CN103118742A - 用于光动力学治疗或光动力学诊断的干燥组合物和含这种干燥组合物的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含有效成分的干燥的药物组合物，所述有效成分为5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）或5-ALA的前体或衍生物，或其药学上可接受的盐。所述组合物可被用于癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗（PDT）或光动力学诊断（PDD）中。本发明进一步涉及包含干燥组合物的照射装置以及这种装置在癌症、癌变前状况和非癌变状况下的光动力学治疗（PDT）或光动力学诊断（PDD）中的用途。

Description

用于光动力学治疗或光动力学诊断的干燥组合物和含这种干燥组合物的装置
技术领域
本发明涉及包含有效成分的干燥的药物组合物，所述有效成分为5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）或5-ALA的前体或衍生物或其药学上可接受的盐。所述组合物可被用于光动力学治疗（PDT）或光动力学诊断（PDD）中，优选用于癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDT或PDD中。本发明进一步涉及包含干燥组合物的照射装置以及这种装置在癌症、癌变前状况和非癌变状况下的光动力学治疗（PDT）或光动力学诊断（PDD）中的用途。
背景技术
光动力学治疗（PDT）是治疗癌变前损伤、癌症和非癌变疾病的一种相对较新的技术。PDT涉及向目标区施用感光剂或其前体。所述感光剂或其前体被摄取进入细胞中，在细胞中感光剂的前体被转化成感光剂。一旦目标区受到光照，则所述感光剂被激发，通常会从基态单重态变为激发单重态。然后经过系间跨越变为更长期的激发三重态。组织中具有基态三重态的几种化学物质中的一种是分子氧。当所述感光剂与氧分子接近时，会发生能量转移，使得所述感光剂返回至其基态单重态，生成激发单重态的氧分子。单态氧是一种非常具有侵略性的化学物质，会与任何附近的生物分子发生非常迅速地反应。最终，这些破坏性的反应会通过细胞凋亡或坏死而杀灭细胞，例如可通过这种反应将癌细胞进行选择性杀灭。该机制仍不完全了解，但研究表明，临床上的结果，例如对于癌细胞的选择性并不是由于癌细胞的选择性摄取所造成的。相反，在所有细胞类型中摄取的水平很相似，但在恶性肿瘤细胞中以及通常在代谢活跃的细胞（例如炎症细胞或被感染的细胞）中其转化和消除的过程不同，从而在癌变组织及正常组织之间形成浓度梯度。
在文献中已知并描述了几种感光剂，包括5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）及其某些衍生物，例如5-ALA酯。5-ALA和5-ALA酯是感光剂的前体，可以被转化为感光剂，即原卟啉，例如原卟啉IX（PpIX）。目前，有几种含5-ALA或其酯的药品正在PDT的临床上被使用。其中的一种是
Figure BDA00002846879200021
是一种以包含5-ALA甲酯的乳膏为形式的皮肤产品（瑞士高德美公司），用于光化角化症和基底细胞癌的光动力学治疗。另一种是Levulan
Figure BDA00002846879200022
（加拿大DUSA药业），是一种包含5-ALA的用于光化角化症的光动力学治疗的产品。
子宫颈的一种最严重的感染是被人乳头瘤病毒（HPV）感染，这会发展成子宫颈癌。HPV感染是在几乎所有的子宫颈癌病例的发展过程中的共同因素。对HPV感染的发病率的估计有所不同，但在所有妇女中通常为30%左右。最近，已经开发出了HPV疫苗，例如
Figure BDA00002846879200023
和
Figure BDA00002846879200024
然而，子宫颈癌仍然是威胁生命的一种疾病。由于在癌症早期没有症状，直到癌症发展到晚期才会出现，因此很不幸地，癌症通常很晚才被诊断出。子宫颈癌的一个可能的早期病征是阴道出血。子宫颈癌基于活组织检查程序被诊断出。主要的治疗方法是手术，然而，在该疾病的晚期可以使用放射治疗和化学治疗。患有子宫颈癌的患者的预后取决于被诊断时的疾病阶段。HPV感染也可以影响女性生殖系统的其他部分，例如阴道，而这种感染会发展成为阴道癌。多种感染位点，例如阴道和子宫颈都是可能的。
宫颈上皮内瘤样病变（CIN），也称之为子宫颈非典型增生，是一种在子宫颈表面的鳞状上皮细胞的可能的恶化前的转变及异常生长。相对应的，阴道上皮内瘤样病变（VAIN），也称之为阴道发育异常，是阴道中鳞状上皮细胞的一种可能的恶变前的转化和异常生长，通常发生在阴道上部1/3处（可能与子宫颈损伤融合）。大多数这种发育异常的情况保持稳定，或者在无需介入治疗的情况下由身体的免疫系统所清除。然而，如果不经治疗，有很小比例的情况会发展成癌症，通常为鳞状细胞癌（SCC）。CIN和VAIN的主要原因是受HPV，尤其是高危险性的HPV16或18型影响的器官或组织的慢性感染。
已经鉴定出了超过100种HPV。这些HPV类型中大约有一打看上去会引起子宫颈非典型增生并有可能导致子宫颈癌的出现。对于CIN，最早的显微镜下变化是子宫颈的上皮或表皮被膜的发育异常，这基本上不可能被妇女所觉察到。与HPV感染有关的细胞变化，例如凹空细胞，也通常会在CIN中看到。CIN通常由筛查试验Papanicolaou或“巴氏”抹片所发现，这一筛查试验也可诊断VAIN。这些试验的目的是早些检测到变化，而该变化还没用发展到外阴浸润癌，更容易治疗。异常的巴氏抹片会被推荐进行子宫颈和/或阴道的阴道镜检查，在该检查中，会对器官和组织进行放大检查。可以向表面加上醋酸溶液或碘溶液，以改善异常区域的影像。对任何异常外观区域均进行活组织切片检查，因为子宫颈和阴道的发育异常可通过活检标本的组织学检测而被诊断出。
用于治疗上述上皮内瘤样病变的方法需要切去或破坏子宫颈的病患上皮，包括变形区域和阴道。这些方法包括切除、冻烙、电烙、激光烙、环形电切术（子宫颈）以及子宫颈激光电切术。所有这些所述的方法均有可能有副作用，例如（子宫颈）缩窄、损害受孕、子宫颈功能不全、早产、婴儿初生重较低、感染和出血。这一过程会引起患者焦虑，因此医学上对这种上皮内瘤样病变的组织保留治疗存有需要。PDT已经被证实就是这样的一种选择，经此方法治疗的病人表现出了良好的反应率。
在CIN的PDT中，5-ALA和5-ALA酯均被使用。K.Bodner等人，Anticancer Res（抗癌研究）2003,23（2C）:1785-1788中使用了一种在含1%EDTA（w/v）的0.9%NaCl水溶液中含5-ALA（12%w/v）的溶液。5-ALA溶液在即将要进行PDT之前配制。A.Barnett等人，Int.J.Cancer（国际癌症杂志），103,829-832（2003）使用了一种在清得佳凝胶
Figure BDA00002846879200031
中5-ALA的3%或5%（w/w）的溶液，该溶液在马上要使用之前配制。清得佳凝胶是一种水凝胶，包含2.3%的改性羧甲基纤维素（CMC）聚合物以及丙二醇（20%）作为湿润剂和防腐剂。P.Hillemanns等人，Int.J.Cancer:81,34-38（1999）使用了一种5-ALA盐酸盐，5-ALA盐酸盐被新鲜溶入无菌的0.9%NaCl水溶液中，终浓度为20%（w/w），含有丙二醇，并用NaHCO3将pH调节至5.5。P.Soergel等人，Lasers in Surgery andMedicine（激光在外科和内科中的应用）40:611-615，2008使用了5-ALA己基酯，以热凝胶的剂型使用。使用了粉末状的Lutrol F-127（一种生物黏附性泊洛沙姆）作为热凝胶基底，所述热凝胶必须在给药位点处通过加入无菌水而配制好。所述含热凝胶的5-ALA己基酯必须在施用前新鲜配制。
正如上面所看到的，由于这些化合物的稳定性有限，在CIN的PDT时需要使用新鲜配制的5-ALA和5-ALA酯的配方，这反过来限制了它们以药品形式存在的贮藏寿命。
已经采用了很多不同的对策以克服这一稳定性的问题：已经开发出了表现出提高的稳定性的配方，或者，将制剂在寒冷条件下运输和储藏。
WO2010/142457公开了一种半固体的组合物，用于治疗女性生殖系统中的上皮内瘤样病变。这种半固态的剂型（例如，软膏剂、糊剂、乳膏剂或凝胶剂）表现出了显著增强的稳定性。WO2009/074811公开了一种固体药品，用于女性生殖系统中的癌症和类似于HPV感染的非癌变状况的PDT。所述固体药品可以以栓剂或阴道栓剂的形式使用，并表现出了增强的稳定性。
Figure BDA00002846879200041
一种含5-ALA甲酯的乳膏剂型，储藏在寒冷条件下。
然而，这些方法有缺点。例如，通常不是很方便在寒冷条件下运输和储藏药品。
现在已经开发出了照射装置用于PDT以治疗子宫颈中的癌症、癌变前状况和非癌变状况，即HPV感染和CIN，参见Photocure ASA（光学治疗公司）的WO2010/078929。所述照射装置被完全插入阴道中，其治疗表面覆盖了子宫颈上部和子宫颈口。该装置在插入患者体内时可独立操作。这种装置含有盛放药物（例如含光敏剂或其前体的组合物）的区域。该装置可以与在WO2010/142457中所描述的半固体组合物联用：半固体组合物被施加到这种装置上的用于盛放药物的区域处，将该装置与药物插入到阴道中并放置在治疗位点处，例如在子宫颈部上。
提供完整、随时可用的PDT装置，即含如上所述的药物的PDT装置，可以保证药物以精确浓度使用，这保证了治疗的成功。这在治疗包括癌症的大多数疾病时特别重要，在癌症治疗时施用正确和有效的治疗剂量很关键。而且，完整、随时可用的PDT装置对医师最为方便，这样他们便不需要花费时间在将该装置用于患者之前将药物施用到所述装置上的盛放药物的区域上。
因此，需要一种5-ALA和5-ALA酯的替代的配方以及因此的含5-ALA和5-ALA酯的药品，用于癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDT，优选用于HPV感染，例如子宫颈和阴道的HPV感染的PDT。
发明内容
我们现在出乎意料地发现，含有效成分5-ALA或其衍生物（例如ALA酯）的干燥组合物适于用在癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗中。这种干燥组合物可通过形成薄膜或薄层，覆盖/排列于用于盛放发光装置中所含的药物的区域的方式制成，其中所述发光装置即用于光动力学治疗中的照射装置。这种装置例如可以被密封成防气和防湿，从而所述装置及容纳于所述装置中的干燥组合物所含的药物在室温下的贮藏寿命很长，例如最多为5年。这种装置加干燥组合物便于卫生人员操作。在使用时，所述装置加药物被安放于治疗位点处。这种治疗位点指的是人或非人类的动物身体的体腔中的任何潮湿的环境，即粘膜纹状表面，例如位于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵中粘膜纹状表面。一旦接触到所述装置/所述装置的盛装含有效成分的干燥组合物的区域后，粘膜中的水和液体会与干燥组合物反应，使所述干燥组合物崩解/溶解，从而释放出有效成分、被细胞所摄取、转化成有活性的光敏剂，形成原卟啉（PpIX）。当达到治疗有效的PpIX水平时，则所述装置被激活，发出光用于光动力学治疗。含有这种干燥组合物的照射装置以及这种干燥组合物可以被用于癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学诊断（PDD）。
因此，从第一方面来看，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前和非癌变状况的光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域处包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域处包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
虽然本发明中描述的药物组合物应该基本上不含任何溶剂（例如水）是优选的，但也可以含有残留溶剂。因此术语“干燥”应该做相对应的解释。优选的组合物基本上不含溶剂，例如按照本发明所描述的任一种方法所制备得到的。这些方法不需要涉及使用任何进一步减少或消除任何残留溶剂的后续方法。正如上面所述的，干燥组合物的使用保证了所述装置（含有所述组合物）具有较长的贮藏寿命。所述装置在干燥环境下包装和储存也是很重要的。
术语“癌变前状况”指的是如果不经处理的话，会变成癌症的疾病、综合症或发现，例如发育异常和瘤形成。
术语“非癌变状况”包括没有或低恶化可能的异常损伤，例如增生和轻度损伤，感染，例如病毒、细菌或真菌感染，优选为HPV感染，或炎症。
术语“有效成分”表示5-ALA及其药学上可接受的盐，5-ALA的前体及其药学上可接受的盐和5-ALA的衍生物及其药学上可接受的盐。
术语“5-ALA”表示5-氨基乙酰丙酸，即5-氨基-4-氧-戊酸。
术语“5-ALA的前体”表示经代谢转化为5-ALA的化合物以及因此与其基本上等同的化合物。因此术语“5-ALA的前体”涵盖了血红素生物合成的代谢途径中原卟啉的生物学前体。
术语“5-ALA的衍生物”表示经化学修饰的5-ALA，即经过化学衍生的5-ALA，所述化学衍生例如化学基团的取代或进一步的化学基团的加成以修饰或改变其任何一种理化性质（例如可溶性或亲油性）。化学衍生优选发生在5-ALA羧基基团、5-ALA的氨基基团或5-ALA的氧代基团上，更为优选发生在5-ALA的羧基基团或氨基基团上。优选的衍生物包括5-ALA的酯、酰胺和醚，最优选为5-ALA酯。
术语“药学上可接受的盐”表示适合用于干燥的药品、并且满足与例如安全性、生物利用度和耐受性有关等要求的盐（参见例如P.H.Stahl等人（编辑）药学用盐手册，苏黎世瑞士化学出版，2002）。
本发明的照射装置优选为全部且固定地插入身体的腔体（例如鼻、阴道、肛门、耳朵或直肠）中并且在位于所述腔体中时能够独立操作的装置。在一个优选实施方案中，除用于盛放所述药学组合物的区域外，所述照射装置还包括用于完全插入并固定在腔体中的外壳，所述外壳包绕有LED灯系统和用于为所述LED灯系统供能的电源。这种装置在例如WO2010/078929中描述过，该文献的内容因此被全部结合到本申请中。
优选地，所述装置进一步包括治疗表面，即安装所述LED灯系统以发出辐射的表面，所述治疗表面将照射引导和/或聚焦到需要光动力学治疗或诊断的腔体内的具体区域处。用于盛放所述干燥的药物组合物的区域优选为治疗区域本身，或者是用于容纳所述装置中所含的干燥的药物组合物的储蓄器。
例如，所述装置用于阴道或直肠中的癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDT。这种装置的形状优选类似于WO2010/078929中的图5A和5B的装置，即包括含圆锥形或半球形端部的细长外壳。所述细长外壳沿其外周面包括一个治疗表面，该治疗表面与阴道/直肠的内壁接触，以向所述内壁进行照射。所述治疗表面可以是或不是有纹的并盛放所述干燥的药物组合物。这种装置以其尺寸和形状更小而更为适合于插入鼻子或耳朵中。
进一步举例，所述装置用于子宫颈的癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDT。这种装置的形状优选类似于WO2010/078929的图1-3和6-7的装置，即包括一个上部外壳部分，形状大约为圆锥形，其前端构成一个治疗表面，治疗表面被设计成在使用时可以覆盖子宫颈部和子宫颈口的形状，这样可对所述区域进行照射。所述治疗表面构成了一个用于容纳干燥的药物组合物的储蓄器。
在一个实施方案中，所述干燥的药物组合物为粉末状，即由大量的非常微细的颗粒组成的干燥、块状固体，更优选为压缩的粉末状，即失去流动能力。在另一个实施方案中，所述干燥的药物组合物呈饼状，即形成小块的干燥块状固体。在一个优选实施方案中，所述干燥的药物组合物为薄膜状，即一层或多层（薄层）的干燥/干燥的材料，优选为基本上覆盖整个治疗表面的相对均匀的薄膜。在进一步优选实施方案中，该薄膜很好地贴附并保持很好地贴附于所述治疗表面，即保持在运输和装运所述含干燥的药物组合物的照射装置期间有可能发生的机械压力下是相对稳定的。
所述干燥的药物组合物可以通过任何将干燥的药物组合物沉积在盛放它的区域（在下文中也称为“沉积区域”）的方法而得到并沉积在所述装置上。
在一个实施方案中，所述干燥的药物组合物可以通过本领域已知的薄膜包衣方法，优选通过浸涂（dip-coating）或喷涂（spray-coating）制成薄膜。
浸涂技术可被描述成是将待涂布的基材浸入液体中，然后在受控的温度和大气条件下以明确的提拉速度进行提拉的一种方法。涂布厚度主要由提拉速度、液体的固态含量和粘度所确定。在浸涂方法中，本发明的装置的沉积区域被浸入液体中，即有效成分及可选的一种或多种聚合物和/或其他药学上可接受的赋形剂溶于一种或多种合适的溶剂中的溶液或分散体系。从液体中提拉所述沉积区域，从而使液体沉积。所述提拉优选在匀速下进行，以生成一致的涂层。相伴地，过量的液体被从沉积区域的表面排出。溶剂从液体中蒸发，形成薄膜。这一方法可以通过加热而加速。对于挥发性溶剂，例如低级醇类，在沉积和排出步骤期间就已经开始蒸发。浸涂尤其适合于包含有沿外周面包括治疗表面的细长外壳的装置，例如在WO2010/078929的图5A和5B中所显示的装置。将容纳有这样获得的干燥的药物组合物的装置密封在一个不透气/防湿袋中。可选地，将用于盛放干燥的药物组合物的区域覆盖/密封，从而使得该处是防湿的。
喷涂涉及通过喷枪，使得液体，即有效成分及可选的一种或多种聚合物和/或其他药学上可接受的赋形剂溶于一种或多种合适的溶剂中的溶液或分散体系，喷雾或雾化，并对本发明的装置的沉积区域进行涂布。优选地，喷枪可以被水平、竖直和呈角度地调节，也可以旋转。可以使用加热器以加速溶剂的蒸发。喷涂适合于含沿外周面的治疗表面或者储蓄器的装置。将容纳有这样获得的干燥的药物组合物的所述装置，或者如果所述装置由模块组成的话，将所述模块密封在一个不透气/防湿袋中。可选地，将用于盛放干燥的药物组合物的区域覆盖/密封，从而使得该处是防湿的。
在另一个实施方案中，所述干燥的药物组合物通过溶剂蒸发获得。通过将有效成分及可选的一种或多种聚合物和/或其他药学上可接受的赋形剂溶于或悬浮于一种或多种合适的溶剂中制备得到液体，其中所述合适的溶剂优选为具有低沸点的溶剂，例如低级醇类、醚类等等。将这样获得的液体应用到沉积区域处，例如装入储蓄器中。将所述装置，或者如果所述装置由模块组成的话，将含有沉积区域的模块加热一段足以实现溶剂全部蒸发的时间。在该段时间内，所述装置可以被移动，例如被转动，以促进蒸发，保证液体的均匀分布。根据蒸发的参数，例如温度和湿度，以及施加到给定的沉积区域处的液体的量，得到了薄膜状或饼状的干燥的药物组合物。将容纳有这样获得的干燥的药物组合物的所述装置，如果所述装置由模块组成的话，将所述模块密封在一个不透气/防湿袋中。可选地，将用于盛放干燥的药物组合物的区域覆盖/密封，从而使得该处是防湿的。
在一个优选实施方案中，所述干燥的药物组合物通过冻干法获得。简要地说，通常冻干法由三步组成：冷冻、初级干燥和次级干燥。首先将液体，即待冻干的化合物的溶液或悬浮液冷冻。通常冷冻温度为-50至-80℃，这取决于使用的溶剂。在初级干燥阶段期间，降低压力，对被冷冻的液体提供足够的热量，使得溶剂（通常是水）升华。在次级干燥阶段，未被冻干的溶剂分子被去除。为了通过冻干法获得本发明的干燥的药物组合物，可以通过将有效成分及可选的一种或多种聚合物和/或可选的其他药学上可接受的赋形剂溶于或悬浮于合适的溶剂（通常是水）中而制得液体。然而，也有可能使用混合溶剂，例如水和醇类例如乙醇。将这样获得的液体应用到沉积区域处，例如装入储蓄器中。在应用所述液体期间，所述装置可以被冷却和/或移动，例如被旋转。将所述装置，或者如果所述装置由模块组成的话，将含有沉积区域的模块冷冻，例如迅速冷冻以避免生成更大的晶体。然后将所述装置或模块按照如上所述进行冻干。获得的所述干燥的药物组合物通常为饼状、粉末状（可以被进一步压缩）或优选为薄膜状。将容纳有这样获得的干燥的药物组合物的所述装置，如果所述装置由模块组成的话将所述模块密封在一个不透气/防湿袋中。可选地，将用于盛放干燥的药物组合物的区域覆盖/密封，从而使得该处是防湿的。
用于浸涂、喷涂和冻干的具体设备可以从市场上购买到。
5-ALA及其衍生物的用途，例如5-ALA酯在PDT和PDD中的用途在科学和专利文献中是熟知的，例如参见WO2006/051269、WO2005/092838、WO03/011265、WO02/09690、WO02/10120、WO2003/041673和US6,034,267，这些文献的内容被结合到本文中作为参考。所有这些5-ALA的衍生物及其药学上可接受的盐均适合用于本文中所描述的方法。
5-ALA的合成是本领域已知的。此外，5-ALA及其药学上可接受的盐可以从市场上购买到，例如从Sigma Aldrich购买到。
用于本发明的5-ALA衍生物可以是能够在体内形成原卟啉，例如PpIX，或PpIX衍生物的任何5-ALA的衍生物。通常，这些衍生物会是PpIX或PpIX衍生物（例如在血红素的生物合成途径中的PpIX酯）的前体，因此这些衍生物能够在施用于体内后诱导PpIX的积聚。合适的PpIX或PpIX衍生物的前体包括5-ALA前药，5-ALA前药有可能会在体内形成作为生物合成PpIX的中间体的5-ALA，或者可以通过例如酶促反应转换成卟啉而没有形成作为中间体的5-ALA。5-ALA酯及其药学上可接受的盐属于在本文中描述的本发明所使用的优选化合物。
因此在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
可选的N-取代的5-ALA的酯优选用于本发明中。5-氨基未被取代的那些化合物，即5-ALA酯是特别优选的。这些化合物在文献中是已知的并被描述过，例如参见光学治疗公司的WO96/28412和WO02/10120，WO03/041673，以及N.Fotinos等人，光化学和光生物学，2006:82，994-1015，这些文献的内容被结合到本文中作为参考。
由5-ALA与未被取代的或被取代的烷醇反应生成的酯，即烷基酯和被取代的烷基酯，以及其药学上可接受的盐，是本发明所使用的特别优选的5-ALA的衍生物。这些优选的5-ALA酯的例子包括通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1                （I）
其中
R1表示被取代或未被取代的烷基；和
R2每个独立地表示氢原子或R1基团
除非另外声明，否则在本文中使用的术语“烷基”包括任何长链或短链、环状、直链或支链饱和或不饱和的脂肪族烃基团。不饱和的烷基可以是单不饱和或多不饱和的，包括链烯基和炔基基团。除非另外声明，否则这些烷基可以最多含40个碳原子。然而，优选的烷基最多含30个碳原子，优选最多含10个、尤其优选最多含8个、特别优选最多含6个碳原子。
在式I的化合物中，R1基团是被取代或未被取代的烷基。如果R1是被取代的烷基，则一个或多个取代基可以与该烷基连接和/或将该烷基间隔开。与所述烷基连接的合适的取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、桥氧基、氟、-SR3、-NR3 2和-PR3 2，其中R3为氢原子或C1-6烷基。间隔所述烷基的合适的取代基选自-O-、-NR3-、-S-或-PR3。
在一个优选实施方案中，R1是被一个或多个芳基取代基，即芳基基团所取代的烷基。优选地，R1是被一个芳基基团所取代的烷基。
在本文中使用的术语“芳基基团”表示可以含有或可以不含杂原子（例如氮、氧或硫）的芳香基团。优选不含杂原子的芳基基团。优选的芳基基团包含最多20个碳原子，更优选最多12个碳原子，例如10个或6个碳原子。优选的芳基基团的实施方案为苯基和萘基，尤其是苯基。此外，芳基基团可选择性地被一个或多个，更优选一个或两个取代基所取代。优选地，芳基基团在间位或对位，最优选在对位被取代。合适的取代基包括卤烷基（例如三氟甲基），烷氧基（优选为含1-6个碳原子的烷氧基），卤（例如碘、溴、氯或氟，优选为氯和氟），硝基和C1-6烷基（优选为C1-4烷基）。优选的C1-6烷基包括甲基、异丙基和叔丁基，特别是甲基。特别优选的芳基取代基是氯和硝基。然而，更为优选的是芳基基团未被取代。
这种芳基取代的R1基团优选为苯甲基、4-异丙苯甲基、4-甲基苯甲基、2-甲基苯甲基、3-甲基苯甲基、4-[叔丁基]苯甲基、4-[三氟甲基]苯甲基、4-甲氧苯甲基、3,4-[二-氯]苯甲基、4-氯苯甲基、4-氟苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、2,3,4,5,6-五氟苯甲基、3-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、2-苯乙基、4-苯丁基、3-吡啶-甲基、4-二苯基-甲基和苯甲基-5-[（1-乙酰氧基乙氧基）-羰基]。更为优选的这种R1基团为苯甲基、4-异丙苯甲基、4-甲基苯甲基、4-硝基苯甲基和4-氯苯甲基。最优选的是苯甲基。
如果R1是被取代的烷基，则一个或多个氧取代基是优选的。优选地，这些基团为被一个或多个桥氧基，优选被一到五个桥氧基所取代的直链C4-12烷基。桥氧基优选以交替的顺序位于被取代的烷基中，即生成短的聚乙二醇取代基。这些基团优选的实施例包括3,6-二氧-1-辛烷基和3,6,9-三氧-1-癸基。在另一个优选实施方案中，R1是被一个或多个氧原子所间隔开的烷基（醚或聚醚基团），优选为直链C4-12烷基，更优选为被1-4个氧原子所间隔开的直链C6-10烷基，更优选为直链聚乙二醇基团(-(CH2)2-O-)n，n为1到5的整数。
如果R1是未被取代的烷基，则R1基团优选是饱和的直链或支链烷基。如果R1是饱和的直链烷基，则C1-10直链烷基是优选的。合适的直链烷基的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛烷基。特别优选的是C1-6直链烷基，最特别优选的是甲基和正己基。如果R1是饱和的支链烷基，这种支链烷基优选由4-8个、优选由5-8个直链碳原子的主干组成，所述主干由一个或多个C1-6烷基、优选由C1-2烷基分枝。这种饱和支链烷基的例子包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基和3,3-二甲基-1-丁基。
在式I的化合物中，每个R2独立地表示氢原子或R1基团。特别优选用于本发明的是式I中至少一个R2表示氢原子的那些化合物。在特别优选的化合物中，每个R2表示氢原子。
优选地，式I的化合物及其药学上可接受的盐被用作本发明的干燥的药物组合物中的有效成分，其中R1是甲基或己基，更优选正己基并且两个R2均表示氢，即5-ALA甲酯、5-ALA己酯及其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐。优选用作本发明的干燥的药物组合物中的有效成分的化合物是5-ALA己酯及其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生物盐。
用于本发明的5-ALA酯及其药学上可接受的盐可通过本领域中现有的任何常规方法进行制备，例如在WO96/28412、WO02/10120、WO03/041673及在N.Fotinos等人，光化学和光生物学2006:82,994-1015以及其引用的参考文献中所描写的方法。简要来说，5-ALA酯可以通过将5-ALA与适当的醇在催化剂，例如酸存在的情况下反应制得。5-ALA酯的药学上可接受的盐可以通过上面所描述的方法将药学上可接受的5-ALA盐，例如5-ALA盐酸盐与适当的醇反应制得。用于本发明的可选的化合物，例如5-ALA甲酯或5-ALA己酯，可以从市场上，例如从挪威光学治疗公司购买到。
用于本发明的5-ALA酯可以是游离胺的形式，例如-NH2、-NHR2或-NR2R2或优选是药学上可接受的盐的形式。这些盐优选为用药学上可接受的有机或无机酸进行酸加合的盐。合适的酸包括，例如，盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物，ALA-酯的盐和上述提到的酸在光学治疗公司的WO2005/092838中描述过，该文献的全部内容被结合到本文中作为参考。优选的酸为盐酸，HCl。进一步优选的酸为磺酸和磺酸衍生物。成盐的方法为本领域中的常规方法，例如在WO2005/092838中所描述的方法。
因此，在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）式I的5-ALA酯或其药学上可接受的盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1               （I）
其中
R1表示被取代或未被取代的烷基；和
R2每个独立地表示氢原子或R1基团；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在进一步优选实施方案中，式（I）的R1表示未被取代的烷基，优选为未被取代的饱和直链或支链烷基，更优选为未被取代的饱和直链C1-10烷基。最优选地，所述5-ALA酯是5-ALA己酯，在进一步优选实施方案中，所述5-ALA己酯的药学上可接受的盐为盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生物盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。
在其最基本的实施方案中，本发明提供了一种适合用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述照射装置在用于盛放药学组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物的有效成分及其药学上可接受的盐组成。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种适合用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述照射装置在用于盛放药学组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐组成，优选由5-ALA酯或其药学上可接受的盐、更优选由式I的5-ALA酯或其药学上可接受的盐组成。
主要由（例如仅由）有效成分组成的这种干燥的药物组合物优选通过将有效成分溶于合适的溶剂（优选为水）形成的液体（溶液或悬浮液）冻干而获得。通常，制得饼状或粉末，粉末可以被压缩。
有效成分在潮湿环境下从所述干燥的药物组合物中释放出来，即在与粘膜纹状表面接触时释放，所述粘膜纹状表面例如角膜和结膜、口腔内膜、咽、食道、胃、肠和肠的附属器官、直肠和肛门、鼻腔内膜、鼻窦、鼻咽、气管、支气管和细支气管、子宫内膜、阴道，以及子宫颈、输尿管内膜、泌尿膀胱及尿道和耳道内膜。优选的粘膜状表面包括子宫颈和阴道内膜、直肠和肛门内膜、鼻腔内膜以及耳道内膜。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述照射装置在用于盛放药学组合物的区域处含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物的有效成分及其药学上可接受的盐组成。
在一个优选实施方案中，干燥的药物组合物中含有一种或多种聚合物以及可选的其他药学上可接受的赋形剂。一种或多种聚合物优选为具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能的聚合物。其他药学上可接受的赋形剂优选选自下列化合物中的一种或多种：增塑剂、着色剂和增稠剂。其他有可能存在于所述干燥的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂为崩解剂、粘膜粘着剂、表面渗透增强剂和螯合剂。
如果干燥的药物组合物中含有一种或多种聚合物和/或药学上可接受的赋形剂，则有效成分按重量计，占干燥的药物组合物总重量的0.25-50%，例如0.5-30%，例如0.5-15%或1-10%或1-7%。可选地，如果干燥的药物组合物中仅额外含有一种或多种聚合物，则有效成分按重量计，占干燥的药物组合物总重量的50-99%，例如60-91%-或75-90%。如果有效成分的含量比一种或多种聚合物的含量高的话，则用于沉积所述组合物的液体的粘度更低，从而更为容易处理和操作。在另一个实施方案中，如果干燥的药物组合物中含有一种或多种聚合物和选自增塑剂的药学上可接受的赋形剂，则有效成分按重量计，占干燥的药物组合物总重量的15-85%，例如20-80%，例如25-78%或26-60%。
所有的一种或多种聚合物和药学上可接受的赋形剂应该无毒、无刺激并且无可浸出的杂质。它们应该对有效成分是惰性的，即不应该促进有效成分降解。可以使用每种药学上可接受的赋形剂化合物中的一种或多种，例如一种或多种增塑剂、一种或多种着色剂等等。
用于干燥的药物组合物中的一种或多种聚合物可以是天然、半天然的（即通过化学反应得到的天然聚合物的衍生物），或者可以是合成的聚合物；所述一种或多种聚合物可以是均聚物或共聚物。
优选地，使用的聚合物具有良好的成膜性能，即当沉积在所述装置的用于盛放药物组合物区域时，能够与有效成分一起形成薄膜。这种聚合物的优选组为淀粉、纤维素和淀粉和纤维素的衍生物。优选的淀粉衍生物为醋酸淀粉和羧甲基淀粉，优选含有按重量计含量为至少18%的直链淀粉。一种优选的纤维素是微晶纤维素。其他优选的纤维素衍生物是纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素和羧甲基纤维素。这些聚合物可以与其他聚合物联用，例如乙基纤维素与羟丙甲基纤维素联用。其他优选的纤维素衍生物为醋酸纤维素酞酸酯和硝化纤维素。进一步优选的聚合物为松香和松香酯。聚合物另一个优选的组为（甲基）丙烯酸盐聚合物和共聚物。在括号中使用的作为前缀的“甲基”，按照通常做法，指的是聚合物分子源自具有丙烯酸和异丁烯酸的一种或两种的碳原子骨架的单体。这些聚合物和共聚物例如基于的是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸和三甲铵基乙基甲丙烯酸盐酸盐（trimethylammonioethylmetyacrylate chloride），例如甲基丙烯酸的阴离子和阳离子的聚合物，丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。其他优选的聚合物为邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯。在一个更为优选的实施方案中，纤维素和纤维素衍生物（尤其是纤维素醚），被用作本发明的干燥的药物组合物中的一种或多种聚合物。
在另一个实施方案中，使用了具有良好成胶性能的聚合物，即聚合物与有效成分一起在接触到粘膜状表面的水和液体时形成胶。优选的这种聚合物为树胶，优选为结冷胶（gellan gum）、黄原胶和角叉菜胶。其他优选的聚合物为几丁质、几丁聚糖和几丁聚糖衍生物，例如几丁聚糖盐（盐酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐）和N-乙酰化几丁聚糖或N-烷基化几丁聚糖。然而其他优选的聚合物为果胶、海藻酸盐（例如海藻酸钠）、支链淀粉、透明质酸及其衍生物。
优选地，在另一个实施方案中，使用了具有良好成膜性能和良好成胶性能的聚合物，例如纤维素醚（比如甲基纤维素、乙基纤维素），结冷胶，几丁聚糖和几丁聚糖衍生物，支链淀粉，海藻酸盐，透明质酸，透明质酸衍生物或角叉菜胶。优选的这类聚合物为纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素和羧甲基纤维素，以及几丁聚糖和几丁聚糖衍生物。
如果所述干燥的药物组合物应该形成膜的话，则优选使用具有良好成膜性能的聚合物。
聚合物可以是水溶性或水不溶性的。在一个优选实施方案中，使用了水溶性聚合物。
因此在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的一种或多种聚合物，其中所述一种或多种聚合物选自纤维素醚、结冷胶、几丁聚糖、几丁聚糖衍生物、支链淀粉、海藻酸盐、透明质酸、透明质酸衍生物和角叉菜胶；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在进一步优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的一种或多种聚合物，其中所述一种或多种聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
如果干燥的药物组合物含有一种或多种聚合物的话，则所述一种或多种聚合物合适的浓度范围按重量计可以为占干燥的药物组合物总重量的50-99.75%，例如70-99.5%，例如85-99.5%，或90-99%或93-99%。或者，如果干燥的药物组合物中仅额外含有一种或多种聚合物，则所述一种或多种聚合物按重量计占干燥的药物组合物总重量的1-50%，例如9-40%-或10-25%。如果有效成分的含量比一种或多种聚合物的含量高的话，则用于沉积所述组合物的液体的粘度更低，从而更为容易处理和操作。在另一个实施方案中，如果干燥的药物组合物中含有一种或多种聚合物和选自增塑剂的药学上可接受的赋形剂，则一种或多种聚合物按重量计占干燥的药物组合物总重量的20-65%，例如25-62%，例如30-55%或40-54%。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）其他药学上可接受的赋形剂，优选的其他药学上可接受的赋形剂选自增塑剂、着色剂、增稠剂、崩解剂、粘膜粘着剂、表面渗透增强剂和/或螯合剂。
干燥的药物组合物中含有的其他药学上可接受的赋形剂为增塑剂。通常增塑剂的用处是降低聚合物的玻璃转换温度，使得其更具弹性和可变形性，即更为柔韧。因此，如果含有一种或多种聚合物、优选如果含有一种或多种成膜聚合物的话，则增塑剂可以存在于干燥的药物组合物中。增塑剂优选以其能与给定的聚合物相配的方式进行选择。在一个实施方案中，合适的增塑剂起到了作为所考虑中的聚合物的良好溶剂的作用。在另一个实施方案中，如果使用了水溶性的聚合物，则增塑剂优选为水可混溶的化合物。合适的增塑剂为低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸酯衍生物例如邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯和二丁酯，柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯、三丁酯和乙酰酯，癸二酸二丁酯，2-莰酮，三乙酸甘油酯，油类和甘油酯例如蓖麻油、乙酰化甘油单酯以及分馏的椰子油。甘油和丙二醇也是常用的增塑剂，然而如果干燥的药物组合物中含有的有效成分是低级烷基ALA酯或其盐，例如C1-C8-烷基ALA酯，则不应该使用甘油和丙二醇，因为它们有可能促进这些有效成分的降解。
如果干燥的药物组合物含有增塑剂的话，则所述增塑剂的合适浓度范围按重量计可以为占总聚合物重量的1-30%，例如5-20%或7-15%。可选地，增塑剂的浓度范围可以更高一些，例如浓度范围为按重量计占总聚合物重量的10-175%，或35-150%或37-80%。
干燥的药物组合物中可能含有的其他药学上可接受的赋形剂为着色剂，例如合成染料或色素，例如二氧化钛或黄色氧化铁。色素通常会降低干燥的药物组合物对水蒸气和氧气的透过性，因此有可能会增加它的贮藏寿命。此外，色素有助于用于形成干燥的药物组合物的液体的所有固体，而不会显著地增加其粘性。因此通过更为迅速的干燥使处理时间更快是有可能的，这一点对于喷涂中使用的水基液体是尤为重要的。
如果干燥的药物组合物含有着色剂的话，则所述着色剂的合适浓度范围按重量计剂可以占总干燥的药物组合物的0.1-20%，例如0.5-10%或1-5%。
干燥的药物组合物中含有的其他药学上可接受的赋形剂为增稠剂。这种试剂随着吸收液体而溶胀，因此可被用于改善用于获得干燥的药物组合物的液体的粘度和稠度。优选地，增稠剂被用于浸涂时使用的液体中。增稠剂的选择取决于液体是否为水或水基液体，或者是否使用非水性溶剂以构成所述液体。一些上述聚合物具有增稠特性，例如树胶，如瓜尔豆胶，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素和（甲基）丙烯酸酯。其他合适的增稠剂为聚丙烯酸（卡波姆）或蜡或蜡状固体，例如固体脂肪醇或固体脂肪酸。
如果干燥的药物组合物含有增稠剂的话，则加入的增稠剂的合适量可以为使得如上所述的液体得到所希望的粘度。实际的量会取决于所述液体所包含的一种或多种溶剂以及所述增稠剂的性质。
干燥的药物组合物中含有的其他药学上可接受的赋形剂为崩解剂。通常，在被放置在潮湿环境下时，崩解剂可以帮助干燥的药物组合物分解。一些上述聚合物确实表现出来崩解剂的特性，例如某些纤维素、淀粉及其衍生物。如果含有这些聚合物的话，则可能不再具有添加任何其他崩解剂的需要或要求。更为有效的崩解剂被称为超级崩解剂。超级崩解剂包括例如海藻酸、交联羧甲纤维素、交联聚维酮和淀粉羟基乙酸钠。这种化合物在接触到流体时会膨胀，但并不会形成会减少它们的崩解性的胶。
如果干燥的药物组合物含有崩解剂的话，则崩解剂的合适浓度范围按重量计可以占干燥的药物组合物总重量的0.1-10%，例如按重量计0.25-5%或0.5-4%。
干燥的药物组合物可以进一步包含一种或多种粘膜粘着剂。术语“粘膜粘着剂”指的是表现出粘膜表面亲和性的化合物，即通过形成通常性质为非共价的结合而粘附在粘膜表面上，这种结合可以通过与粘液细胞和/或下层细胞相互作用而形成。
粘膜粘着剂优选为不因粘膜状表面的pH或细菌状况而降解的化合物，即不会因含有乳酸的阴道的酸性环境，或者阴道中和子宫颈上含有的细菌和非细菌酶或直肠中含有的细菌而被降解。
合适的粘膜粘着剂可以是天然或合成的化合物，聚阴离子、聚阳离子或中性的、水溶性或水不溶性的，但优选较大的（例如分子量为500kDa-3000kDa，例如1000kDa-2000kDa）、任何水合前水不溶性交联的（例如含按重量计占总聚合物的0.05%-2%的交联剂，）、水可溶胀性聚合物。这种粘膜粘附性化合物的粘膜粘附力优选大于100，特别是优选大于120，特别优选大于150，以相对于按照Smart等人，1984,J.Pharm.Pharmacol.（药学和药理学杂质）,36,295-299页中的方法体外测定的相对于标准的百分比表示。
一些上述聚合物表现出粘膜粘附特性，例如树胶如瓜尔豆胶，几丁聚糖和几丁聚糖衍生物，支链淀粉，海藻酸钠或透明质酸。如果含有这些聚合物的话，则可能不再具有添加任何其他粘膜粘着剂的需要或要求。
合适的粘膜粘着剂选自多糖，优选为葡聚糖、果胶、支链淀粉或琼脂；树胶，优选为瓜尔豆胶或卡罗布胶；海藻酸盐，例如海藻酸镁；聚（丙烯酸）和聚（丙烯酸）的交联或非交联的共聚物以及聚（丙烯酸）的衍生物，例如盐和酯，如卡波姆（卡波普）。
当含有粘膜粘着剂时，则所述粘膜粘着剂的合适浓度范围按重量计可以为占干燥的药物组合物总重量的0.05-30%，例如大约1-25%。
干燥的药物组合物可以进一步包含一种或多种表面渗透增强剂。这种试剂可以具有提高干燥的药物组合物中含有的有效成分，即5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的感光作用的有益效果。
优选的表面渗透增强剂为螯合剂（例如EDTA）、表面活性剂（例如十二烷基硫酸钠）、非表面活性剂、胆汁盐类（脱氧胆酸钠）、脂肪醇（例如油醇）、脂肪酸（例如油酸）以及脂肪酸和醇的酯，例如异丙豆蔻酸酯。
当含有表面渗透剂时，则所述表面渗透增强剂的合适浓度范围按重量计可以占干燥的药物组合物总重量的0.2-20%，例如占干燥的药物组合物总重量的大约1-15%或0.5-10%。
干燥的药物组合物可以进一步包含一种或多种螯合剂。这种试剂也可以具有提高本发明的药学组合物中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA前体的感光作用的有益效果。
螯合剂可以，例如，被包括在内以提高PpIX的蓄积，因为铁被螯合剂螯合后使得铁结合进PpIX中通过亚铁螯合酶的作用形成血红素，从而导致PpIX的建立。感光作用因此会被增强。
合适的螯合剂为氨基聚羧酸以及在文献中描述过的用于金属解毒或用于在磁共振图象对比剂中的顺磁金属离子螯合的任何螯合剂。可以对EDTA、CDTA（环己烷二胺四乙酸）、DTPA和DOTA以及其众所周知的衍生物和类似物特别提及一下。EDTA和DTPA是特别优选的。其他合适的螯合剂为去铁敏和铁载体，它们可以单独使用，或与氨基聚羧酸螯合剂（例如EDTA）联合使用。
一些上述螯合剂也确实表现出了表面渗透增强剂的特性，例如EDTA。
在含有螯合剂时，所述螯合剂的合适浓度按重量计可以占干燥的药物组合物总重量的0.01-12%，例如0.1-5%。
干燥的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的与上述赋形剂不同的赋形剂。这类赋形剂例如是表面活性剂、乳化剂，优选为非离子或阳离子乳化剂、充填剂、粘合剂、分散剂、稳定剂或防腐剂。本领域技术人员能够根据他们的目的选择合适的赋形剂。可以在本文所描述的药品中使用的常用赋形剂已经在各种手册中列出（例如D.E.Bugay和W.P.Findlay（编辑）的Pharmaceutical excipients（药学赋形剂）（MarcelDekker公司，纽约，1999），E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt（编辑）的Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals（用于药物、化妆品和相关领域的赋形剂的菲德勒百科全书）（Edition Cantor，慕尼黑，2002）和H.P.Fielder（编辑）的Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik undangrenzende Gebiete（Edition Cantor Aulendorf,1989））。
所有上述药学上可接受的赋形剂是本领域所熟知的，并且能够从各个制造商中商业购买到。
上述一种或多种聚合物以及可选的药学上可接受的赋形剂与选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其药学上可接受的盐的组合生成了新型的干燥的药物组合物，这构成了本发明的另一方面。
因此，本发明的另一方面是一种干燥的药物组合物，包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种干燥的药物组合物，包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能。
在一个优选实施方案中，所述一种或多种聚合物为纤维素或其衍生物，或者淀粉或其衍生物，例如淀粉醋酸酯和羧甲基淀粉，优选含按重量计至少18%的直链淀粉。一种优选的纤维素是微晶纤维素。优选的纤维素衍生物是纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素，和羧甲基纤维素，醋酞纤维素和硝化纤维素。在另一个实施方案中，所述一种或多种聚合物为（甲基）丙烯酸酯聚合物和共聚物。在另一个实施方案中，所述一种或多种聚合物为树胶，优选为结冷胶、黄原胶和角叉菜胶。在另外一个实施方案中，所述一种或多种聚合物为几丁质、几丁聚糖和几丁聚糖衍生物，例如几丁聚糖盐（盐酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐）和N-乙酰化几丁聚糖或N-烷基化几丁聚糖，更优选为几丁聚糖和几丁聚糖衍生物。而其他的聚合物为果胶、海藻酸盐，例如海藻酸钠、支链淀粉、透明质酸及其衍生物。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种干燥的药物组合物，包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的一种或多种聚合物，选自纤维素醚、结冷胶、几丁聚糖、几丁聚糖衍生物、支链淀粉、海藻酸盐、透明质酸、透明质酸衍生物和角叉菜胶，更优选的一种或多种聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
也可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，如果干燥的药物组合物是薄膜的形式，则可以含有增塑剂。
干燥的药物组合物可通过有效成分与所述一种或多种聚合物溶于一种或多种合适的溶剂中形成的液体（溶液或悬浮液）而制得。在一个优选实施方案中，所述一种或多种聚合物为水溶性聚合物，合适的溶剂为水或水与非水性水可混溶的溶剂（例如醇类，如乙醇或甲醇）的混合物。
在一个优选实施方案中，本发明所述的干燥的药物组合物可通过冻干法，从上述液体制得粉末、薄膜或饼状的形式。在另一个优选实施方案中，本发明所述的干燥的药物组合物可通过浸涂或喷涂，从上述液体制得薄膜的形式。在另一个优选实施方案中，本发明所述的干燥的药物组合物可通过溶剂蒸发，从上述液体制得薄膜或饼状的形式。
如上面所提及的，在潮湿环境下，即与粘膜纹状表面接触后，有效成分从干燥的药物组合物中释放出。优选的粘膜纹状表面包括子宫颈和阴道内膜、直肠和肛门内膜、鼻腔内膜以及耳道内膜。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的PDT的干燥的药物组合物，所述组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物。
为了使有效成分完全释放，需要对所述一种或多种聚合物或其他药学上可接受的赋形剂进行选择，使得它们能够在接触到粘膜纹状表面后就溶化或者至少分解以使得有效成分得到释放。含有的赋形剂，尤其是任何聚合物因此需要在给定的pH下溶化或分解在所述粘膜纹状表面上。阴道内和子宫颈表面上的pH大约为3.8-4.5，而直肠中的pH大约为7.9。鼻腔中的pH大约为6.3-6.4。
本发明的药学组合物在需要治疗的区域的释放曲线（直接/快速，持续和延迟释放）以及停留时间也会受到所选择的聚合物的影响。在治疗位点处如果需要相对较高浓度的有效成分，则有效成分的快速释放可能是优选的。在治疗位点处如果需要较低浓度的有效成分，则有效成分的延迟释放可能是优选的。潮湿的药学组合物优选为能够保证较长停留时间的形式，例如优选为凝胶的形式而不是溶解的液体形式。
以聚合物几丁聚糖来说明释放曲线和停留时间是如何受影响的：几丁聚糖是一种弱碱，其pKa值大约为6.2-7.0，并且因此其在中性和碱性pH值下不溶。因此含有几丁聚糖作为聚合物的干燥的药物组合物可能被用于实现有效成分在酸性环境下，例如在阴道中和子宫颈上的快速释放。另一方面，含有几丁聚糖作为聚合物的干燥的药物组合物可能被用于实现有效成分在pH高于7，例如在直肠中的持续/延迟释放：几丁聚糖在与直肠的粘膜接触后表现出了溶胀的能力，有效成分得以缓慢释放。几丁聚糖的溶解性会受到衍生作用的影响：其在中性pH附近的溶解性会通过引入了亲水性官能团（例如羧甲基）或被选择性N-乙酰化而得以改善。几丁聚糖是一种粘膜粘着剂，但其在阴道粘膜上的停留时间被证明会通过引入硫醇基而得以提高，硫醇基的引入会导致有效成分更为受控的释放（参见C.E.Kast，J Control Release（控释杂志）2002，第81卷，354-374.）。释放曲线/停留时间会进一步受到所使用的几丁聚糖/几丁聚糖衍生物的分子量、所使用的用于制备干燥的药物组合物的液体中的几丁聚糖的量以及有效成分与几丁聚糖之间的比例的影响。从含较低含量的几丁聚糖的液体中得到的干燥的药物组合物因为其低稠度/低紧密度而通常表现出有效成分更为快速的释放。在含亲水性有效成分，即短烷基5-ALA酯的干燥的药物组合物中，几丁聚糖分子和有效成分分子二者会争夺水分子。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种干燥的药物组合物，包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在一个更为优选的实施方案中，本发明提供了一种干燥的药物组合物，包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种干燥的药物组合物，由如下组成：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，优选为5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
所述干燥的药物组合物优选通过包含有效成分及选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚的一种或多种聚合物的液体，优选为水性液体的冻干而制得。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在一个更为优选的实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由以下组成：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，优选为5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚；和
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由以下组成：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，优选为5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚；和
c）一种或多种增塑剂。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域处包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由如下组成：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，优选为5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚；和
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置，所述装置在用于盛装药物组合物的区域包括干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物由如下组成：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，优选为5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐，优选为5-ALA酯或其药学上可接受的盐；
b）一种或多种聚合物，所述聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚；和
c）一种或多种增塑剂。
包含选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物的有效成分，以及选自几丁聚糖或几丁聚糖衍生物的一种或多种聚合物的干燥的药物组合物优选通过如下方法制得：
将非水溶性几丁聚糖溶于盐酸（0.1M）中，然后蒸发干燥。将残余物或几丁聚糖的水溶性衍生物溶于水中。将有效成分加入并溶于几丁聚糖溶液中，生成含有溶解的几丁聚糖/几丁聚糖衍生物和有效成分的液体。
包含选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物的有效成分，以及选自纤维素醚的一种或多种聚合物的干燥的药物组合物优选通过如下方法制得：
将纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲丙基纤维素、羟基丙基纤维素或羧甲基纤维素以及有效成分加入溶剂，优选为水或水与有机溶剂（优选为醇类，例如乙醇）的混合物中。将制得的液体进行如下所述的处理。
本发明的干燥的药物组合物优选通过如前述的冻干、溶剂蒸发或喷涂的方式从上述的液体制得。
在一个优选实施方案中，向用于光动力学治疗或光动力学的照射装置中所包括的用于盛放药物组合物的区域应用所述液体，即填入或应用到如WO2010/078929的图1-3和6-7中所公开的用于子宫颈的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的照射装置上的储蓄器中。所述装置或其模块（例如仅是储蓄器）加上液体被冻干，或者通过溶剂蒸发在储蓄器中得到干燥的药物组合物的沉积。在另一个优选实施方案中，所述液体通过喷涂被应用到用于PDT的照射装置（例如在WO2010/078929的图1-7中公开的一种装置）所含有的用于盛放药物组合物的区域上。
在一个优选实施方案中，本发明的干燥的药物组合物和包含干燥的药物组合物的照射装置被用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDT中，优选用于子宫颈、阴道和直肠的癌变前状况和非癌变状况的PDT中。所述照射装置包括用PDT治疗这些状况的有效量的干燥的药物组合物。
可选地，本发明的干燥的药物组合物和包含干燥的药物组合物的照射装置被用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的PDD中，优选用于子宫颈、阴道和直肠的癌变前状况和非癌变状况的PDD中。所述照射装置包括用PDD诊断这些状况的有效量（即剂量）的干燥的药物组合物。
所述装置由医生或护士打开，插入阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵中并放置在所需要的位点（例如阴道或子宫颈），在干燥的药物组合物崩解/溶解期间、孵育（即卟啉的积累）和光动力学治疗或诊断期间，所述装置保持在该位点处。如果所述装置由模块组成，则将包含所述干燥的药物组合物的模块（例如用于盛放药物组合物的区域，例如储蓄器）打开，并与装置中的其它模块结合，形成完整的工作装置。定时器可以是所述优选装置的一部分，所述定时器在装置插入前被激活后，分别保证了在所希望的崩解/溶解/孵育期后即开始照射，以及继续进行确定的光学治疗周期和诊断程序。在一个更为优选的实施方案中，PDT装置可以是用过即可被丢弃的并适于患者无需再次就医就可去掉。
在孵育后，待治疗的位点接触到光线，以实现所希望的光活化和光动力学治疗或诊断。在施用和接触到光线（崩解/溶解/孵育时间）之间的时间周期的长度将取决于有效成分的性质和干燥的药物组合物的性质。通常，在所述药物组合物中的有效成分足量释放以被待治疗的组织的细胞所摄取，转化为感光剂并在光活化之前在治疗位点达到有效的组织浓度是必须的。对于PDT，孵育时间大约为30分钟-10小时，优选为1小时到7小时，例如3小时到5小时。
通常会以较短的时间、较高的光照强度进行照射，即高的积分通量率（fluence rate），或者以较长的时间、较低的光照强度进行照射，即低的积分通量率。后者优选用于PDT程序，其中干燥的药物组合物包括在如WO2010/078929中描写的装置中。利用这种装置，可以在较低的积分通量率下，在一个较长时期内，例如在1–10mW/cm2的积分通量率下，在数小时的时期内进行光学治疗。这对于降低患者的不适，以及对于治疗的效力都是有利的。
照射所使用的光线的波长可以进行选择，以实现有效的光动力学效应。波长在300-800nm之间，例如在400-700nm范围内的光线被认为是特别有效的。对于PDT，包括630和690nm的波长是特别重要的。红色光（600–670nm）是特别优选的，因为已知这一波长的光可以很好地穿透组织。因此，所述照射装置在使用时优选发出波长在630-690nm之间的光线，但更优选为具有具体波长，例如大约630nm波长的光线。
对于PDT，可以使用单次照射，或者可以将光线分隔开并以多个部分进行递送，例如在各次照射期间间隔数分钟。也可使用多次照射，但并不是优选的。优选通过单次给予干燥的药物组合物对患者进行治疗。然而，如果治疗没有完成的话，也可以进行重复。
本发明所公开的干燥的药物组合物、含这种组合物的照射装置以及用于光动力学治疗的方法可以与其他治疗方法，例如施用其他治疗药物进行结合。这些治疗药物可以在施用干燥的药物组合物之前、同时或之后进行施用。其他给药途径可以是口服、静脉给药或皮肤给药。通常这些药品包括激素、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂或这些药品的结合。
在另一方面，本发明提供了包含如下物质的干燥的药物组合物在制造照射装置中的用途：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂；
其中，所述照射装置在用于盛放药物组合物的区域含有用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗或光动力学诊断的所述干燥的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了包含如下物质的干燥的药物组合物在制造照射装置中的用途：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂；
其中，所述照射装置在用于盛放药物组合物的区域含有用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的所述干燥的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗的方法，所述方法包括如下步骤：
a）将照射装置放置在人类或非人类的动物受试者的子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的治疗位点处，所述照射装置在用于盛放药物组合物的区域包括干燥的药物组合物，所述干燥的药物组合物包括：
i.有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
ii.可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
iii.可选的其他药学上可接受的赋形剂；
b）等待一段时间，需使得在所述干燥的药物组合物内的有效成分转化成感光剂并在所希望的位点处达到有效治疗组织浓度；然后
c）通过使感光剂接触到所述装置释放的光而将所述感光剂光活化。
在另一方面，本发明提供了一种子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学诊断的方法，所述方法包括如下步骤：
a）将照射装置放置在人类或非人类的动物受试者的子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的诊断位点处，所述照射装置在用于盛放药物组合物的区域包括干燥的药物组合物，所述干燥的药物组合物包括：
i.有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
ii.可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
iii.可选的其他药学上可接受的赋形剂；
b）等待一段时间，需使得在所述干燥的药物组合物内的有效成分转化成感光剂并在所希望的位点处达到有效诊断组织浓度；然后
c）通过使感光剂接触到所述装置释放的光而将所述感光剂光活化。
本发明通过下列非限制性的实施例进行说明：
具体实施方式
按照WO96/28412中的描述制备5-ALA盐酸己酯（HAL HCl）；按照WO02/10120中的描述制备5-ALA盐酸苯甲酯（BAL HCl）。通过在WO2005/092838中描述的银盐方法，从5-ALA盐酸甲酯（按照WO96/28412中的描述制备）制备5-ALA硝酸甲酯（MAL硝酸酯）。通过在WO2005/092838中描述的银盐方法，从5-ALA盐酸己酯（按照WO96/28412中的描述制备）制备5-ALA甲磺酸己酯盐（HAL Mes）。
实施例1
通过将4重量份的硝化纤维素溶于75体积份的二乙醚和25体积份的乙醇中而制备弹性火棉胶。加入按重量计2%的2-莰酮和按重量计3%的蓖麻油（增塑剂），搅拌混合物，直至生成均匀的浅黄色、糖浆状液体。向10g弹性火棉胶中加入500mg5-ALA己酯盐酸盐（HAL HCl），搅拌混合物，直至生成均匀的液体。
将按照WO2010/078929的图5的装置浸涂上上述液体。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
可选地，向按照WO2010/078929的图1-3和6-7的装置的储蓄器中装入2g上述获得的液体。所述液体在储蓄器中均匀分布，通过溶剂蒸发而干燥，形成薄膜。
实施例2
通过将0.75g甲基纤维素和0.08g PEG400在搅拌下溶于8.67g蒸馏水中制得液体。加入500mg HAL HCl，搅拌混合物，直至生成均匀的液体。
将按照WO2010/078929的图5的装置喷涂上述液体。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
实施例3
通过将0.75g甲基纤维素和0.16g PEG400在搅拌下溶于8.15g蒸馏水中制得液体。加入500mg5-ALA己酯甲磺酸盐（HAL Mes），搅拌混合物，直至生成均匀的液体。
将按照WO2010/078929的图5的装置喷涂上述液体。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
实施例4
通过将500mg HAL HCl、4.5g几丁聚糖谷氨酸盐和5g蒸馏水混合制得液体。搅拌所述混合物，直至得到均匀的溶解。
向按照WO2010/078929的图1-3和6-7的装置的储蓄器部件中装入2g上述获得的液体。将储蓄器部件在液氮中冷冻并冻干。在所述储蓄器中得到了含按重量计占干燥的药物组合物的10%的HAL HCl和90%的几丁聚糖谷氨酸盐的干燥的药物组合物。所述储蓄器与所述装置的其他部分连接。含干燥的药物组合物的所述装置可被用于子宫颈的癌症、癌变前或非癌变状况的光动力学治疗。
实施例5
通过将500mg HAL Mes、4.5g几丁聚糖乳酸盐和5g蒸馏水混合制得液体。搅拌所述混合物，直至得到均匀的溶解。
向按照WO2010/078929的图1-3和6-7的装置的储蓄器部件中装入2g上述获得的液体。将储蓄器部件在液氮中冷冻并冻干。在所述储蓄器中得到了含按重量计占干燥的药物组合物的10%的HAL Mes和90%的几丁聚糖乳酸盐的干燥的药物组合物。所述储蓄器与所述装置的其他部分连接。所述装置加药物可被用于子宫颈的癌症、癌变前或非癌变状况的光动力学治疗。
实施例6
制备了水性液体，含按重量计5.5%的Eudragit RL30D（作为30%w/w分散体）、1.1%的Citroflex2（增塑剂）和5%的HAL HCl。
将按照WO2010/078929的图5的装置喷涂上述液体。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
实施例7
制备了9.5g的水性液体，含按重量计20%的支链淀粉和1%的海藻酸钠。所述液体被放置过夜。加入0.5g HAL HCl，用力搅拌液体，直至生成均匀的、相对较低粘度的液体。
将按照WO2010/078929的图5的装置喷涂上述液体2g。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
实施例8
制备了9.5g的水性液体，含按重量计20%的支链淀粉和1%的海藻酸钠。所述液体被放置过夜。所述液体的pH用稀盐酸调节至3.5。加入0.5g HAL HCl，用力搅拌液体，直至生成均匀的、相对较高粘度的液体。
将按照WO2010/078929的图5的装置倾浸涂上述液体2g。所述液体在所述装置的表面（治疗表面）上干燥，形成薄膜。
实施例9
制备了9.5g的水性液体，含按重量计10%的几丁聚糖和1%（体积/体积）乙酸。加入0.5g HAL HCl，搅拌混合物，直至均匀。
向按照WO2010/078929的图1-3和6-7的装置的储蓄器部件中装入2g上述获得的液体。将储蓄器部件在液氮中冷冻并冻干。在所述储蓄器中得到了含34.5%的HAL HCl和65.5%的几丁聚糖乳酸盐的干燥的药物组合物。所述储蓄器与所述装置的其他部分连接。所述装置加药物可被用于子宫颈的癌症、癌变前或非癌变状况的光动力学治疗。
在下面的试验中，使用圆底玻璃烧瓶以复制按照WO2010/078929的图1-3和6-7的装置的储蓄器的凹形/圆锥形表面形状。虽然这种圆底玻璃烧瓶适合于模拟储蓄器的形状，然而由于其材料不同，即玻璃对医疗器械中常用的弹性材料，例如橡胶、乳胶、硅树脂或其他聚合物和共聚物，而使得其具有不同的表面特性。
实施例10
通过将100mg HAL HCl和10mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS,奥斯陆，挪威）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）和96%乙醇（10ml）的混合物中而制得液体。在冻干后，得到了机械稳定的均匀薄膜。
实施例11
通过将100mg HAL HCl和25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS,奥斯陆，挪威）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）和96%乙醇（10ml）的混合物中而制得液体。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的均匀薄膜。
实施例12
通过将100mg HAL HCl和50mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS,奥斯陆，挪威）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）和96%乙醇（10ml）的混合物中而制得液体。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的均匀薄膜。
实施例13
通过将100mg HAL HCl和10mg乙基纤维素（Sigma Aldrich#200646）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了松软的饼状物。
实施例14
通过将100mg HAL HCl和10mg羟乙基纤维素250HX Pharm（Fagron GmbH&Co KG,巴斯比特尔,德国）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的有些不均匀的薄膜。
实施例15
通过将100mg HAL HCl和10mg几丁聚糖（Sigma Aldrich#448877）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的有些不均匀的网状薄膜。
实施例16
通过将100mg HAL HCl和10mg羧甲基纤维素钠盐（Sigma Aldrich#C5678）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的有些不均匀的网状薄膜。
实施例17
通过将100mg5-ALA苯甲基酯盐酸盐（BAL HCl）和甲基纤维素1500（Apotekproduksjon AS，奥斯陆，挪威）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。甲基纤维素的量分别为10mg、25mg和50mg。在冻干后，得到了没有完全依附于玻璃表面的有些不均的网状薄膜。
实施例18
通过将100mg HAL HCl，25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS,奥斯陆，挪威）以及3mg柠檬酸三乙酯（默克化学，北欧）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了相对均匀的、机械稳定的软薄膜。
实施例19
通过将100mg HAL HCl和25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS,奥斯陆，挪威）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了相对均匀的、机械稳定的软薄膜。
实施例20
通过将100mg BAL HCl，25mg羟甲丙基纤维素以及3mg柠檬酸三乙酯（默克化学，北欧）溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了相对均匀的、机械稳定的软薄膜。
实施例21
通过将100mg BAL HCl和25mg羟甲丙基纤维素溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中而制得液体。在冻干后，得到了相对均匀的、机械稳定的软薄膜。
实施例22
通过将100mg HAL HCl、200mg Kollicoat IR White（一种含二氧化钛色素的聚乙烯醇-聚乙二醇枝接聚合物（BASF,路德维希港，德国））和50mg Kollicoat IR Yellow（一种含二氧化钛和氧化铁色素的聚乙烯醇-聚乙二醇枝接聚合物（BASF，路德维希港，德国））溶于圆底玻璃烧瓶中的水（10ml）中制得液体。在冻干后，得到了相对均匀的、机械稳定的黄色薄膜。
在下列试验中，使用的是按照WO2010/078929的图6的照射装置。所述装置的储蓄器（图6中的63）由硅树脂制成。
实施例23
通过将100mg HAL HCl，25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）以及3mg柠檬酸三乙酯（默克化学，北欧）溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器被涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀柔软的机械稳定的薄膜。
实施例24
通过将100mg HAL HCl和25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、柔软、稍微易碎的薄膜，比在实施例23中得到的薄膜机械稳定较差一些。
实施例25
通过将100mg BAL HCl，25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）以及3mg柠檬酸三乙酯（默克化学，北欧）溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、柔软、稍微易碎的薄膜，比在实施例23中得到的薄膜机械稳定较差一些。
实施例26
通过将100mg BAL HCl和25mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、柔软、稍微易碎的薄膜，比在实施例23中得到的薄膜机械稳定较差一些。
实施例27
通过将100mg HAL HCl和25mg羟甲丙基纤维素溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、柔软、稍微易碎的薄膜，比在实施例23中得到的薄膜机械稳定较差一些。
实施例28
通过将100mg BAL HCl和25mg羟甲丙基纤维素溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了机械稳定的饼状物。
实施例29
通过将100mg BAL HCl，25mg羟甲丙基纤维素以及3mg柠檬酸三乙酯（默克化学，北欧）溶于2ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了机械稳定的饼状物。
在下列试验中，在实施例23-29中使用的所述照射装置进行了预处理，以改善硅树脂材料对水溶液的润湿特性：向所述装置的储蓄器中装入12N盐酸（水溶液），放置30分钟。将储蓄器倒空，并用水洗涤数次。不会观察到硅树脂材料出现视觉变化。
实施例30
通过将100mg HAL HCl和10mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）溶于2ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、中等柔软、机械稳定的薄膜。
实施例31
通过将100mg BAL HCl和10mg甲基纤维素1500（ApotekproduksjonAS，奥斯陆，挪威）溶于2ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、中等柔软、机械稳定的薄膜。
实施例32
通过将100mg HAL HCl和12.5mg羟丙甲基纤维素溶于5ml水中而制得液体。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了松软的饼状物。
实施例33
通过将100mg HAL HCl和10mg羟丙甲基纤维素溶于2ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、中等柔软、机械稳定的薄膜。
实施例34
通过将100mg BAL HCl和10mg羟丙甲基纤维素溶于2ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、中等柔软、机械稳定的薄膜。
实施例35
通过将下列化合物溶于2ml水中而制得液体∶
35a：20mg HAL HCl和40mg羟丙甲基纤维素
35b：20mg HAL HCl，40mg羟丙甲基纤维素和5mg PEG600
35c：20mg HAL HCl，40mg羟丙甲基纤维素和15mg PEG600
35d：20mg HAL HCl，40mg羟丙甲基纤维素和60mg PEG600
将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。
在冻干后，得到了下列物质∶
35a：中等柔软、有些不均匀的薄膜。机械稳定。
35b：相对坚硬、均匀薄膜。机械稳定。
35c：相对坚硬、均匀薄膜。机械稳定。
35d：坚硬、均匀薄膜。机械稳定。
实施例36
通过将下列化合物溶于2ml水中而制得液体∶
36a：20mg5-ALA硝酸甲酯（MAL硝酸酯），40mg羟丙甲基纤维素和30mg PEG600
36b：20mg MAL硝酸酯，40mg羟丙甲基纤维素和14mg PEG600
将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了下列物质∶
36a：坚硬均匀薄膜。机械稳定。
36b：坚硬均匀薄膜。机械稳定。
实施例37
通过将100mg HAL HCl，40mg羟丙甲基纤维素和30mg PEG溶于4ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、柔软、机械稳定的薄膜。
实施例38
通过将100mg HAL HCl，40mg羟丙甲基纤维素和30mg PEG950-1050溶于2ml水中而制得液体。将所述装置在涂布前放置在干冰上15分钟。所述照射装置的储蓄器用刷子涂布上所述溶液，然后将所述装置冻干。在冻干后，得到了均匀、坚硬、机械稳定的薄膜。
实施例39
对按照本发明的一些干燥组合物的稳定性进行下列评定：在圆底玻璃烧瓶中制备干燥组合物后，在37℃下将所述组合物留于玻璃烧瓶内最多4周。向所述干燥组合物中加入5ml水，组合物被溶解。抽出1ml样品，并通过0.45μm的注射过滤器过滤。25μl的经过滤的样品用HPLC（安捷伦1100，泵速率1ml/min）进行分析，使用4.4x250mm ZORBAX延长C18柱（安捷伦），并且以甲醇/水（70:30v/v）作为洗脱液。在210nm下进行紫外线检测。为确定样品中ALA酯的百分含量，计算了相对标准品的峰面积。下列的干燥组合物均表现出非常良好的稳定性，即ALA-酯保持稳定：实施例20和21在25和27天后，以及实施例18和19在8天后。
实施例40
在照射装置的储蓄器接触水后，从一些干燥组合物中释放的ALA-酯的情况按照下面进行测定：
照射装置的储蓄器中装入了5ml水（37℃），将所述装置轻轻搅动大约30分钟。将液体从所述装置中去除，并通过0.45μm的注射过滤器过滤。按照实施例39所述的对过滤液体进行分析。100%的释放相当于ALA-酯完全释放。使用了下列缩写：MC:甲基纤维素，HPMC:羟丙甲基纤维素，TC:柠檬酸三乙酯。
Figure BDA00002846879200431
所有的干燥组合物在与水接触30分钟内以足够的速率释放出了有效成分（ALA-酯）。

Claims (24)

1.一种用于光动力学治疗或光动力学诊断的照射装置，所述装置在用于盛放药物组合物的区域含有干燥的药物组合物，其中所述干燥的药物组合物包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；
b）可选的一种或多种聚合物，所述聚合物具有良好的成膜性能和/或良好的成胶性能；以及
c）可选的其他药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的照射装置，其特征在于，所述装置适合于全部和固定地插入身体的腔体中，并且在所述腔体中时能够独立操作，除用于盛放所述药物组合物的区域外，所述装置还包括用于完全插入并固定在所述腔体中的外壳，所述外壳包绕有LED灯系统和用于为所述LED灯系统供能的电源。
3.根据权利要求1或2所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物为粉末状、饼状或薄膜状。
4.根据权利要求3所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物为薄膜状。
5.根据前述权利要求中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物通过薄膜包衣法，由溶剂蒸发或由冻干而制得。
6.根据权利要求5所述的照射装置，其特征在于，所述薄膜包衣法为浸涂或喷涂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物包括选自5-ALA的衍生物或其药学上可接受的盐的有效成分。
8.根据权利要求7所述的照射装置，其特征在于，所述5-ALA的衍生物为5-ALA酯。
9.根据权利要求8所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物包括式I的5-ALA酯或其药学上可接受的盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1              （I）
其中
R1表示被取代或未被取代的烷基；以及
R2每个独立地表示氢原子或R1基团。
10.根据前述权利要求中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物包括所述具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的一种或多种聚合物。
11.根据权利要求10所述的照射装置，其特征在于，所述一种或多种聚合物选自纤维素醚、结冷胶、几丁聚糖、几丁聚糖衍生物、支链淀粉、海藻酸盐、透明质酸、透明质酸衍生物和角叉菜胶。
12.根据权利要求11所述的照射装置，其特征在于，所述一种或多种聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物由所述有效成分和所述一种或多种聚合物组成，优选所述一种或多种聚合物选自纤维素醚、结冷胶、几丁聚糖、几丁聚糖衍生物、支链淀粉、海藻酸盐、透明质酸、透明质酸衍生物和角叉菜胶，更优选所述一种或多种聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
14.根据权利要求1-5和7-13中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物由冻干制得。
15.根据权利要求14所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物通过对液体冻干制得，所述液体通过将所述有效成分及可选的具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的一种或多种聚合物和/或可选的其他药学上可接受的赋形剂溶解或悬浮于合适的溶剂中而制备得到。
16.根据权利要求15所述的照射装置，其特征在于，所述合适的溶剂为水或溶剂的混合物、优选为水和醇类的混合物。
17.根据权利要求1-12和14-16中任一项所述的照射装置，其特征在于，所述干燥的药物组合物进一步包括一种或多种所述其他药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17所述的照射装置，其特征在于，所述一种或多种其他药学上可接受的赋形剂选自增塑剂、着色剂、增稠剂、崩解剂、粘膜粘着剂、表面渗透增强剂和/或螯合剂。
19.根据前述权利要求中任一项所述的照射装置，用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗或光动力学诊断。
20.一种干燥的药物组合物，包括：
a）有效成分，所述有效成分选自5-ALA、5-ALA前体或5-ALA衍生物及其药学上可接受的盐；和
b）一种或多种聚合物。
21.根据权利要求20所述的一种干燥的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种聚合物为具有良好成膜性能和/或良好成胶性能的聚合物。
22.根据权利要求20或21所述的干燥的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种聚合物选自纤维素醚、结冷胶、几丁聚糖、几丁聚糖衍生物、支链淀粉、海藻酸盐、透明质酸、透明质酸衍生物和角叉菜胶。
23.根据权利要求22所述的干燥的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种聚合物选自几丁聚糖、几丁聚糖衍生物和纤维素醚。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的干燥的药物组合物，用于光动力学治疗或光动力学诊断，优选用于子宫颈、阴道、直肠、肛门、鼻或耳朵的癌症、癌变前状况和非癌变状况的光动力学治疗或光动力学诊断。
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