CN103113362B - 一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶及其制备方法。是以伊潘立酮为原料药，以对羟基苯甲酸为前驱体，2个伊潘立酮分子和2个对羟基苯甲酸分子组成共晶的基本结构单元；在XY平面，对羟基苯基酸分子通过OH/H氢键形成折线链沿Y方向延伸；X方向上，伊潘立酮分子中含F原子的芳香六元环与另一伊潘立酮分子中含酯基的六元环存在π-π堆积作用；该药物共晶空间群为单斜晶系。本发明所述的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶所选的溶剂为乙醇和丙酮，采用溶剂挥发的方法制备得到，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出。
Description
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶及其制备方法。
背景技术
1894年，德国E.Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了“锁—钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K.L.Wolf等创造了“超分子”一词，用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的J.M.Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了“超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”，而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。具有特定结构和基团的分子按照特定的可以预期的方式自发地组装成为具有特定功能的超分子结构。对分子、超分子自组装的理解和操控能力正不断进步，通过对功能材料和分子等的设计和制备，分子、超分子、自组装领域正不断涌现新的典范。通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。
依据晶体工程学为指导，以分子间氢键或非共价键相互作用为基础而形成分子聚集体的超分子化学，在与材料科学、物理科学、生物科学、生命科学、环境科学、信息技术科学、医药学、纳米科学以及其他各学科的交叉融合中，逐步发展成为21世纪新概念和新技术的重要源头之一。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学的广泛应用，通过非共价键相互作用，从分子水平上对功能材料和分子进行控制和操纵，以制备和组装具有预定结构的分子构筑并进一步达到预期功能和应用。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。
对于药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。由于氢键具有选择性、方向性且强度适中等性质，所以当改变外界溶剂或者氢键个数时，可以很好的控制氢键的强度。这种灵活性使其在晶体工程学中具有广泛的应用，可以用来控制分子取向。同时氢键或其它非共价键存在于分子结构中，分子本身的一些性质不会发生变化，也不会破坏分子内部的共价键。当我们将氢键的这些优越性质应用在连接药物分子时，就可以达到修饰药物分子性质的目的，同时可以在更大程度上形成新的晶相。氢键的形成在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。
有机药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分(API)的物理或化学性质的机会。通过对有机药物共晶的物理性质的详细研究之后表明，它确实与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异，对于API，由于很多都带有能够形成氢键的官能团，具有很强的形成氢键或方向性的非共价键的能力，大部分药物分子或离子也都有包含外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成多晶型和溶剂化物，但是也正是因为这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶及其制备方法。
本发明所选用原料药为伊潘立酮，前驱体为对羟基苯甲酸，溶剂为二氯甲烷和丙酮，从而得到一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶。
发明中用到的原料药为伊潘立酮，化学名称为4-[3-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，分子式为C24H27FN2O4，其结构式如a所示，前驱体为对羟基苯甲酸，其结构式如b所示。
本发明所述的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶，其晶体结构概括如下：2个伊潘立酮分子1和2个对羟基苯甲酸分子2组成共晶的基本结构单元。在XY平面，对羟基苯基酸分子通过OH/H氢键形成折线链沿Y方向延伸；X方向上，伊潘立酮分子中含F原子的芳香六元环与另一伊潘立酮分子中含羰基的六元环存在π-π堆积作用。
本发明制备得到的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶空间群为单斜晶系，其轴长 轴角α＝90°，β＝100°～105°，γ＝90°；XRD谱特征峰值出现在8.1509°～10.1509°，11.8867°～13.8867°，13.2976°～15.2976°，16.7403°～18.7403°，18.6592°～20.6592°和23.4188°～25.4188°。
本发明所述的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶所选的溶剂为乙醇和丙酮，采用溶剂挥发的方法制备得到，由于所选用的有机溶剂的沸点较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出。其步骤如下：
(1)分别称取伊潘立酮和对羟基苯甲酸各15～20mg，放入无色透明小瓶中，然后加入3～5ml乙醇和3～5ml丙酮；
(2)将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌时间为30～50分钟；
(3)搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好放于环境安静处，12～18小时后发现无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，48～72小时后晶体析出完全，将所得晶体放入真空干燥箱干燥后得到20～30mg的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶。
本发明中检测药物新晶型结构的仪器如下：
1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer；
2、X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为XRD-6000，Cu-Kα，管电压40kV，管电流30mA，扫描速度8°/min。
该原料药为2009年获美国FDA批准上市，用于成人急性精神分裂症治疗。它可能成为首个个性化精神病治疗药，它的上市有可能成为治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物。伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，属非典型精神抑制药。它的高亲和性地结合于5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体，对多巴胺D4和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NEα1受体中度亲和性，对5HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体低亲和性，对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。它通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα1/α2c受体阻断发挥作用。另外，精神神经系统用药作为临床用药的重要类别，在全球药物市场一直扮演着非常重要的角色，约占全球药物市场的10％。随着大量新型治疗药物被广泛使用在临床，带动了整个市场的高速增长，精神神经领域也成为国内外医药公司新药的研发热点。
本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观！
附图说明
图1：伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶结构示意图；
如图1所示：新晶型是由2个伊潘立酮分子1和2个对羟基苯甲酸分子2组成共晶的基本结构单元。在XY平面，对羟基苯基酸分子通过OH/H氢键形成折线链沿Y方向延伸；X方向上，伊潘立酮分子中含F原子的芳香六元环与另一伊潘立酮分子中含羰基的六元环存在π-π堆积作用。
实施例1制备的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶的晶胞参数如下：轴长轴角α＝90.00°，β＝103°，γ＝90.00°。
图2：伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶实验得到与模拟得到晶体XRD谱图；
如图2所示，从合成的该共晶的X-射线衍射谱峰中可以看出在9.1509°，12.8867°，14.2976°，17.7403°，19.6592°和24.4188°位置出现一系列特征峰，这些特征峰(曲线2)与根据晶体结构数据并通过Materials Studio软件所模拟出来的药物晶型的特征峰(曲线1)是相符的。
具体实施方式
实施例1：
使用伊潘立酮和对羟基苯基酸合成伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶：
称量：
用分析天平分别称取伊潘立酮和对羟基苯甲酸各20mg于无色透明小瓶中。
原料药的溶解：
用5ml移液枪分别量取3ml乙醇和3ml丙酮于无色透明小瓶中。
室温挥发法：
(1)将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌30分钟；
(2)搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好放于周围环境安静处，12小时后发现无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，72小时后晶体析出完全；
(3)将所得晶体放入真空干燥箱干燥后得到25mg的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶。
Claims (2)
1.一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶，其特征在于：以伊潘立酮为原料药，以对羟基苯甲酸为前驱体，2个伊潘立酮分子和2个对羟基苯甲酸分子组成共晶的基本结构单元；在XY平面，对羟基苯甲酸分子通过OH/H氢键形成折线链沿Y方向延伸；X方向上，伊潘立酮分子中含F原子的芳香六元环与另一伊潘立酮分子中含羰基的六元环存在π-π堆积作用；该药物共晶空间群为单斜晶系，其轴长 轴角α＝90°，β＝100°～105°，γ＝90°；XRD谱特征峰值出现在8.1509°～10.1509°，11.8867°～13.8867°，13.2976°～15.2976°，16.7403°～18.7403°，18.6592°～20.6592°和23.4188°～25.4188°处。
2.如权利要求1所述的一种伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶的制备方法，其步骤如下：
(1)分别称取伊潘立酮和对羟基苯甲酸各15～20mg，放入无色透明小瓶中，然后加入3～5ml乙醇和3～5ml丙酮；
(2)将无色透明小瓶置于机械搅拌器上，搅拌时间为30～50分钟；
(3)搅拌停止后，用锡纸将瓶口封好放于环境安静处，12～18小时后发现无色透明小瓶底部有无色透明多面体块状微晶析出，48～72小时后晶体析出完全，移走溶剂将所得晶体干燥后得到20～30mg的伊潘立酮-对羟基苯甲酸有机药物共晶。
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