CN103119417A - 空气传播的细菌样品收集和分析系统 - Google Patents

空气传播的细菌样品收集和分析系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种气溶胶生物收集器/分析器，和用于诊断而收集和分析气溶胶样品的方法。特别的，本发明涉及空气传播的气溶胶收集和细菌分析系统和方法，其能够收集空气传播的气溶胶样品和通过单一步骤的空气动力的冲击将其制备用于分析。

Description

空气传播的细菌样品收集和分析系统
技术领域
本发明涉及收集和分析经空气传播的细菌或生物的颗粒的系统；更特别地，涉及以下系统，所述系统包括用于经空气传播的细菌或生物的颗粒的检测的气溶胶收集系统，其可以用于制备用于诊断的样品或直接诊断来自于环境或患者(例如，诸如，肺结核)的细菌感染样品。
背景技术
肺结核(TB)是接触性传染病，每年导致200万人死亡。每年全世界大概930万人发展TB，其中估计大概440万人未被诊断。改进TB的诊断可能导致每年拯救全世界大约625000调整的生命(annual adjusted livessaved)，和从工业化国家中消灭TB。(见，例如，Center ofDisease Controland Prevention，TB elimination：Trends in tuberculosis2008，(2009)；和WorldHealth Organization，Diagnostics for tuberculosis：global demand and marketpotential(2006)，这些的每一个公开内容均在此以引用并入。)
然而所有常见的TB诊断设备，除了X射线，均依赖痰样品收集。典型的，每个患者收集三个样品(每个多于3m1)。在一些患者人群中，这个步骤特别的困难。(见M.B.Conde等人，American Journal ofRespiratoryand Critical Care Medicine，162：2238-2240，(2000)；和O.D.Schoch等人，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，175：80-86，2006，这些的公开内容在此以引用并入)。例如，在儿童的情况下，需要特殊的步骤如痰诱导(sputum induction)和胃抽吸(gastric aspiration)；所有这些对于健康护理提供者和患者都是不愉快的和困难的。(World HealthOrganization，Introduction and diagnosis of tuberculosis in children.International Journal of Tuberculosis and Lung Disease，10(10)：10911097，(2006)，其公开内容在此以引用并入。)在痰诱导不成功的情况下，使用光学纤维的支气管镜检查进行已知为支气管肺泡灌洗(BAL)的程序。(N.E.Dunlap等人，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，161(4)：1376-1395，(2000)，该公开内容在此以引用并入)。该程序需要医学医生，并且如果支气管镜没有适当的消毒，可能导致感染。而且，痰样品通常被唾液污染，其降低痰样品的质量(每ml更少的结核分枝杆菌(Mtuberculosis)细胞)导致低的诊断敏感性。(M.Sakundarno等人，BMCPulmonary Medicine，9(1)：16，(2009)，该公开内容在此以引用并入。)
每一个TB诊断测试以它的实用性和表现为特征。(见例如，WorldHealth Organization，Diagnosticsfor tuberculosis：global demand and marketpotential(2006)；World Health Organization，International Journal ofTuberculosis and Lung Disease，10(10)：10911097，(2006)；和World HealthOrganization，Global tuberculosis control：Surveillance，planning，financing(2009)，这些的每一个的公开内容均在此以引用并入)。实用性指执行测试的时间、训练、资源、易接受性和花费。表现指测试的敏感性和特异性。理想的诊断方法是具有高表现的实用的，然而现在的TB诊断固有地具有其上两者的权衡。(见上文WHO引文。)这些诊断包括：放射照相法、细菌学培养、药物敏感性测试培养(DST)、痰涂片显微术(SSM)，和核酸扩增测试(NAAT)。(见上文WHO引文；和M.D.Perkins和J.Cunningham，The Journal ofInfectious Diseases，196(Suppl1)：S15-27，(2007)，这些公开内容在此以引用并入)。放射学(胸部X-射线)是最快的诊断方法之一(＜1小时)，但受困于非特异性并且需要在实验室操作的昂贵的设备。细菌培养被认为是具有87％的敏感性的黄金标准，并可以检测痰中低至10-100个细胞/ml。使用DST进一步处理细菌培养物允许鉴定MDR-TB的特异性菌株。然而，获得结果需要在资源密集的实验室环境中耗费2-6个星期。(见G. E.Pfyffer等人，Journal of Clinical Microbiology，35(9)：2229-2234，(1997)，这个公开内容在此以引用并入)。SSM是最实用且被广泛使用的测试，因为其相对廉价并简单。痰样品进行结核分枝杆菌的耐酸性染色。显微镜操作员鉴定为阳性反应(ss+)需要多于10000个细胞/ml的痰。(见上文引用的WHO(2006)公开。)由于积压，这些测试在一些国家可能花费长达6个月并且需要多次造访。SSM的敏感性低于60％(在高风险组中低至20％)并且尽管在高流行组中特异性高，但在工业化国家中变差。(见上文引用的M.D.Perkins&J.Cunningham)。NAAT对SSM阳性患者(ss+)具有＞95％的敏感性(60-70％对于ss-)和高特异性。10-1000个细胞/ml的痰包含足以扩增，杂交并产生阳性信号的DNA。(见上文引用的M.D.Perkins&J.Cunningham)。NAAT和细菌培养有最高的表现并且是仅有的两个可以检测MDR-TB的测试。NAAT由于实验室技术人员进行以痰为基础的样品准备遭受低实用性，并因此在资源有限的实验室中高度可变。(见上文引用的M.D.Perkins&J.Cunningham)。如果样品制备方法是成本有效地自动化的，NAAT可能满足发展国家和工业化国家的优先配置。
另一个挑战医学领域的诊断的问题涉及医院内获得性感染(HAI)。根据疾病控制与预防中心(CDC)，每年在美国医院发生170万HAI(9.3人每1000个患者日(patient-day)或4.5人每100个进入者)，导致每年约99000人死亡。(见例如R.M.Klevens等人，Public Health Reports，122，(2007)，这个公开内容在此以引用并入)。反之，估计HAI相当于每年超过$350亿的医疗花费。(见R.D Scott II，Centers for Disease Control andPrevention，2009，这个公开内容在此以引用并入)。从公共健康的立场和从医疗花费的成本抑制的角度，越来越多地认识到HAI是一个严重的问题。
这些疾病有三种不同的传播途径：接触、飞沫传播，和空气传播。飞沫和空气传播需要可以被吸入而导致感染的气溶胶的形成。例如，最普遍吸入的感染之一是肺炎。而且，医院内获得性肺炎(HAP)占所有HAI的11-15％，其导致不成比例的36％的死亡。的确，约79％的HAP感染是非设备相关的，且多于80％的HAP感染是细菌性的。(见D.J.Weber等人，Infection Control and Hospital Epidemiology，28(12)：1361-1366，(2007)，这个公开内容在此以引用并入)。由此可以估计，将近160,000HAI和23,000死亡是由吸入气溶胶细菌(尤其是肺炎链球菌(S. pneumoniae))导致的。而且，TB和多药耐药的肺结核(MDR-TB)还面对引起医院内气溶胶传播的另外的问题。(见S.K.Sharma和A.Mohan，Chest，130(1)：261-272，(2006)，这个公开内容在此以引用并入。)
细菌气溶胶收集器/分析器可以诊断直接来自于患者或者在空气中的污染物，具有提供这些传染原的警告并因此避免进一步的感染的潜力。然而，提供具有足够敏感性的检测系统的关键的挑战是通过向传感器传递高度浓缩的分析物(例如DNA)来收集和快速扩增细菌气溶胶的低浓度。传统的传感器简单地没有满足提供直接诊断来自于气溶胶来源(例如患者的呼气，咳嗽或喷嚏)或来自于环境的可能的感染或污染风险所需要的要求。因此，存在提供细菌的和/或生物的收集器/分析器的需求，所述收集器/分析器用于检测可能的直接来自于患者的感染来源和/或来自于空气传播的细菌来源的污染。
发明概述
本发明涉及一种气溶胶细菌和/或生物收集器/分析器，其用于诊断患者的呼气道感染或空气中的污染。
在一个实施方案中，气溶胶收集和分析系统包括：
●限定流体通道的患者接口，其中第一终端能够接合患者，以至于患者的至少一部分呼气流出物被所述患者接口捕获作为气体样品；
●相互连接管，其将接口和撞击器相互连接；
●空气动力撞击器，其限定在相互连接管和收集容器之间的流体通道，其中空气动力撞击器应用气体样品和悬浮在所述样品中的生物微粒之间的惯性力差异来收集这些生物微粒，所述生物微粒处于其完整的或者裂解的状态；
●收集容器，其与撞击器连接，并容纳用于保存来自于气体样品的生物微粒的液体介质；和
●泵，其用于产生从接口的第一终端到收集容器的流压，以至于气体样品被推动通过由相互连接管和撞击器限定的流体通道而进入收集容器。
其中在足够的惯性力被施加于生物微粒以裂解微粒的实施方案中，裂解了的生物微粒的内部组分，例如，诸如，DNA被释放。
在另一个实施方案中，接口包括全脸持续正气道压力面罩(full-faceconstant positive airway pressure mask)。
还在另一个实施方案中，相互连接管包括至少一个辅助补偿入口，其被横切于相互连接管的轴布置，提供至大气的出口。在一个如此的实施方案中，所述至少一个辅助补偿入口被布置为与相互连接管成大于90度的角。还在另一个如此的实施方案中，过滤器被置于辅助补偿入口的出口处。还在另一个如此的实施方案中，所述过滤器是高效微粒空气(HEPA)过滤器。
还在另一个实施方案中，撞击器包括渐缩喷嘴和平收集表面，渐缩喷嘴限定撞击器的流体通道，平收集表面被置于所述渐缩喷嘴远端并垂直于流动通道。在如此的一个实施方案中，所述平收集表面具有被布置于其中并与渐缩喷嘴的流体通道对准的入口孔。在另一个如此的实施方案中，喷嘴的下游样品压力(P1)和喷嘴的上游样品压力(P0)遵照不等式P1/P0＜0.53。还在另一个如此的实施方案中，从喷嘴到收集表面的距离(x)和喷嘴的直径(d)具有下述的比例x/d＝1.2。还在另一个实施方案中，x/d比例被制定为变量。还在另一个如此的实施方案中，喷嘴的面对样品的表面是镜面抛光的。
还在另一个实施方案中，所述收集容器向第二终端出口逐渐变小。
还在另一个实施方案中，在不打开收集容器的任何其他部分的情况下仍可能进入出口。在一个如此的实施方案中，可能通过注射器进入出口。
还在另一个实施方案中，收集容器的第一终端和液体介质表面的距离是大约4mm。
还在另一个实施方案中，系统进一步包括传感器，其能够检测来自于裂解的样品的DNA，所述传感器被布置成与收集容器的第二终端流体连接。
还在另一个实施方案中，系统进一步包括能够检测完整的细菌的传感器，所述传感器被布置成与收集容器的第二终端流体连接。
还在另一个实施方案中，系统组件间的相互连接部包括具有阀门的快速分离偶联器，以至于一旦分离阀门自动关闭。
还在另一个实施方案中，系统的组件是可加压灭菌的。
还在另一个实施方案中，系统的组件对普通灭菌化学品是耐受的。
还在另一个实施方案中，系统的面对样品的表面由塑料材料形成。
还在另一个实施方案中，样品通过选自呼气、咳嗽和打喷嚏的方法形成。
还在另一个实施方案中，液体介质是缓冲液。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种针对细菌感染来收集和分析气溶胶样品的方法，其包括：
●收集患者的流出物作为样品；
●传输样品至撞击器；
●施加惯性力于样品，以从样品分离其中的生物微粒，或者裂解其中的任何细菌微粒以释放细胞的内部组分；和
●将完整的颗粒或裂解的微粒的内部组分收集于液体介质中以用于分析。
还在另一个实施方案中，所述方法包括针对患者的震动流出物补偿系统的压力。
还在另一个实施方案中，所述方法包括实时分析细菌污染物的细胞的内部组分。
还在另一个实施方案中，所述方法包括从流体介质中取回内部组分的一批样品用于分析，而不必拆卸系统。
附图简述
本发明的这些和其他特征和优势，当与所附数据和图联合考虑时，通过参照下列详细描述将被更好地理解，其中：
图1a1和1a2提供按照本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的实施方案的示意图；
图1b和1c提供按照本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的一个组分的实施方案的示意图；
图1d提供数据图表，显示按照本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的一个实施方案的流速补偿研究；
图1e和1f提供按照本发明的撞击器系统的实施方案的示意图，其中1e显示撞击器的示意图，且1f显示沿图1e的轴“B”的横截面；
图2a和2b提供下列的方框图：(a)已有的用于空气传播细菌的检测的气溶胶生物传感器；和(b)按照本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的一个实施方案；
图3提供按照本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的一个实施方案的示意图；
图4a和4b提供数据图，显示给予一步输入(a)和脉冲输入(b)的传统系统和本发明的系统的理论反应；
图5提供数据图，显示对于不同的操作条件所测量的f值；和
图6提供按照本发明的一个实施方案的用于细菌感染的检测和分析气溶胶样品方法的流程图。
发明详述
本发明涉及一种气溶胶生物收集器/分析器系统。特别的，本发明涉及一种经空气传播的气溶胶收集和细菌分析系统，其能够收集经空气传播的气溶胶样品并通过单一步骤的空气动力的冲击将其制备用于分析。
在图1a1和1a2中图解地描述了本发明的气溶胶收集和分析系统(10)的一种实施方案的示意图。如所示，患者(12)佩戴面罩或其他患者接口(14)，并且患者有规律地呼气，咳嗽，或打喷嚏。由于患者产生气溶胶飞沫(16)，其通常是大约1-12μm，它们通过相互连接管(17)被传输至收集器(18)，并同时从样品中被完整地分离(如图1a2所示)或通过空气动力撞击器(20)裂解(如图1a1所示)。然后暴露的细胞内DNA和或完整的生物颗粒(22)被收集于合适的介质中，或者直接被传感器(24)检测，产生阳性或者阴性的读数。
总的来说，本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统包括四个基本的组件，包括：患者/生物传感器接口(14)，其包括能够接合患者并大量地收集所有来自于患者的空气流的装置；用于相互连接患者/传感器接口和撞击器的装置(17)，其包括管过滤器、流量调节器等，能够提供各组件间的相互连接，和平衡来自于患者的自然震动输入流速和恒定的泵流速；撞击器(20)，其包括喷嘴、冲击盘、收集管等，能够分离和/或裂解悬浮在收集的来自于患者的样品中的任何细菌的细胞；和泵(未显示)，其包括所有必须的管、过滤器、流量调节器等，能够提供稳定和足够的流速通过至患者/生物传感器接口的设备。尽管下文将会描述本发明的生物传感器系统的每一个组件的可选的实施方案，但要理解，这些可选的实施方案仅仅作为实施例提供，本领域普通技术人员要理解对于基础的气溶胶生物收集器/分析器系统的其他的修改方案和可选方案，不离开本发明的范围。
关于系统/患者接口(14)，尽管可以使用任何可以提供患者和气溶胶生物收集器/分析器系统之间的相互连接以收集自然呼气样品的装置，例如，诸如，一个简单的管子，但在一个优选的实施方案中，优选设计以适合安全地且全部地覆盖患者的鼻和嘴的接口。如此的安全的接口是优选的，不但因为其允许患者在测试过程中规律地咳嗽和呼气，而且因为其防止在测试过程中外部的空气污染物进入系统(可以引起检测到环境的细菌)，和同时防止从患者发出的潜在的传染原逸出系统(导致系统损失和敏感度损失，并可以导致其他患者或医护人员感染)。在一个如此的实施方案中，接口可能包括一个全脸CPAP(Constant Positive Airway Pressure，持续正气道压力)面罩，例如，诸如，来自于Phillips Respironics的ComfortGel
Figure BDA00002764509800081
。尽管不必须，优选地，这样的面罩可以是一次性的以减少使用前后的污染的机会。
关于相互连接部(17)，应该理解，在本发明中可以使用任何可以提供患者/生物传感器接口(14)和撞击器(20)之间适当的流体连通的装置，例如，诸如，一段简单的管子。然而，在一个实施方案中，在患者/生物传感器接口和撞击器之间提供了能够平衡来自于患者的自然震动输入流速和恒定的泵流速的装置。图1b和1c示意地显示了一个这样的装置的示例性的实施方案。如所示，在这个实施方案中，相互连接部(17)通常包括位于相互连接部的一个终端的连接器(26)，其接合接口(14)的开口；和位于相互连接部的第二终端的连接器(28)，其接合撞击器(20)。优选地，连接器包括一个透壁塞(through-wall-plug)，其包含可加压灭菌的或灭菌的O形环。在这个实施方案中，补偿装置包括一个辅助的或流动补偿开口(30)，顺其长度在其远终端有一个过滤开口(32)用以提供滤过的空气吸入。可以提供任何适当的过滤器，例如，诸如，HEPA过滤器。
尽管这个连接可以采用任何适当的形式，在一个示例性的实施方案中，辅助的补偿开口包括三通连接，例如Y形连接(Wye connection)，其相对于主相互连接部具有一个大于90度的角度。提供补偿管有角度的设计，以随着气流通过过滤器离开，使气流转向大于90度，以最小化气溶胶颗粒损失。补偿管中的弯曲防止颗粒由于流体的惯性力而跟随气流。尽管图1b仅显示了单个补偿开口(30)，如图1c所示，所述开口由一个或多个不同直径的与多个HEPA过滤器连接的侧管组成，以确保足够的流速用于特殊的应用。
通过这个补偿开口的流动补偿是重要的。图1d和下表1显示最大流速(或临界流速)，在给予一个特定的补偿开口直径的情况下可以被补偿。所述直径由患者咳嗽过程中的峰流速决定。在图1d中概括了计算值，并且下表在穿过管时零压力下降的假设下计算。
Figure BDA00002764509800091
Figure BDA00002764509800101
作为实施例，提供包括五个具有135度角度和5mm直径的侧管的补偿开口可以保持1000lpm的流速。这个流速代表咳嗽过程中保守的峰流速。在咳嗽过程中，已观察到至高300lpm的男性患者的峰流速。(见例如Gupta J K，Indoor Air，9：517-525(2009)，这个公开内容在此以引用并入。)在如此的系统下，通过侧管的颗粒损失可以被计算，为16.5％，然而，其他的84.5％的颗粒在1lpm的气流中被带至撞击器。这导致带至撞击器的颗粒浓度的1000倍增加并具有最少的损失。
因此，这个补偿开口的存在对于可能的流速和装置的操作具有主要影响。随着吸入和呼出，补偿开口将平衡通过HEPA过滤器开口(32)的流。相反，随着患者咳嗽，补偿开口允许系统避免其自身多余的流速。因此，在撞击器前放置这样的一个补偿开口允许在患者和撞击器之间使用HEPA滤过的空气进行的流体流速的补偿，明显地增加可能的系统流速。而且，具有HEPA过滤器允许避免外部进入和内部外出的污染。
本发明的系统的独特特点之一是其由撞击器系统(20)组成，所述撞击器系统可以收集完整细胞和/或裂解的细胞。也就是说，撞击器系统能够使空气中的细菌细胞经过一个冲击，并且同时地从气体样品中完整分离细胞，或者裂解细胞和收集碎片。然而，DNA自身不随经过一次冲击而碎裂。(见例如K.Teshima等人，Shock Waves，4(6)：293-297，(1995)，这个公开内容在此以引用并入)。尽管任何可以传递细菌微粒诸如例如完整细胞和/或产生足以裂解细菌细胞的冲击波的适合的空气动力撞击器均可以与本发明的生物传感器一起使用，但在一个实施方案中，如图1e和1f所示，撞击器(20)大致上由渐缩喷嘴(34)组成，气溶胶垂直于具有孔(38)的收集表面(36)流过渐缩喷嘴，引向收集贮器(40)。
在一个这样的撞击器系统中，通过以音速操作撞击器喷嘴产生足以裂解细胞的空气动力的冲击，此时χ=P1/P0＜0.53(其中，P1是喷嘴下游的压力，P0是喷嘴上游的压力)。最近的计算机的和实验的研究显示，大肠杆菌(E.coli)细菌经过一个这样的强度的空气动力的冲击达到临界减速，其导致大肠杆菌细菌的破碎。(见下文实施例2，和P. R.Sislian等人，Chemical Engineering Science，64(9)：1953-1967，(2009)&P. R.Sislian等人，Chemical Engineering Science，65(4)：190-1502，(2010)，这些的每一个公开内容均在此以引用并入)。这些研究显示，在这些条件下操作，多于90％的细胞破碎至溢出它们内部的组分以用于随后的收集或检测，这允许在单一步骤中细菌气溶胶样品的收集和制备。此外，在一个设备中同时的破裂和收集消除了为细胞裂解而建立微射流组件的需要，极大地简化了设备。
尽管撞击器的每一个组件可以采用一种形式以至于元件的组合能够在气溶胶样品中产生一个适当强力的冲击以裂解由患者产生的任何细菌细胞。特别的，应该提供具有喷嘴(34)的撞击器，喷嘴产生惯性颗粒收集所必需的碰撞流。进而，喷嘴应该优选地相对于收集平台的孔(38)放置，以使组件到达尺寸的要求：x/d＝1.2，其中x是从喷嘴出口到收集管入口的距离，d是喷嘴出口的直径。而且，喷嘴和孔需要完全地对齐并具有至少1％的耐受度。为减少空气流摩擦，喷嘴可以是镜面抛光的。
如上所描述的，如图1a1和1a2图解所示的，在本发明的系统的操作过程中，进入撞击器(20)的气溶胶(16)流动通过渐缩喷嘴(34)，垂直于收集表面(36)，然后通过孔(38)，完整的或冲击过的细菌(42)通过孔(38)进入收集液体(44)。收集DNA于缓冲液中，注入传感器系统的裂解后步骤。
尽管适用于直接或者用于之后分析收集样品的任何样品收集器(24)均可以被与撞击器(20)整合，但优选的收集器被设计为容纳用以保存样品的缓冲液介质，并且还被设计为在收集前减速样品细菌颗粒。在一个实施方案中，例如，收集器具有以下特点：
●位于收集器室的出口，其允许收集室的直接连接，以至于避免暴露于外部环境。通过这样的方法，收集室可以易于与样品提取器相连，以在不需要分离撞击器的情况下轻松提取样品。这允许在线测量(连续测量)和易于离线测量(或批测量)。这样的设计使批收集成为可能，但也可以被通向检测器系统的连续泵系统代替。在一个如此的实施方案中，样品提取器由灭菌注射器组成。
●收集室，其相对于出口倾斜，以允许从收集器中移出全部的样品。
●收集器贮器应该有一定容积和尺寸，以至于当填满时，从样品收集介质表面到收集器的孔/入口的距离优选是～4mm。模拟表明细菌颗粒将被以少于10m/s以4mm间隙从管的入口处收集至液体收集表面，显著地减少样品中任何细菌的死亡率。
尽管本领域熟知合适的收集介质，例如，诸如，磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液，这些收集介质可以与本发明联合使用，但要理解，本发明还允许整合入实时传感器，例如，诸如Fluidigm’s Access ArrayTM系统和其他，其可以鉴定来自于特异于特定细菌(例如结核分枝杆菌(M tuberculosis)细菌)的内部组分的DNA。如此的传感器可以被整合入上文描述的收集模型，以提供细菌或其他呼气道的生物组分的实时感应。
上文的讨论没有集中在制造本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统所使用的材料。要理解，优选地，所述设备应该与外部的环境隔离，并且如此设计以避免可能导致环境细菌的检测的外部的污染，还避免可能导致系统损失和敏感度损失的样品泄漏，样品泄漏还可能导致疾病的扩散。诸如，使用在组件间的栓塞和槽上均具有阀门的快速分离偶联器，例如，诸如，Quick-Disconnect Coupling Plug(
Figure BDA00002764509800122
快速分离偶联栓塞)可以允许撞击器的下室在使用前和使用后被分离。如此的布置可以减少外部进入和内部外出的污染，并且优选于帮助在使用前和使用后控制污染。
此外，设备应该是无污染的，并因此应该被设计为经得起使用于其他医学设备的标准灭菌仪器。因此，所有选择的材料应该是可加压灭菌的或应该是购入灭菌的。而且，为最小化样品损失，应该评价使用材料的静电性质，以避免收集带电荷的生物气溶胶。特别是，因为细菌通常是带负电荷的颗粒，不保持静电电荷的塑料对于可能与样品相互作用的部件可能是优选的材料。
尽管上文讨论的没有集中在用于分析气溶胶样品的气溶胶生物收集器/分析器系统，本发明还涉及分析气溶胶样品的方法。如图6中的流程图所示，所述方法包括大概以下步骤：
●收集来自于患者的呼气流出物，包括任何咳嗽或打喷嚏，作为样品；
●传输样品至撞击器；
●对样品应用惯性力以分离样品中的任何生物微粒和/或裂解其中包含的任何细菌细胞，由此释放其中的任何内部组分；和
●收集完整的微粒和/或内部组分于液体介质中，用于之后的分析。
尽管这些是过程中的基本步骤，应该要理解，可能包括其他步骤以适合上文讨论所描述的设备的操作。例如，在一个实施方案中，所述方法可能还包括补偿来自于患者呼气的流入和流出和来自于由咳嗽和/或打喷嚏导致的任何过度压力的自然震动的系统压力。
在分析其自身方面，可能通过批方法从液体介质中取出个体样品来分析。可选的，可以通过在线分析器和液体介质的相互连接实时完成分析。
具体实施方式
在此章节中，提供如何操作气溶胶生物收集器/分析器系统或如何应用所述收集器/分析器系统的若干实施例。此外，提供按照本发明制造的气溶胶生物收集器/分析器系统的表现与传统系统的表现的对比。本领域技术人员将认识到，根据本发明的额外的实施方案涵盖在前述的普通公开的范围内，并且前述的非限制性的实施例没有预期以任何方式的放弃。
实施例1：与传统系统的表现的对比——环境的取样
转向本发明的操作与传统气溶胶收集和分析系统的操作的对比，首先应该要理解，接近细胞的内部组分(IC)，主要是DNA，对大多数检测方法是必须的。(见例如N.Bao和C.Lu.，Principles of Bacterial Detection：Biosensors，Recognition Receptors and Microsystems，pages817-831.Springer，(2008)，这个公开内容在此以引用并入)。在传统的生物传感器系统中，如图2a的方框图所示，细菌的气溶胶是首先被收集于第一部件(46)，然后通过机械系统、加热系统、化学系统、电系统或者激光系统在第二部件(48)中裂解。然后，裂解产物在下一个部件(未显示)被纯化，以传递靶分子至合适的传感器。(对于图2a和2b，要注意，阴影区域表示用于传输分析物至传感器的液体介质，椭圆形和螺旋形分别代表完整的细菌和释放的DNA。还应该注意，在本发明的系统里，DNA释放发生在空气中。)
简言之，已有的系统(图2a)要求两个分离的并不相连的部件：一个收集器(例如一个旋风分离器(cyclone))，和一个提取器(例如一个声波仪)。相反，本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统(示于图2b的方框图)通过在一个部件(50)中而非多步骤过程在空气中破裂细胞并同时收集它们的IC或DNA而直接传递裂解的产物至已有系统的纯化部件(未显示)。换种说法，两个过程(收集&裂解)通过新的收集/撞击器系统而发生在单一步骤中。
两者的目的是通过细胞内DNA(yl)快速并浓缩的释放而检测经空气传播的肺炎链球菌的浓度变化(xg1)。在图2a中显示的方法所要求的过程的动力学以下列三个不同的等式(ODE)描述：
τ 1 ∂ x l 1 ∂ t = - x l 1 + ( G L η ) x g 1
τ 2 ∂ x l 2 ∂ t = - ( kτ 2 + 1 ) x l 2 + x l 1     [EQ.1]
τ 2 ∂ y l ∂ t = - y l + ( kτ 2 ) x l 2
其中G和L分别是气体和液体取样流速；下标g和l分别指气相和液相；x是细菌的计数浓度；yl是注入纯化步骤(图2未显示)的DNA的计数浓度；τ是每个过程的停留时间(死容积除以L)和η是气体取样器的收集效率。
在这个计算中进行了很多假设。例如，为这个计算假设每个细胞存在一个DNA分子。相对于空气中的将导致感染的细菌的临界浓度(即xg1＞1导致感染)，标准化所有浓度(无量纲)。假设细胞的破裂在一个连续搅拌罐反应器中(CSTR)是第一个顺序反应，具有反应常熟k。(见例如J.A.Asenjo.Separation Processes in Biotechnology.Marcel Dekker，New York，1stedition，(1990)，这个公开内容在此以引用并入。)
实验中使用的系统(52)图解显示于图3，其具有上文描述的相同的基本部分，并大致上由Meinhard雾化器(54)，收集大飞沫的雾化室(56)，渐缩喷嘴(58)组成，其中Meinhard雾化器具有混合液体细菌悬浮液进料和分散气体(N2)的同轴的喷嘴，渐缩喷嘴具有出口直径d＝0.5mm，气流通过渐缩喷嘴垂直于收集盘(60)。收集盘自身由平表面(62)组成，平表面(62)具有一个0.5mm引向收集贮器(66)的孔(64)。虽然不必须，在这个实施方案中，撞击器还包括间隔装置(68)和支持物(70)，其允许盘(60)至喷嘴(58)的距离(x)的变化从0变化到2mm(见图3插图)。如之前，收集DNA于缓冲液中，其注入可能是分离的或整合的传感器系统的裂解后步骤。
最后，本发明的系统的系统动力学表达为如下：
Figure BDA00002764509800151
     [EQ.2]
其中f是保持完整的细胞的比例，ηd是空气中的DNA的收集效率。在气相中，死容积大约为0。因此，破碎是一个稳定的状态过程，其减少本发明的系统的反应时间。这增强了系统的理论反应。EQ1&2(等式1&2)是以z’＝Az+Bw的形式，其中w和z分别是时间依赖的输入和输出。
下表2提供在EQ.1(等式1)和EQ.2(等式2)的模拟中使用的一组参数。对于图2a的系统，提取器是可以在30秒内裂解50％的细胞的微射流声波仪。(见T.C.Marentis等人，Ultrasound in Medicine and Biology，31(9)：1265-1277，(2005)，这个公开内容在此以引用并入)。V1和V2分别是图2a中的第一部件和第二部件的死容积。要理解，对于本发明的系统(图2b)，只存在一个死容积。(见W.Martens-Habbena和H.Sass，Applied andEnvironmental Microbiology，72(1)：87-95，(2006)，这个公开内容在此以引用并入。)
Figure BDA00002764509800152
Figure BDA00002764509800161
使用
Figure BDA00002764509800162
代码评估已有系统(图2a，EQ.1(等式1))，和本发明的系统(图2b，EQ.2(等式2))的时间反应(yl(t))。为了理论地评价本发明的系统提供的改进的幅度，选择产生最佳情况的操作的已有系统的参数数值(细节如上文表2)，而不是报道的对于单一已有系统的参数数组或跨越许多已有系统的平均参数数值。(见例如上文引用的T.C.Marentis等人&W. Martens-Habbena和H.Sass)。图4提供数据图，显示提供一步输入(a)和一个脉冲输入(b)的情况下，传统系统和本发明的系统的理论反应。(实线表示有参数的传统系统，而虚线显示本发明的系统的反应曲线，其描绘了3个Gηd的情况。)
在所有的3个情况中，参数f、L和V1是固定的。f的数值从之前的工作中获得，而L和V1的数值设置在已有系统的说明书中。G和ηd的第一种情况相应于表2中所示的斜体字。如图4a所示，本发明的系统在Gηd＝292条件下操作具有达到95％的稳定状态数值的反应，其比传统系统快多于12min。而且，图4a和4b显示在1分钟标记处的信号(yl)的增强，其超过29倍。在第二种情况下，Gηd被设置于266以将已有系统的稳定状态的信号与步骤输入匹配。本发明的系统具有一个比已有系统更快的反应时间(7分钟15秒)，并在第一分钟内扩增信号约27倍。第三种情况下，具有Gηd＝180，代表具有稳定状态数值的系统，其落后于传统系统。然而，即使具有缺陷的Gηd，本发明的系统在第一分钟内仍然优于已有系统18倍。
如所示，已有系统在输入信号之后约5分钟时产生最大信号，与使用现有应用的系统进行完全检测循环的15分钟的实验报道值一致。因此，如果在一些应用中需要达到低于1分钟的检测，时间节省是重要的。(见J.Vitko，Technical Report，The National Academies Press，(2005)，这个公开内容在此以引用并入)。而且，信号的增强允许现有的传感器在检测限(LOD)内更大的灵活性。
实施例2：细胞破裂的研究
使用在实施例1中描述的实验性仪器进行了研究，以显示，经过空气动力冲击的空气传播的细菌通过经历由于气体速度的突然变化引起的相对的减速而破裂。当χ＝P1/P0＜0.53时(P1是喷嘴下游的压力，P0是喷嘴上游的压力)，通过以音速操作撞击器喷嘴产生空气动力的冲击。在垂直于加速方向的细菌的表面上以波的形式的不受控制的不稳定性导致细菌细胞的破裂。临界加速ac由下列等式给出：
a c = 4 π 2 σ ρ p d p 2      [EQ.3]
其中σ是细菌的表面张力，dp是细菌的直径，ρp是细菌的密度。(见例如D.D.Joseph等人，International Journal of Multiphase Flow，25(6-7)：1263-1303，(1999)；Sislian(2009)&Sislian(2010)，这些公开内容的每一个均在此以引用并入。)
对于两个不同的测试细菌气溶胶的临界加速显示于下表3，其显示大肠杆菌和萎缩芽孢杆菌(B.atropheus)的细胞性质和诱导细菌破裂所需的临界冲击的性质。报道0.5μm孢子的值。
Figure BDA00002764509800172
之前的计算预测，当与表3的ac相比时，大肠杆菌和萎缩芽孢杆菌孢子的破裂。(见上文引用的Sislian，(2010))。图5显示f的实验性测量值(见上文实施例1)，用于撞击器的不同的操作条件(χ)，且x/d＝1.2。对于χ=0.11，0.50，和0.98计算的最大加速(amax)分别为5.0×109，2.0×108，和1.7×106m/s2。对于χ＝0.11和0.50，f的数值少于0.1与计算机预测一致(图5)。在之前的研究中，报道活细胞的比例(fl)代替完整细胞的比例(f)。(见上文引用的Sislian，(2010))。对于现在的单一喷嘴设计，f是两个变量的函数：几何学和操作条件[f＝f[x/d，χ]]。这些研究，组合来看，提供了本发明的系统的撞击器设计能够在常规的操作条件下可靠地裂解不同细菌的细胞的证据。
实施例3：测量DNA收集效率的方法
实施例1提供的实验的设备还可以被用于测量系统的收集效率(ηd)。在如此的一个实验中，可能使用毛细管雾化器(TR-30-A1，Meinhard Glass产品)以氮气流速0.2mL/min使细菌的悬浮液成气溶胶。悬浮液浓度和流速将被控制以在气溶胶中生产单一的细菌细胞。
将使用大肠杆菌作为测试气溶胶，因为(1)大肠杆菌不要求生物安全室和(2)大肠杆菌易于培养和清洗。此外，肺炎链球菌是植物生长的细菌，预期具有与大肠杆菌vs.萎缩芽孢杆菌孢子类似的ac，并且因此具有类似的f值。将使用PicoGreen荧光染料(P11495，LifeTechnologies)使用生产商和其他工作中提供的程序对我们的样品中的ds-DNA(双链)染色。(见上文引用的W.Martens-Habbena和H.Sass。)
在激发波长为480nm和发射波长为520nm下使用分光荧光仪(Q32857，LifeTechnologies)可以获得ds-DNA的质量浓度形式的定量数据(低至25pg/mL)。已知浓度的纯化的大肠杆菌ds-DNA溶液在不同稀释下被染色以获得发射强度相对于质量浓度的标准曲线。将测量设备中来自于不同点的下列样品的ds-DNA(见图3：(1)注入雾化器的细菌悬浮液(PG1)，(2)与(1)相同但声波处理释放内部的ds-DNA(PG2)，(3)雾化后的样品(PG3)，(4)撞击器操作后的样品(PG4)，(5)与(4)相同但经声波处理的(PG5)和(6)缓冲液作为空白)。将使用0.2μm的聚碳酸脂滤膜过滤所有样品以俘获完整细胞并且滤液将染色。对于三种不同的操作条件χ＝0.98，0.50，和0.11可以如下计算ηd值：
η d = PG 4 PG 2 ( 1 - f )     [EQ.4]
其中分子是全部提取的ds-DNA，分母是冲击前的ds-DNA的总数；
Figure BDA00002764509800182
是在撞击器之前系统中颗粒损失的比例，其等于
Figure BDA00002764509800191
是实验设备的性质而非撞击器的性质；f是在实施例1中描述的。
在这个实验中，测量PG3作为对照以评价雾化效果；测量PG1以确定在开始的悬浮液中的细胞外ds-DNA(＝PG2-PG1)。将清洗细菌悬浮液以减少细胞外的ds-DNA的量(PG2的＜1％)以减少计算ηd的误差，ηd是仅来自于破碎的细胞的ds-DNA的收集效率。测量PG5以保证细胞外的ds-DNA高于开始的细胞外的ds-DNA。
之前已使用计算机计算了细菌颗粒的收集效率(η)。(见上文引用的Sislian，(2010))。使用具有标准k-湍流模型的稳定状态Navier Stokes等式以解决气体动力学。颗粒动力学等式在低气溶胶浓度时与气体动力学等式单向偶联。使用随机颗粒轨迹以解释撞击器中的湍流。尽管η因子没有纳入EQ.2(等式2)，但η是几何学和撞击器操作条件的函数，如ηd。区别在于颗粒的大小：细菌是1μm而DNA颗粒是10nm。
之前使用了低压撞击器(Heing设计)以收集纳米颗粒。(见S.V. Hering等人，Environmental Science and Technology，12(6)：667-673，(1978)&S.V.Hering等人，Environmental Science and Technology，13(2)：184-188，(1979)，这些公开内容的每一个均以引用并入)。已显示，10nm颗粒的颗粒收集效率随x/d的增加和χ的减少而增加，与amax的趋势一致。(见O.Abouali和G. Ahmadi，Journal of Nanoparticle Research，7(1)：75-88，(2005)，这个公开内容在此以引用并入。)
可以使用成熟的FLUENT代码计算收集效率(ηd)。在这个模拟中，在冲击而撞击器入口之后将释放10000个DNA颗粒并当作它们进入收集管的开口(图3)。细菌收集效率(η)的初步的模拟结果表明，可以在不影响amax的情况下扩展收集管的入口直径(de)以增加η。当直径从0.5mm变化到1mm时，分别地，对1μm的颗粒的收集效率从η＝0.37变化到η＝1，而amax从5.0×109变化到4.4×109m/s2。几何学的变化不影响细菌颗粒通过冲击的减速；因此将不影响f的值(≠f(de))。因此，可以模拟多个ηd＝ηd[x/d，de，χ]以获得单喷嘴几何学，其使具有最优的Gηd＝266L/min的撞击器的设计成为可能。
为了达到Gηd＝266L/min，变化的撞击器的阈值Gηd和ηd必须足够大。事实上，G必须大于Gηd＝266L/min因为ηd＜1。在一个实施方案中，可以通过并行操作多个单喷嘴几何学改进G例如如在上文实施例1中描述的那样。为了使喷嘴并行，气流结构不应该相互作用，因此使每一个喷嘴作用如其没有相邻的喷嘴。这保证ηd和f保持恒定。例如，当喷嘴直径d＝1mm(每个喷嘴9.4L/min)时，需要36个喷嘴以达到G＝325L/min。如果计算的分离是3mm(将由两个喷嘴的模拟确定)被安排在一个正方形内，则需要2.1cm×2.1cm的区域。这不改变撞击器的全部直径。仅有的改变将在于泵能力的需求，可以将下游压力乘以流速来容易地估计泵能力的需求。
实施例4：理论的TB研究
下面的讨论将使用肺结核(TB)作为实施例以描述本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统的优势。然而，要理解，描述的基本的概念对其他细菌疾病是同等可应用的。TB属于全世界疾病和死亡的主导病因，其在2008年导致大约130万的死亡。根据世界卫生组织(WHO)，现在三分之一的世界人口被TB感染并且每秒中某人将新被感染。在发展中国家中，痰涂片显微术(SSM)是最普遍的诊断方法。SSM通常具有0.97的特异性，0.51的敏感性，和2-7天的反应时间(见例如Keeler，E等人，Nature Reviews：Diagnostics，61006：49-57，(2006)，这个公开内容在此以引用并入)。慢反应时间导致患者跟踪的损失。因为痰的收集是个多步骤的过程，一些成人样品被唾液稀释并包含不足量的结核分枝杆菌细菌。因此可以提供更好的特异性，敏感性，反应时间和样品收集的方法将极大加强一个可治愈疾病的诊断。
此外，从占TB阳性人群的11％的儿童中获得痰是困难的，并要求特殊的步骤例如咳痰、胃抽吸，和痰诱导；所有这些对于健康护理的提供者和儿童都是不愉快。而且，无论何时可获得的，这些样品的质量也将低于从成人获得的样品质量。通过消除痰收集的多步骤过程，本发明的空气传播的细菌检测系统还减少从成年患者中收集的样品质量的变化。而且，在不发达区域的患者常常没有回到诊所跟踪的方法(所有患者中的10-15％)。通过结合样品的收集和结核分枝杆菌DNA的检测，本发明的设备将可以在大约几分钟到几小时间获得TB读数，这消除跟踪的损失，导致大约95000个年调整生命拯救(Annual Adjusted Lives Saved(AALS))(再次见上文引用的Keeler(2006))。此外，生物传感器将还提供相比于标准的SSM技术更好的敏感性和特异性。使用新设备的AALS的全部潜力为625000，是超过现在的方法的显著的改进.
再次使用TB作为实施例，一个典型的TB患者随每一次咳嗽或打喷嚏分别产生大约3000和40000个包括结核分枝杆菌的感染性的飞沫。如图1a1和1a2中描绘的，这些飞沫(16)作为开始的样品，用于使用本发明的气溶胶生物收集器/分析器系统来诊断TB患者。根据这些统计，四个咳嗽的平均可以产生足够的细胞收集于1ml以超过现在的SSM的检测限(＞10000细胞/ml)。确定现在的系统对于一个测试情况如TB的效率的一个方法可包括如实施例1描述的具有4个雾化器的仪器(以模拟4次咳嗽)上进行实验，产生大约12000个飞沫。在如此的一个实验中，将测量ds-DNA的质量浓度(y)并记录每一次运行。对于注入雾化器的悬浮液中细菌的每一个浓度(xi，1＜i＜c)，将执行多个运行(N)。可能变化浓度(xi)以模拟有TB和没有TB的患者。可能基于衍生的整个的实验数据设置的特异性和敏感性选择ds-DNA浓度的阈值，以决定给出一个与输入浓度匹配的读数的全部运行(N)的比例(N’)(对于xi＝0细胞/ml，匹配的读数是低于阈值的ds-DNA的质量浓度(y))。在一个实施方案中，可以使用足以建立TB样品收集的功效的无区分的染料。在一个更加先进的案例中，可能使用一个特异性的生物传感器以辨别不同细菌。此外，可以整合收集和生物传感器模型，和使用用于人类测试的面罩以替换雾化器
概述
总的来说，描述了气溶胶生物收集器/分析器系统，其在每一个可测量的方面均显示超过传统系统的显著改进的表现。很好的被接受，通过如下评价如此的生物传感器系统的表现：(1)提取和传递IC至传感器的时间和效率，(2)干扰裂解后步骤，(3)花费和(4)直接与患者对接的能力。在以上实施例1到3提供的讨论中处理了第一点。特别的，本发明的设备直接收集至撞击器，没有其他室存在于患者和撞击器之间。这允许细菌的足够浓度被收集。
●本发明的设备不通过大小分开空气颗粒。这允许要被收集的颗粒在一个阶段而不是分开相同的样品于不同的阶段，提供在相同的患者的流出量下更浓缩的样品。
●本发明的设备直接收集细菌和细菌的组分于液体样品中。这允许样品的轻松提取和避免样品暴露导致的污染。这还允许批取样和在线取样。
●本发明的设备能够收集完整的细菌和破裂的细菌(通过冲击操作)。
●与传统的两室系统相比，本发明的系统是紧凑和简单的。
●最后，传统的系统通常要求使用化学的方法，其要求试剂的贮藏和在一些情况中使用专门的微射流。使用微射流的小型化减少死容积(τ)但其增加花费。此外，一些微射流系统产生局部加热，其可使蛋白质变性。而且，需要以批模式操作它们，这可以在任何地方花费30秒到4分钟。
等同声明
已出于阐述和描述的目的，展示了本发明的这一描述。不旨在彻底详尽，也不旨在限制本发明于描述的精确的形式，并且由于上文的教导，很多修改和变化是可能的。选择和描述实施方案以最好地解释本发明的原理及其实践的应用。这个说明书将使其他本领域技术人员能够以各种实施方案最好地利用和实践本发明，并作出各种合适于特殊使用的修改。由下面的权利要求限定本发明的范围。

Claims (26)

1.一种气溶胶生物收集器/分析器系统，包括：
患者接口，其具有第一终端和第二终端并限定其间的流体通道，其中所述第一终端能够接合患者以至于所述接口捕获患者的呼气流出物的至少一部分作为气体样品，所述患者的呼气流出物的至少一部分包括其中包含的任何生物微粒；
相互连接管，其具有第一终端和第二终端并限定其间的流体通道，其中所述相互连接管的第一终端接合所述患者接口的第二终端并与所述患者接口的第二终端互锁；
空气动力撞击器，其具有第一终端和第二终端并限定其间的流体通道，其中所述撞击器的第一终端接合所述相互连接管的第二终端并与所述相互连接管的第二终端互锁，并且其中所述空气动力撞击器向所述气体样品施加惯性减速力，并且其中惯性力的强度能够变化，以至于在低惯性力下，所述样品中的任何生物微粒完整地通过所述撞击器，并且在高于阈值的惯性力下，所述样品中的任何生物微粒被裂解以释放其内部组分；
收集容器，其具有第一终端和第二终端，且限定容纳流体的主体，其中所述收集容器的第一终端接合所述撞击器的第二终端并与所述撞击器的第二终端互锁，其中液体介质被置于容纳流体的主体内，所述液体介质用于保存来自于所述气体样品的完整的细菌微粒或生物微粒的内部组分两者之一，并且其中形成了与所述容纳流体的主体流体连通的出口，以允许将材料收集在所述容纳流体的主体中；和
泵，其与所述系统流体连通，用以产生从所述接口的第一终端到所述收集容器的流压，以至于所述气体样品被推动通过由所述相互连接管和所述撞击器限定的所述流体通道而进入所述收集容器。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述接口包括全脸持续正气道压力面罩，所述全脸持续正气道压力面罩收集患者的全部呼出物。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述相互连接管还包括至少一个辅助补偿入口，所述至少一个辅助补偿入口被横切于所述相互连接管的轴布置，具有与所述相互连接管流体地相互连接的第一终端，和提供至大气的出口的第二终端。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述至少一个辅助补偿入口被布置为与所述相互连接管成大于90度的角。
5.根据权利要求3所述的系统，还包括过滤器，所述过滤器被布置于所述辅助补偿入口的第二终端出口处。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述过滤器是HEPA过滤器。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述撞击器包括渐缩喷嘴和平收集表面，所述渐缩喷嘴限定所述撞击器的所述流体通道，所述平收集表面被布置于所述渐缩喷嘴的远端并垂直于所述流动通道，所述平收集表面具有布置于其中并与所述渐缩喷嘴的所述流体通道对准的入口孔，并且其中所述入口孔与所述撞击器的第二终端流体连通。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述喷嘴的下游样品压力(P1)和所述喷嘴的上游样品压力(P0)遵循不等式P1/P0＜0.53。
9.根据权利要求7所述的系统，其中所述喷嘴到所述收集表面的距离(x)和所述喷嘴的直径(d)具有下述比x/d＝1.2。
10.根据权利要求7所述的系统，其中所述喷嘴的面对样品的表面是镜面抛光的。
11.根据权利要求7所述的系统，其中所述撞击器包括多于一个喷嘴。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述收集容器的第二终端向所述出口逐渐减小。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述收集容器的第一终端和所述液体介质的表面之间的距离是约4mm。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述出口允许对所述容纳流体的主体中的材料取样，而不打开所述系统的任何其他部分。
15.根据权利要求14所述的系统，其中通过注射器进入所述出口。
16.根据权利要求1所述的系统，其中所述液体介质是缓冲液。
17.根据权利要求1所述的系统，还包括能够检测样品中的细菌微粒的传感器，所述传感器被布置成与所述收集容器流体连接。
18.根据权利要求1所述的系统，其中所述样品中的细胞的内部组分包括DNA。
19.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统的组件间的相互连接部包括具有阀门的快速分离偶联器，以至于一旦分离，所述阀门自动关闭。
20.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统的组件是可灭菌的。
21.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统的面对样品的表面由塑料材料形成。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述样品由选自呼吸、咳嗽和打喷嚏的方法形成。
23.一种针对细菌感染来收集和分析气溶胶样品的方法，包括：
收集患者的流出物作为样品，所述患者的流出物包括其中包含的任何生物微粒；
传输所述样品至撞击器；
选择待施加于所述样品的惯性力的强度，其中所述强度能够变化，以至于所述样品中的任何细菌微粒完整通过所述撞击器，或以至于所述样品中的任何细菌微粒被裂解以释放其内部组分；
向所述样品施加选择的惯性力；和
将完整的生物微粒或生物微粒的内部组分两者之一收集于流体介质中，作为分析物溶液用于分析。
24.根据权利要求21所述的方法，还包括针对患者的震动流出物补偿所述系统的压力。
25.根据权利要求21所述的方法，还包括实时分析所述分析物溶液中的细菌污染物。
26.根据权利要求21所述的方法，还包括取回所述分析物溶液的批样品用于分析。
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