CN103099809A - 一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物及其应用，所述的药物组合物由噻唑烷二酮和肼苯哒嗪组成。本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗三阴性乳腺癌疾病的药物中的应用，在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白和PPAPγmRNA表达的药物中的应用，在制备抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的药物中的应用，在制备促进三阴性乳腺癌细胞凋亡的药物中的应用。本发明提供的药物组合物及其应用为三阴性乳腺癌患者的治疗带来新的思路，开拓了一个新的药物组合物的应用领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其应用，具体地说，是一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物及其应用。
背景技术
三阴性乳腺癌侵袭性强，复发转移率高，对内分泌及靶向治疗均不敏感，预后差，是当前国际上乳腺癌治疗面临的最大挑战之一。因此，针对三阴性乳腺癌的特殊生物学行为，寻找有效的治疗靶点，已成为近几年各国学者和临床医生共同关注的焦点。大量研究表明，PPARγ在乳腺癌的发生发展中起重要作用，已成为最有希望的乳腺癌治疗靶点之一。但PPARγ激动剂的抗乳腺癌细胞增殖作用目前还仅停留在实验室阶段，临床试验却未得到支持，因此阻碍了PPARγ激动剂作为抗肿瘤药物的临床应用。前期工作发现PPARγ在三阴性乳腺癌中表达受到抑制，预实验结果也发现在三阴性乳腺癌中存在PPARγ启动子DNA 甲基化现象，故PPARγ启动子DNA 甲基化可能是导致PPARγ激动剂治疗难治性乳腺癌失败的原因之一。本发明的药物组合物联合去甲基化药物和PPARγ激动剂来治疗三阴性乳腺癌。肼苯哒嗪（Hydralazine，简称HYD）为传统的抗高血压药物，研究发现其能作为去甲基化药物诱导因表遗传学改变而表达沉默的基因，因其化学性质稳定、毒副作用小、可口服，在肿瘤治疗中显示出良好的应用前景。噻唑烷二酮（Thiazolidindiones，简称TZD）是PPARγ天然合成配体。TZD在20世纪90年代就已被广泛应用于2型糖尿病的治疗，TZD通过激活PPARγ来调控肿瘤细胞增殖分化的作用日益受到关注。关于由噻唑烷二酮和肼苯哒嗪组成的药物组合物及其在治疗三阴性乳腺癌疾病中的应用，目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物。
本发明的第二个目的是，提供一种药物组合物在制备治疗三阴性乳腺癌疾病的药物中的应用。
本发明的第三个目的是，提供一种药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白表达的药物中的应用。
本发明的第四个目的是，提供一种药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ mRNA表达的药物中的应用。
本发明的第五个目的是，提供一种药物组合物在制备抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的药物中的应用。
本发明的第六个目的是，提供一种药物组合物在制备促进三阴性乳腺癌细胞凋亡的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，所述的药物组合物由噻唑烷二酮和肼苯哒嗪组成。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的药物组合物在制备治疗三阴性乳腺癌疾病的药物中的应用。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白表达的药物中的应用。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ mRNA表达的药物中的应用。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的药物组合物在制备抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的药物中的应用。
为实现上述第六个目的，本发明采取的技术方案是：
所述的药物组合物在制备促进三阴性乳腺癌细胞凋亡的药物中的应用。
本发明优点在于：
本发明提供了一种新的治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，该药物组合物能提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白和PPAPγ mRNA的表达，能抑制三阴性乳腺癌细胞增殖，促进三阴性乳腺癌细胞凋亡，为三阴性乳腺癌患者的治疗带来新的思路，开拓了一个新的药物组合物的应用领域。
附图说明
附图1是免疫组化检测PPARγ在不同分型乳腺癌组织中的表达，(A)、(B)、(C)及(D)分别为PPARγ在三阴性、luminal B型、luminal A型及HER2型乳腺癌组织中的染色水平，*P<0.05，与luminal A型组比较。
附图2是（A）WESTERN BLOT检测PPARγ蛋白在不同分型乳腺癌细胞中的表达，（B）RT-PCR检测PPARγ mRNA在不同分型乳腺癌细胞中的表达。
附图3是用药后的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中PPARγ蛋白表达水平变化。
附图4是用药后的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中PPARγ mRNA表达水平变化。
附图5是用药后的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖情况。
附图6是用药后的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡情况。
附图7是用药后的裸鼠三阴性乳腺癌肿瘤的大小情况。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
一、PPARγ在乳腺癌中的表达
1. PPARγ在不同分型乳腺癌组织中的表达
根据基因标记，乳腺癌可以分为四型，分别为luminal A型（ER＋/PR＋/Her-2－）、luminal B型（ER＋/PR＋/Her-2＋）、HER2型（ER－/PR－/Her-2＋）及三阴性（ER－/PR－/Her-2－）。利用免疫组化方法检测120例不同组织分型的乳腺癌组织中PPARγ的表达水平，结果见图1，结果表明在四种不同分型的乳腺癌组织中，阳性表达率分别为三阴性22%（P<0.001，与luminal A型相比），luminal A型46%，luminal B型39%（P=0.741，与luminal A型相比），HER2型35%（P=0.469，与luminal A型相比），luminal B型及HER2型乳腺癌组织的PPARγ表达水平低于luminal A型的，PPARγ在三阴性乳腺癌中的表达水平最低。
2. PPARγ在不同分型的乳腺癌细胞中的表达
根据不同乳腺癌分型，选取正常乳腺细胞株HBL-100及三种乳腺癌细胞株，分别为：MCF-7细胞（luminal A型），MDA-MB-231细胞（三阴性）及MDA-MB-453细胞（HER2型）。WESTERN BLOT检测PPARγ蛋白在不同分型乳腺癌细胞中的表达，RT-PCR检测PPARγ mRNA在不同分型乳腺癌细胞中的表达，结果见图2。图2A所示，与MDA-MB-231细胞及MDA-MB-453细胞相比，正常乳腺细胞HBL-100中的PPARγ蛋白表达水平较高，而在MCF-7细胞中表达最高，在MDA-MB-231细胞中PPARγ蛋白的表达水平最低。图2B所示，RT-PCR检测发现PPARγ的在四种细胞株中的mRNA表达水平依次为：HBL-100>MCF-7> MDA-MB-453> MDA-MB-231。内源性PPARγ蛋白在正常乳腺细胞及三种乳腺癌细胞中的表达水平由高到低依次为：MDA-MB-231>HBL100>MDA-MB-453>MCF-7，内源性PPARγ mRNA在正常乳腺细胞及三种乳腺癌细胞中的表达水平由高到低依次为：HBL-100>MCF-7> MDA-MB-453> MDA-MB-231。
二、噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药对三阴性乳腺癌细胞中PPARγ的影响
1. 噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药提高三阴性乳腺癌细胞中PPARγ的蛋白水平
将实验分为4组，分别为：（1）TZD组，用PPARγ激动剂噻唑烷二酮TZD 15μmol/L，（2）HYD组，去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 10μmol/L，（3）TZD+HYD组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 7.5μmol/L，HYD 5μmol/L，（4）WT组，未加任何药物。将所述4种用药方式分别作用MDA-MB-231细胞（三阴性）48小时后，用WESTERN BLOT方法检测其PPARγ蛋白质水平表达情况，结果见图3。图3所示，TZD组、HYD组和TZD+HYD组均能提高PPARγ蛋白表达水平，提高程度由高到低依次为TZD+HYD组>HYD组>TZD组，表明联合用药能明显提高PPARγ蛋白水平表达。
2．噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药提高三阴性乳腺癌细胞中PPARγ的mRNA水平
将实验分为4组，分别为：（1）TZD组，用PPARγ激动剂噻唑烷二酮TZD 15μmol/L，（2）HYD组，去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 10μmol/L，（3）TZD+HYD组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 7.5μmol/L，HYD 5μmol/L，（4）WT组，未加任何药物。将所述4种用药方式分别作用MDA-MB-231细胞（三阴性）48小时后，用PCR检测其PPARγ mRNA水平表达情况，结果见图4，从图中可看出，TZD组、HYD组和TZD+HYD组均能提高PPARγ mRNA表达水平，提高程度由高到低依次为TZD+HYD组>HYD组>TZD组，表明联合用药能明显提高PPARγ mRNA水平表达。
TZD是PPARγ的激动剂，能引起PPARγ表达增强，但是结果表明它在三阴性细胞MDA-MB-231中引起PPARγ表达增强不明显，当其与去甲基化药物HYD联用时，可以看出它能明显诱导PPARγ的表达，无论是蛋白水平还是mRNA水平，说明噻唑烷二酮与肼苯哒嗪联合用药能提高三阴性乳腺癌细胞中PPARγ表达水平。
三、噻唑烷二酮与肼苯哒嗪联合用药对三阴性乳腺癌细胞生物学行为的影响
1. 噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药抑制三阴性乳腺癌细胞增殖
将实验分为4组，分别为：（1）TZD组，用PPARγ激动剂噻唑烷二酮TZD 15μmol/L，（2）HYD组，去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 10μmol/L，（3）TZD+HYD组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 7.5μmol/L，HYD 5μmol/L，（4）WT组，未加任何药物。将所述4种用药方式分别作用MDA-MB-231细胞（三阴性）48小时后，增殖细胞核抗原（PCNA）的表达程度分别为TZD+HYD组< HYD组<TZD组，结果见图5B，表明联合用药对三阴乳腺癌细胞有明显抑制增殖作用。将实验分为4组，分别为：（1）TZD组，用PPARγ激动剂噻唑烷二酮TZD 15μmol/L，（2）HYD组，去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 10μmol/L，（3）TZD+HYD组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 7.5μmol/L，HYD 5μmol/L，（4）WT组，未加任何药物。将所述4种用药方式分别作用MDA-MB-231细胞（三阴性），分别在0h、12h、24h、36h、48h、60h应用MTT方法检测细胞活性，发现用药作用48h后TZD+HYD组对MDA-MB-231细胞活性抑制最强，结果见图5C，表明联合用药能抑制三阴乳腺癌细胞增殖。同时，通过siRNA的干扰实验发现，当siRNA沉默了三阴性乳腺癌细胞中PPARγ表达后，TZD与HYD联合用药则失去了对三阴乳腺细胞增殖的抑制作用，表明TZD与HYD联合用药确实是通过调控PPARγ信号通路来实现的。
2. 噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药促进三阴性乳腺癌细胞凋亡
将实验分为4组，分别为：（1）TZD组，用PPARγ激动剂噻唑烷二酮TZD 15μmol/L，（2）HYD组，去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 10μmol/L，（3）TZD+HYD组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 7.5μmol/L，HYD 5μmol/L，（4）WT组，未加任何药物。将所述4种用药方式分别作用MDA-MB-231细胞（三阴性）48小时后，活化的caspase3蛋白表达水平分别为TZD+HYD组> HYD组> TZD组，结果见图6A，表明联合用药能促进三阴性乳腺癌细胞凋亡。图6中B、C、D、E所示用流式检测细胞凋亡，HYD组的凋亡率为11.03%（B），TZD组的凋亡率为15.66%（C），TZD+HYD组的凋亡率为23.12%（D），WT组的凋亡率为0.5%（E），联合用药组的三阴性MDA-MB-231乳腺癌细胞有23.12%发生凋亡，明显高于其它3组细胞。
3. 噻唑烷二酮和肼苯哒嗪联合用药对裸鼠三阴性乳腺癌的影响
在裸鼠右腋下注射100μl混有2×106 MDA-MB-231细胞的PBS溶液，一个月后成瘤成功，瘤体体积平均约180mm3，此后隔天对成瘤裸鼠进行经胃喂药。15只小鼠分为五组，每组三只，分组依次为：（1）T组，单用PPARγ激动剂TZD 100mg/kg，（2）H组，单用去甲基化药物肼苯哒嗪HYD 5mg/kg，（3）T+H组，TZD与HYD联合用药，其中TZD 50mg/kg，HYD 2.5mg/kg，（4）5a组，经典去甲基化药物5-氮-2’-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）300μg，（5）N组，未用任何药物。图7中，A和B图所示为用药一个月后裸鼠的瘤体生长情况，C图为肿瘤体积变化曲线图。对所取裸鼠的肿瘤大小进行了测量统计，发现联合用药组（T+H组）的肿瘤体积最小，5a组（经典去甲基化药物5-氮-2’-脱氧胞苷）的肿瘤体积比T组和H组的大。结果表明联合用药对小鼠肿瘤生长的抑制作用最明显，说明联合用药对三阴性乳腺癌具有明显的治疗效果。
对三阴性细胞MDA-MB-231联用PPARγ激动剂TZD和肼苯哒嗪HYD后，发现PPARγ的蛋白水平和mRNA水平都有明显的提高，单用PPARγ激动剂TZD组对PPARγ的蛋白和mRNA水平的提高都不甚明显。联用PPARγ激动剂TZD和HYD对三阴性细胞MDA-MB-231增殖和凋亡有明显影响，在48小时后，联合用药对细胞的增殖抑制最明显，单用HYD组和单用TZD组作用相近，无统计学意义。应用MTT方法检测细胞活性，发现用药作用48h后，TZD和HYD联合用药组对MDA-MB-231细胞活性抑制最强。由此可以证明TZD和HYD联合用药后增强PPARγ的表达，进一步抑制三阴性细胞MDA-MB-231的增殖和活力。PPARγ的凋亡通过caspase-3介导，通过检测活化的caspase-3表达情况来判断用药后细胞的凋亡水平，结果证明联合用药能引起活化的caspase-3表达增强，表明其能引起三阴性乳腺癌细胞凋亡增加。进一步用流式检测各组用药后细胞的凋亡情况，发现联合用药后三阴性细胞MDA-MB-231凋亡最明显。
本发明提供了一种新的治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，该药物组合物能提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白和PPAPγ mRNA的表达，能抑制三阴性乳腺癌细胞增殖，促进三阴性乳腺癌细胞凋亡，为三阴性乳腺癌患者的治疗带来新的思路，开拓了一个新的药物组合物的应用领域。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由噻唑烷二酮和肼苯哒嗪组成。
2.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗三阴性乳腺癌疾病的药物中的应用。
3.权利要求1所述的药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ蛋白表达的药物中的应用。
4.权利要求1所述的药物组合物在制备提高三阴性乳腺癌细胞中PPAPγ mRNA表达的药物中的应用。
5.权利要求1所述的药物组合物在制备抑制三阴性乳腺癌细胞增殖的药物中的应用。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备促进三阴性乳腺癌细胞凋亡的药物中的应用。
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