肝脏指数（见表2）。
表2 南蛇藤口服8周对高脂喂饲豚鼠体重、肝重、肝脏指数的影响
| 体重 (g) | 肝重 (g) | 肝脏指数(%) | |
| 对照组 | 360.25士20.17 | 5.27士1.39 | 1.46士0.15 |
| 模型组 | 478.79士30.99## | 10.12士2.68## | 2.11士0.20# |
| 南蛇藤-2.5 | 419.33士27.75* | 8.98士2.14* | 2.14士0.16 |
| 南蛇藤-5 | 387.1士44.24** | 6.65士1.65* | 1.72士0.18* |
| 南蛇藤-10 | 402.35士28.77** | 8.03士2.11* | 2.00士0.21 |
| 辛伐他汀组 | 374.43士57.14** | 6.64士1.89* | 1.77士0.23* |
# P<0.05, ##P<0.01 ，和对照组比较；* P<0.05,
** P<0.01 ，和模型组比较；肝脏指数=肝重/体重。
2、血脂分析
通过酶法(BioSino)测定血浆总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)，非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）的含量为TC减去HDL-C，测得结果如表3所示。
由表3可知，高脂喂饲8周后，模型组豚鼠血浆TC、TG、HDL-C、non-HDL-C水平均明显升高，给予高剂量南蛇藤醇提物后，豚鼠TC、TG和non-HDL-C水平分别降低了45%、21%和49%，降脂效果与辛伐他汀相似。同时，南蛇藤醇提物中、高剂量组HDL-C分别升高了16%和20%，而辛伐他汀对HDL-C水平无影响。
表3 南蛇藤醇提物口服8周对高脂喂饲豚鼠血脂的影响
| TC（mg/dl） | HDL-C（mg/dl） | non-HDL-C（mg/dl） | TG（mg/dl） | |
| 对照组 | 47.11士7.55 | 20.69士2.38 | 26.42士5.63 | 37.84士8.54 |
| 模型组 | 1472.47士187.42## | 81.27士10.46## | 1391.2士178.23## | 203.98士22.81## |
| 南蛇藤-2.5 | 1445.99士271.34 | 72.29士8.3 | 1373.71士268.02 | 206.06士27.2 |
| 南蛇藤-5 | 1333.36士327.19 | 97士14.6** | 1236.36士318.33 | 177.38士35.85 |
| 南蛇藤-10 | 810.26士146.64** | 101.11士16.01** | 709.14士134.73** | 162.34士26.05** |
| 辛伐他汀组 | 726.24士120.7** | 73.22士12.93 | 653.01士108.46** | 167.75士24.57** |
## P<0.01和对照组相比； ** P<0.01 和模型组相比。
3、血浆谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性分析
血浆ALT、AST的活性反映了肝细胞损伤的程度，根据试剂说明书（南京建成科技有限公司）使用自动生化分析仪(7600-020,
Hitachi)进行检测。
当肝细胞发生炎症、坏死等损伤时，转氨酶可释放到血液里，导致血清转氨酶升高，因此血清转氨酶水平是临床反映肝细胞损伤的敏感指标。由图1B和1C可知，高脂饲养8周后，与对照组比较，模型组豚鼠肝脏中谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）显著升高（P <0.01），分别升高了2.5倍和3倍。而南蛇藤醇提物和辛伐他汀改变了这种升高趋势，与模型组比较，南蛇藤用药组显著降低了AST 和ALT的表达（ p<0.01），南蛇藤醇提物低、中、高剂量组分别降低ALT 了40%，53%和58%，辛伐他汀降低了62%；南蛇藤醇提物低、中、高剂量组分别降低AST 了20%，26%和31%。，辛伐他汀降低了51%。
4、肝组织病理学分析（HE染色）
新鲜的肝组织放于10%的甲醛溶液中固定后，进行常规的组织学处理，然后用石蜡包埋，石蜡切片（5μm）后用苏木素和伊红染色（HE染色）进行组织病理学分析。
通过HE染色显示脂肪肝的组织病理学变化，由图1A可见，观察到了空白对照组具有中央静脉和辐射状肝细胞的正常肝小叶结构，高脂喂饲8周后，观察到肝细胞膨胀呈气泡状，肝细胞中充满大量脂粒，细胞质疏松，细胞核呈固缩状，细胞内有较大脂滴和炎症浸润现象；与模型组相比，南蛇藤用药组呈剂量依赖性地显著改善了肝脏脂肪变性，肝小叶周围的肝细胞质中脂肪颗粒减少，细胞质中炎性细胞减少部分细胞核无固缩现象，较模型对照组的形态结构有所改善。特别是南蛇藤醇提物高剂量组，用药后肝细胞脂滴减轻，细胞质紧密，细胞排列规则，明显改善肝脏的脂肪浸润，效果近似于辛伐他汀组。
5、肝脏脂质含量分析
为了检测肝脏中胆固醇和甘油三酯的含量，肝组织被匀浆，以1000×g的速度离心15分钟后，取上清液进行分析。 TC、FC（游离胆固醇）、TG的浓度通过酶法（Applygen
Technologies Inc.）检测，CE（胆固醇脂）=TC－FC。
为了进一步分析改善肝脏脂质含量的分子机制，通过荧光定量PCR技术检测了肝内胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和HMGCoA还原酶(HMGCR)的表达，其中CYP7A1是肝内胆固醇转化为胆汁酸继而排岀体外的限速酶，HMGCR是肝内胆固醇合成的限速酶。引物由TaKaRa公司合成，引物序列如下：b-actin: forward primer:5’-TTACTACTTTGCTGCGTTACACC-3’,reverse primer:5’-CATGCCAATCTCATCTCGTTT -3’(length of 78 bp
); CYP7A1: forward primer:5’-CAGTATGCTGCTGTTTATG-3’, reverse primer:5’- GTTCTCGGTGGTGTTTCC -3’(length of 335 bp
); HMGR: forward primer:5’-
TGATAGCACCAGCAGATT-3’,
reverse primer:5’-TATAAAGGTTGCGTCCAG-3’ (length of 68 bp
)。肝脏总RNA用TRIZOL
(Invitrogen) 提取，cDNA的合成通过MuLV逆转录酶(Applied
Biosystems)完成，荧光定量PCR通过 SYBR-green PCR试剂盒(TianGen Biotech) 完成。数据分析使用Rotor-gene
Q software ver.1.7软件(Qiagen)，通过公式2− ΔΔ Ct计算mRNA的相对表达量。
实验结果表明：在高脂喂饲的豚鼠中南蛇藤醇提物调节了肝内胆固醇代谢，明显减轻了肝内脂质沉积。
脂质在肝细胞内沉积是非酒精性脂肪肝发生发展的必要条件。所以，一定程度上，肝脏内脂质沉积反应了脂质在体内的蓄积水平。由图2可见，与空白组相比，高脂饲养8周后，豚鼠肝脏内TG、TC、FC和CE均显著升高（p＜0.01）。与模型组相比，南蛇藤用药组均下降了TG、TC、FC和CE的水平。但南蛇藤醇提物低剂量组TG下降不明显，南蛇藤醇提物中、高剂量组下降较为显著（p＜0.05），南蛇藤醇提物高剂量组和辛伐他汀组分别下降了28%和47%。南蛇藤用药组的TC、FC和CE均下降明显（p＜0.05or p＜0.01），且剂量效应关系，高剂量组分别均下降了近33%。
胆固醇代谢是个复杂的过程，主要在肝脏中通过很多步酶促反应完成，其中CYP7A1是肝内胆固醇转化为胆汁酸的限速酶。由图2E可见，南蛇藤醇提物明显上调了肝内CYP7A1 mRNA的表达，这提示南蛇藤醇提物降低肝内胆固醇蓄积的机制可能是通过上调CYP7A1表达，加速了胆固醇的转化和排出。HMGCR是肝脏合成内源性胆固醇的限速酶，辛伐他汀降胆固醇的机制就是竞争性地抑制了HMGCR，使内源性胆固醇合成减少。口服南蛇藤醇提物和辛伐他汀后，由于肝内胆固醇含量减少，均反馈性地引起HMGCR表达增加（见图2F）。
6、肝内氧化应激水平及一氧化氮（NO）、诱导型NO合酶（iNOS）水平的检测
氧化应激是非酒精性脂肪肝发生发展的重要因素，它的水平可通过脂质过氧化产物丙二醛（MDA）反映，同时活性氧的毒性作用可被抗氧化剂如超氧化物歧化酶（SOD）拮抗。此外，有大量研究显示，非酒精性脂肪肝中iNOS 和NO水平可明显升高，NO与超氧阴离子结合形成过氧化亚硝酸盐，引起细胞蛋白发生氧化和亚硝基化反应，损伤肝细胞。在此，肝内MDA和NO的水平、SOD和iNOS 的活性通过相应的试剂盒（南京建成科技有限公司）检测。
在高脂喂饲的豚鼠中，南蛇藤醇提物降低了肝内氧化应激水平和肝内NO和iNOS的水平。
MDA为脂质过氧化产物，它是反映体内氧化应激水平的最常用检测指标，SOD为抗氧化剂。由图3A可见，喂饲高脂饮食后，模型组豚鼠的肝内MDA含量明显升高，SOD活性无明显改变；和模型组相比，南蛇藤高剂量和辛伐他汀降低了MDA水平分别达23%和43%，同时，南蛇藤中、高剂量和辛伐他汀也明显升高了SOD水平。
除活性氧（ROS）外，活性氮（RNS）也可引起肝细胞损伤和细胞炎症反应。其中，NO和超氧阴离子结合生成的过氧化亚硝酸盐是最主要的活性氮，它可以引起蛋白氧化和亚硝基化，导致线粒体内多种呼吸酶的功能紊乱。McKim 等人报道非酒精性脂肪肝时NO增多主要是iNOS活性增强诱导。由图3C和3D可见，模型组肝内NO和iNOS水平升高，而南蛇藤醇提物明显降低了iNOS的活性，减少了NO的产生。
本发明的表格均经过统计学分析，统计学分析用GraphPad
Prism programme ver.4.0进行单因素方差分析检验，结果显示为平均值±标准差，P﹤0.05为有显著性差异。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于：所述南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的南蛇藤醇提物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于：所述南蛇藤醇提物的制备方法是：南蛇藤茎晒干后研磨，其粉末50g溶于55%的乙醇750ml中过夜，醇提物过滤后浓缩成浸膏(11.34g生药/g)，然后把浸膏用5%的羧甲基纤维素钠分别配制成2.5
g生药/ml, 5.0g生药/ml, 10.0g生药/ml，4℃保存备用。
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| Skinner et al. | Impact of obesity on the toxicity of a multi-ingredient dietary supplement, OxyELITE Pro™(New Formula), using the novel NZO/HILtJ obese mouse model: Physiological and mechanistic assessments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20140514 Termination date: 20160227 |