CN103077296A - 基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于体外药代动力学/药效动力学研究领域，涉及一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法；该方法为基于智能化且可分阶段或实时调节流速的蠕动泵的流速计算方法，包括公式法与递推法。本发明解决了体内静脉注射给药房室模型的体外模拟问题，有效地减少体外药动学模拟对体内药动学模型结构的依赖性，拓展体外药动学模型对体内药动学模拟的范围，对于提高体外药代动力学/药效动力学研究技术水平，尤其是抗菌药物体外药代动力学/药效动力学研究具有重要意义。

Description

基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法

技术领域

本发明属于体外药动学/药效学(Pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)研究领域，涉及一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法。

背景技术

体外药代动力学/药效动力学(Pharmacokinetic/pharmaco-dynamic，PK/PD)技术是近几十年来兴起的新药研究手段之一，利用体外装置研究药物的药动学过程及其药效学，为体内合理给药方案制订提供依据；该技术需要基于一套可模拟药物的体内动力学过程同时又能满足药效学动态观察要求的体外装置，即体外药动学模型。本领域的研究中，常需要在一套体外装置中模拟药物在体内的药动学过程，同时研究该药物在浓度动态变化过程中的药效学；其中，药物在体内的常见过程包括：一房室模型和二房室模型，根据给药方式又可划分为静脉注射模型、静脉滴注模型和血管外给药模型(例如口服模型)。所述的技术尤其适合于以微生物、肿瘤细胞等生命体为作用对象的药效学研究，因为在该类研究中能够较容易地在一个密闭培养体系中实现药动学模拟与动态药效学观察两方面的要求。

所述的体外药动学模型的核心结构包括新鲜储液罐、反应室、废液缸、蠕动泵、硅胶管和搅拌器等(如图1所示)；所述反应室为药物浓度动态变化、药物与作用靶标相互反应的空间；由于药效研究需要，反应室常置于特定环境中，或在结构上有特殊修饰；蠕动泵作为驱动系统将液体从储液罐按一定流速泵入反应室，同时反应室中在压力作用下又有等量液体排出从而形成反应室药物浓度的特定变化；所述硅胶管作为各部件的连接管道，搅拌器作用于反应室中的液态体系，使得药物分布及其对靶标的作用在整个体系中分散均匀。

此外，所述的体外药动学模型研究技术的关键包括PK模拟和PD模拟两个方面：PK模拟技术的关键在于如何通过控制反应室中的液量、液体流速以及通过对装置结构的修饰以实现对体内药动学的模拟；PD模拟技术的关键在于对反应室结构的改造，使其能够满足动态药效学观察的要求。所述的PK模拟与PD模拟对模型结构的需求经常相互冲突，满足PK模拟的精确性常需要对反应室加增辅助装置从而导致模型可操作性的牺牲甚至还会影响到药效学观察，例如满足二房室模型体外模拟增加的周边室导致了操作难度增加同时也引起了细菌在反应室与周边室内的流通进而影响反应室内细菌计数。同样，满足PD研究目的同时也会由于结构的改变而对PK模拟带来影响，例如为了避免细菌流失所采用的中空纤维柱模型会由于药物吸附影响PK模拟。

目前，所述药动学的体外模拟在整个体外PK/PD研究中处于基础性地位，对PK模拟的精确度直接关系到体外PK/PD的整体研究质量。当前，体外PK/PD技术对PK的模拟还局限于对线性药动学的模拟而且还需要在形式上作简化，即以非房室模型参数为基础将一定浓度的药物按照指定的速率清除；所述模拟只关注了药物在血液中的最高浓度及整体消除半衰期，忽略了药物在动力学过程中的细节，特别是在对二室、三室模型药代动力学的模拟时会有较大偏差；虽然，引入辅助腔室可实现对二室、三室模型药代动力学的模拟，但上述方法会使整个体外模型的结构及其可操作性变得非常复杂。此外，若模型结构中没有防范细菌或肿瘤细胞等在中央室与周边室之间流通的措施时，上述方法将不能对药效学做出准确评价；因此，对二室、三室模型药代动力学的模拟目前还停留于理论或近似模拟阶段，如何在体外精确模拟药物在体内的动力学过程同时保证模型的可操作性是本技术领域需要解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法。

本发明以体外药动学模型的流速作为突破口以克服PK模拟与PD研究之间的冲突，通过流速动态调节实现在简单装置中精确模拟体内静脉注射给药药动学，例如一室、二室或三室模型等；本发明所述的体外模拟方法可使体外PK模拟对反应室结构的依赖性显著降低，使体外模型装置有更大的改造空间以满足药效研究需求。

具体而言，本发明是基于流速可调的蠕动泵的流速计算方法，其特点在于，包括：采用公式法与递推法；

所述的公式法、递推法均适用于各种单次静脉注射给药的药动学(包括一房室、二房室和三房室模型，以及零级药动学模型)模拟中的流速计算：

(1)公式法

所述的公式法是基于药动学参数直接计算体外模型流速的方法，对于线性药动学模型的体外模拟，其通用的流速计算公式如下：

$F=V_C\·\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{A}_i\·k_i\·e^{-k_{i}t}}{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{A}_i{e}^{-k_{i}t}}---\left(1\right)$

其中，F和V_C分别为流速和反应室液量，n表示室相数(i＝1，2，3，...)，A_i和k_i分别表示第i相的截距及相应速率常数；

对于一房室、二房室和三房室静注药动学体外模拟，流速计算分别用式(2)～式(4)表述：

F＝k_e·V_C                   (2)

$F=V_C\·\frac{\mathrm{A\α}{e}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{B\β}{e}^{-\mathrm{\βt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}}---\left(3\right)$

$F=V_C\·\frac{\mathrm{A\α}{e}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{B\β}{e}^{-\mathrm{\βt}}+\mathrm{R\γ}{e}^{-\mathrm{\γt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}+R{e}^{-\mathrm{\γt}}}---\left(4\right)$

其中，V_C为反应室液体体积，其数值根据实际需求而定；公式(2)中的k_e为消除速率常数，公式(3)中的A和B代表分布相与消除相截距，α和β为各自的速率常数，公式(4)中的A、B和R分别为分布相、快消除相和慢消除相截距，相应的速率常数分别用α、β和γ表示；

对于零级药动学的体外模拟，流速计算公式为：

$F=\frac{V_C\·k_e}{c_0-k_{e}t}---\left(5\right)$

其中，k_e为浓度随时间的下降斜率，初始浓度用c₀表示；

(2)递推法

所述的递推法为基于体内药动学时间-浓度数值对不同时间点流速进行递推的方法，其递推公式为：

$F_i=V_C\·(1-\frac{c_{i+1}}{c_i})\·\frac{1}{t_{i+1}-t_i}---\left(32\right)$

其中，F_i为第i时刻点的流速；V_C为反应室中的液体体积，为根据实际需求的所作的指定值；c_i+1和c_i分别表示药物在t_i+1和t_i时刻的体内血药浓度，其精确值可根据实际的房室模型药动学公式计算获得；

对于一房室、二房室和三房室静注药动学模型，第i时刻的体内浓度c_i分别用式(33)～式(35)计算：

$c_i=c_0\·e^{-k_e{t}_i}---\left(33\right)$

$c_i=A\·e^{-\mathrm{\α}{t}_i}+B\·e^{-\mathrm{\β}{t}_i}---\left(34\right)$

$c_i=A\·e^{-\mathrm{\α}{t}_i}+B\·e^{-\mathrm{\β}{t}_i}+R\·e^{-\mathrm{\γ}{t}_i}---\left(35\right)$

其中，公式(33)中的c₀和k_e分别为初始药物浓度和消除速率常数，公式(34)中的A和B代表分布相与消除相截距，α和β为各自的速率常数，公式(35)中的A、B和R分别为分布相、快消除相和慢消除相截距，相应的速率常数分别用α、β和γ表示；

对于零级药动学模型，第i时刻的体内浓度c_i用式(41)计算：

c_i＝c₀-k_et_i                              (36)

其中，c₀为初始药物浓度，k_e表示浓度随时间的下降斜率。

本发明中，所述的公式法与递推法均适用于各种单次静脉注射给药的药动学(包括一房室、二房室和三房室模型，以及零级药动学模型)模拟中的流速计算。

本发明中，还对所述的公式法和递推法进行推演，步骤如下：

(1)公式法

实现体外药动学模型对体内药动学曲线的精确模拟需满足如下两个条件：(1)体外模型中反应室药物起始浓度(C₀)与体内药物起始浓度(c₀)相等，即C₀＝c₀；(2)体外模型中药物浓度消除速率(dC/dt)与体内药物浓度消除速率(dc/dt)相等，即dC/dt＝dc/dt；因此，下式成立：

$\frac{\mathrm{dC}/\mathrm{dt}}{C}=\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}---\left(6\right)$

其中，(dC/dt)/C与(dc/dt)/c表示体外和体内药物浓度对时间的相对变化率，其含义与静注一室模型中消除速率常数k_e类似；对于一房室模型，浓度对时间的相对变化率保持恒定；对于二室及以上房室模型，相对变化率随时间推移逐渐降低；将体内药物浓度-时间方程和体外药物浓度-时间方程代入上式，即可推导出各种体外模拟情形下的流速计算公式；

如图1所示的体外药动学模型装置中，模拟静脉注射给药房室模型的药代动力学，药物直接加入到反应室，新鲜培养液以流速F进入中央室，反应室内又有等量混匀液体被排出，从而可模拟出药物在体内的指数消除形式；所述模型装置中需确定的参数包括培养液流速(F)，中央室内液体体积(V_C)及给药量(D)；其中，V_C数值为指定值，D等于c₀×V_C，F值需根据计算确定；所述模型装置中央室中的药量(X)变化可用式(7)示意的微分方程描述：

$\frac{\mathrm{dX}}{\mathrm{dt}}=-\frac{F}{V_C}X---\left(7\right)$

其中，X的初值为给药量(D)。浓度C通过X与V_C的比值得到；

将上述微分方程经过拉普拉斯变换求解得到模型中央室内药物浓度的计算式：

$C=\frac{D}{V_C}\·e^{-\frac{F}{V_C}t}---\left(8\right)$

通过求导可以得到体外模型中药物浓度随时间的相对变化率，其表达式如下：

$\frac{\mathrm{dC}/\mathrm{dt}}{C}=-\frac{F}{V_C}---\left(9\right);$

本发明中，所述的公式法在不同情况下的流速计算，包括：

1)静脉注射一室模型体外模拟的流速计算

静脉注射一室模型的浓度计算式为：

$c=c_0\·e^{-k_e\·t}---\left(10\right)$

通过求导得到药物浓度随时间相对变化率的表达式：

$\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}=-k_e---\left(11\right)$

令公式(11)与公式(9)相等，可得到F＝V_C·k_e，因此公式(2)成立；

结果表明，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射一室模型药动学过程；

2)静脉注射二室模型体外模拟的流速计算

静脉注射二室模型的浓度计算式为：

c＝Ae^-αt+Be^-βt                    (12)

其中A、B分别表示分布相与消除相截距，α和β为分布相和消除相速率常数；

通过求导得到药物浓度随时间相对变化率的表达式：

$\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}=-\frac{\mathrm{\α}{\·\mathrm{Ae}}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{\β}\·B{e}^{-\mathrm{\βt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}}---\left(13\right)$

令公式(13)与公式(9)相等，可得到公式(3)；

结果表明，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射二室模型药动学过程；

3)静脉注射三室模型体外模拟的流速计算

静脉注射三室模型的浓度计算式为：

c＝Ae^-αt+Be^-βt+Re^-γt             (14)

其中A、B、R分别为分布相、快消除相和慢消除相截距，α、β和γ为分布相、快消除相和慢消除相速率常数；

通过求导到到药物浓度随时间相对变化率的表达式：

$\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}=-\frac{\mathrm{A\α}{e}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{B\β}{e}^{-\mathrm{\βt}}+\mathrm{R\γ}{e}^{-\mathrm{\γt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}+R{e}^{-\mathrm{\γt}}}---\left(15\right)$

令公式(15)与公式(9)相等，可得到公式(4)；

结果表明，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射三室模型药动学过程；

4)静脉注射零级药动学体外模拟的流速计算

零级药动学模型的浓度计算公式为：

c＝c₀-k_et                          (16)

其中，c₀和k_e分别为初始药物浓度以及药物浓度随时间的下降速率常数；

通过求导得到药物浓度随时间相对变化率的表达式：

$\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}=-\frac{k_e}{c}---\left(17\right)$

令公式(17)与公式(9)相等，将公式(16)代入并作整理，可得到公式(5)；

结果表明，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射零级药动学过程。

(2)递推法

当体外反应室药物浓度(C)与体内中央室药物浓度(c)相等，同时，体外反应室药物浓度随时间变化率(dC/dt)与体内中央室药物浓度随时间变化率(dc/dt)相同时，可实现体内静注药动学的体外精确模拟，因此公式(6)成立；

体内药物浓度随时间相对变化率[(dc/dt)/c]中，当dt→0时，dc/dt≈Δc/Δt成立，将该式用前向差分法展开，得到：

$\frac{\mathrm{dc}/\mathrm{dt}}{c}{|}_{\mathrm{dt}\→0}=(\frac{c_{i+1}}{c_i}-1)\·\frac{1}{t_{i+1}-t_i}---\left(37\right);$

体外药物浓度随时间相对变化率[(dC/dt)/C]中，将公式(8)代入，取第i时刻(t_i)的计算结果，得到：

$\frac{\mathrm{dC}/\mathrm{dt}}{C}{|}_{t=t_i}=-\frac{F_i}{V_C}---\left(38\right)$

令上述两式右项相等，经整理可得到公式(32)；将第i时刻和第i+1时刻的中央室药物浓度和时间代入该式就可计算出第i时刻的流速(F_i)，得到流速随时间变化的调节曲线；

当t_i+1-t_i趋向于0时，可得到F_i的近似精确值，通过递推可得到符合二室、三室等房室模型药动学的流速近似连续线性调节值，实现流速的实时调节；当t_i+1-t_i较宽时，可实现流速的分阶段调节；此外，当药物浓度不断下降，同时其浓度随时间的变化规律不符合线性药动学或零级药动学时，例如符合米曼氏方程的非线性药动学，仍可采用公式(32)作流速计算，以实现对体内药动学的实时或分阶段模拟。

本发明还对所述的公式法进行了验证，其步骤包括：

根据图1所示模拟装置的搭配原理，可推导出反应室药物浓度随时间的变化方程如下：

$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}=-\frac{F}{V_C}\·C---\left(18\right)$

1)在体外模型中模拟一房室药动学模型时，

将公式(2)代入公式(18)，可得：

$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}=-k_e\·C---\left(19\right)$

对上式两边实施拉普拉斯变换及相应逆变换，得到：

$C=C_0\·e^{-k_{e}t}---\left(20\right)$

当C₀＝c₀时，所述方程符合体内一房室静注药动学模型，与所述的公式(10)形式相同，因此证实，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射一室模型药动学过程；

2)在体外模型中模拟二房室药动学模型时，

将公式(3)代入公式(18)，得到：

$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}=-\frac{C}{V_C}\·[V_C\·\frac{\mathrm{\α}{\·\mathrm{Ae}}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{\β}\·B{e}^{-\mathrm{\βt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}}]---\left(21\right)$

因此得出：

$\frac{\mathrm{dC}}{C}=-\frac{\mathrm{\α}{\·\mathrm{Ae}}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{\β}\·B{e}^{-\mathrm{\βt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}}\·\mathrm{dt}---\left(22\right)$

上式可进一步表达为：

d(lnC)＝d[ln(Ae^-αt+Be^-βt)]                    (23)

将上式两边在0-t时间域内作定积分，令初值C₀为A+B，得到：

C＝Ae^-αt+Be^-βt                                (24)

所述方程符合体内二房室静注药动学模型，与公式(12)形式相同，因此证实，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射二室模型药动学过程；

3)在体外模型中模拟三房室药动学模型时

将公式(4)代入公式(18)并进行整理，得到：

$\frac{\mathrm{dC}}{C}=-\frac{\mathrm{\α}\·A{e}^{-\mathrm{\αt}}+\mathrm{\β}\·B{e}^{-\mathrm{\βt}}+\mathrm{\γ}\·R{e}^{-\mathrm{\γt}}}{A{e}^{-\mathrm{\αt}}+B{e}^{-\mathrm{\βt}}+R{e}^{-\mathrm{\γt}}}\·\mathrm{dt}---\left(25\right)$

上式可进一步写为：

d(lnC)＝d[ln(Ae^-αt+Be^-βt+Re^-γt)]             (26)

上式两边在0-t时间域内作定积分，同时令初值C₀＝A+B+R，得到：

C＝Ae^-αt+Be^-βt+Re^-γt                         (27)

所述公式符合体内三房室静注药动学模型，与公式(14)形式相同，因此证实，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射三室模型药动学过程；

4)在体外模型中模拟零级药动学模型时

将公式(5)代入公式(18)，得到：

$\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dt}}=-\frac{k_e\·C}{c_0-k_{e}t}---\left(28\right)$

对上式进行整理，得到：

$\frac{\mathrm{dC}}{C}=-\frac{k_e}{c_0-k_{e}t}\mathrm{dt}---\left(29\right)$

上式可进一步表达为：

d(lnC)＝d[ln(c₀-k_et)]                  (30)

对上式两边作定积分，令初值C₀＝c₀，因此得出：

C＝C₀-k_et                              (31)

所述公式符合体内零级药动学模型，与公式(16)形式等同，因此证实，可在如图1所示的模拟装置中模拟出体内静脉注射零级药动学过程。

本发明中，所述的体外模拟方法，最终对流速的赋值可为连续变化值形式也可为多阶段平均值形式；本体外模拟方法可用于单次给药或多次给药时的流速计算。

本发明的基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法，可用于体外药动学/药效学模型技术及涉及类似原理的其它技术领域中，尤其可用于抗菌药物体外药代动力学/药效动力学研究，其应用形式为基于公式(1)～(5)、(37)或相同推理思想的等价式的人工计算或者软件计算。

本发明的基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法，解决了体内静脉注射给药房室模型的体外模拟问题，包括一房室、二房室、三房室以及零级药动学模型等体外模拟问题；所述的体外模拟方法有效地减少了体外药动学模拟对体内药动学模型结构的依赖性，拓展了体外药动学模型对体内药动学模拟的范围，对于提高体外药代动力学/药效动力学研究技术水平，尤其是抗菌药物体外药代动力学/药效动力学研究具有重要意义

为了便于理解，下面通过附图和具体实施例对本发明的基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实施例和附图仅是为了说明，显然本领域的技术人员可以根据本文说明，对本发明进行各种修正或改变，这些修正和改变也将纳入本专利范围之内。

附图说明

图1为本发明中静脉注射给药房室模型的体外药动学模型装置的结构示意图。

图2为本发明的静注一室模型体外模拟效果图，其中，

A：常数坐标图；B：半对数坐标图；

Conc为计算浓度，C-Equ为公式法所得模拟浓度，C-Rec为递推法所得模拟浓度。

图3显示了本发明的静注一室药动学模型体外模拟流速计算结果的对比情况，其中，F-Equ为公式法所得流速，F-Rec为递推法所得流速。

图4显示了本发明的静注一室药动学模型体外模拟偏差分析，其中，

R为参考线(比值为1)，R-Equ为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值，R-Rec为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。

图5为本发明的静注二室药动学模型体外模拟效果图，其中，

A：常数坐标图；B：半对数坐标图；

Conc为计算浓度，C-Equ为公式法所得模拟浓度，C-Rec为递推法所得模拟浓度。

图6显示了本发明的静注二室药动学模型体外模拟流速计算结果的对比情况，其中，F-Equ为公式法所得流速，F-Rec为递推法所得流速。

图7显示了本发明的静注二室药动学模型体外模拟偏差分析，其中，

R为参考线(比值为1)，R-Equ为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值，R-Rec为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。

图8为本发明的静注三室药动学模型体外模拟效果图，其中，

A：常数坐标图；B：半对数坐标图；

Conc为计算浓度，C-Equ为公式法所得模拟浓度，C-Rec为递推法所得模拟浓度。

图9显示了本发明的静注二室药动学模型体外模拟流速计算结果的对比情况，其中，F-Equ为公式法所得流速，F-Rec为递推法所得流速。

图10显示了本发明的静注二室药动学模型体外模拟偏差分析，其中，

R为参考线(比值为1)，R-Equ为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值，R-Rec为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。

图11为本发明的静注零级药动学模型体外模拟效果图，其中，

Conc为计算浓度，C-Equ为公式法所得模拟浓度，C-Rec为递推法所得模拟浓度。

图12显示了本发明的静注零级药动学模型体外模拟流速计算结果的对比情况，其中，F-Equ为公式法所得流速，F-Rec为递推法所得流速。

图13显示了本发明的静注零级药动学模型体外模拟偏差分析，其中，

R为参考线(比值为1)，R-Equ为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值，R-Rec为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。

图14为本发明的静注非线性药动学模型体外模拟效果图，其中，

Conc为计算浓度，C-Rec为递推法所得模拟浓度。

图15显示了采用本发明的递推法计算静注非线性药动学模型体外模拟流速的计算结果。

图16显示了本发明的静注非线性药动学模型体外模拟偏差分析，其中，

R为参考线(比值为1)，R-Rec为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。

图17为本发明中调节流速实现静注药动学的体外模拟图。

具体实施方式

实施例1静注一室模型体外模拟的流速计算

设给药量为240mg，表观分布容积(V_d)为60L，消除速率常数为k_e为0.5h^-1，体外药动学模型反应室液体量V_C设为250mL。

给药剂量计算：根据体内和体外药物浓度相等的原则换算体外模型给药剂量，计算式：D_in vivo×V_C/V_d，得到体外反应室给药量为1mg。

(1)公式法

1)根据公式(2)F＝V_C·k_e计算F值，得到流速F的数值为2.083mL/min(如图3所示)；

2)将得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(公式(39))求算模拟浓度，结果如图2中的叉点(×)所示；

c_i+1＝c_i·[1-F_i·(t_i+1-t_i)/V_C]                   (39)

(2)递推法

1)按照公式(10)计算体内血药浓度，结果如图2中的虚线所示；

2)以零时刻点为起点，计算时间梯度(t_i+1-t_i)设为0.02h，按公式(32)作流速F的递推计算，得到其数值恒为2.073mL/min(如图3所示)。

3)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(公式(39))求算模拟浓度，所得结果如图2中的空心点(ο)所示。

结果如图2所示，所述的公式法与递推法所得流速基本重合，结果表明，所述两种方法获得的F值能很好地模拟体内药动学；计算上述两种方法所得模拟浓度与体内药物浓度的比值，结果如图4所示，递推法所得模拟浓度与体内药物浓度完全重合，公式法所得模拟浓度略低于体内药物浓度，所述偏差随时间推移有一定增加趋势，偏差幅度控制在小于7％的范围内。

对公式法和递推法所得到的模拟浓度-时间数据作模型估计，求算一室模型药动学参数，并与设定值作比较，计算平均相对偏差(ARD)、平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)，结果如表1所示，递推法所得药动学参数与设定值相同，公式法所得参数估算值与设定值很接近，ARD不超过0.3％，ME和RMSE值小于0.002，结果表明，所述的两种方法均可用于静注一室药动学模型的体外模拟。

表1.静注一室模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较

注1：k_e消除速率常数，V_d表观分布容积；

注2：ARD平均相对偏差；ME平均误差；RMSE均方根误差，计算式依次为：

ARD＝∑(y_i’/y_i-1)/m，ME＝∑(y_i-y_i’)/m，RMSE＝[∑(y_i-y_i’)²/m]^0.5；y_i和y_i’分别为设定值和估算值，m数据个数。

实施例2静注二室模型体外模拟的流速计算

设给药量为240mg，表观分布容积(V_d)为60L，分布相速率常数(α)为0.774h^-1，消除相速率常数(β)为0.026h^-1，分布相截距A为3.604mg/L，消除相截距B为0.396mg/L，体外模型反应室液体量V_C设为250mL。

给药剂量计算：同实施例1，得到体外模型反应室给药量为1mg。

流速计算：

(1)公式法

1)按公式(3)直接计算F值，结果如图6中的叉点(×)所示，流速随时间推移逐渐减小；

2)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(39)求算模拟浓度，所得结果如图5中的叉点(×)所示；

(2)递推法

1)按照公式(12)c＝Ae^-αt+Be^-βt作血药浓度曲线，结果如图5中的虚线所示；

2)以0时刻点为第一点，计算时间梯度(t_i+1-t_i)设为0.02h，按公式(37)递推F值，如图6中的空心点(ο)所示；

3)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(39)中，求算模拟浓度，所得结果如图5中的空心点(ο)所示。

结果表明，公式法与递推法获得的流速基本一致(如图6所示)，如图5所示，所述的两种方法获得的F值能很好地模拟体内药动学；将递推浓度与体内实际浓度作比值计算(如图7所示)，所述两种计算方法指导下的模拟浓度与体内实际浓度的偏差都非常小(＜2％)，其中递推法所得模拟浓度与体内药物浓度完全重合。

对所述的公式法和递推法所得到的模拟浓度-时间数据作模型嵌合，估算静注二室模型药动学参数，并与设定值作比较，计算平均相对偏差(ARD)、平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)，结果如表2所示，递推法所得药动学参数与设定值几乎相同，公式法所得参数估算值与设定值也很接近，ARD值为-0.1％，ME和RMSE值均小于0.005，提示这两种方法均可用于静注二室药动学模型的体外模拟。

表2.静注二室模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较

注1：α分布相速率常数，β消除相速率常数，A分布相截距，B消除相截距，V_d表观分布容积；

注2：ARD平均相对偏差；ME平均误差；RMSE均方根误差；计算式依次为：ARD＝∑(y_i’/y_i-1)/m，ME＝∑(y_i-y_i’)/m，RMSE＝[∑(y_i-y_i’)²/m]^0.5；

y_i和y_i’分别为设定值和估算值，m数据个数。

实施例3静注三室模型体外模拟的流速计算

设给药量为240mg，表观分布容积(V_d)为70.59L，快分布相速率常数(α)为0.5h^-1，慢分布相速率常数(β)和消除相速率常数(γ)分别为0.1和0.02h^-1，快分布相截距A为2mg/L，慢分布相截距B为1.2mg/L，消除相截距R为0.2mg/L，体外模型反应室液量V_C设为250mL。

给药剂量计算：同实施例1得到体外反应室给药量为0.85mg。

流速计算：

(1)公式法

1)按公式(4)直接计算F值如图9中的叉点(×)所示，随着时间推移，流速逐渐降低，给药15h后大致维持在最低水平；

2)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(39)中，求算模拟浓度，所得结果如图8中的叉点(×)所示；

(2)递推法

1)按照公式(14)c＝Ae^-αt+Be^-βt+Re^-γt作血药浓度曲线，结果如图8中的虚线所示；

2)以0时刻点为第一点，计算时间梯度(t_i+1-t_i)设为0.02h，按公式(32)递推F值如图9中的空心点(ο)所示；

3)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(39)中，求算模拟浓度，所得结果如图8中的空心点(ο)所示。

所述的公式法与递推法获得的流速基本一致(如图9所示)；由图5可见所述两种方法获得的F值能很好地模拟体内药动学；计算递推浓度与体内实际浓度的比值(如图10所示)，可发现所述两种计算方法指导下的模拟浓度与体内实际浓度的偏差都非常小(＜1％)，其中递推法所得体外模拟浓度与体内药物浓度完全重合。

对公式法和递推法所得到的模拟浓度-时间数据作模型嵌合，估算三房室模型药动学参数，并与设定值作比较，计算平均相对偏差(ARD)、平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)，结果如表3所示，递推法所得药动学参数与设定值几乎吻合，公式法所得参数估算值与设定值也很接近，ARD值小于0.2％，ME和RMSE值均小于0.003，提示这两种方法均可很好的模拟体内静注三室药动学。

表3.静注三室模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较

注1：α快分布相速率常数，β慢分布相速率常数，γ消除相速率常数，A快分布相截距，B慢分布相截距，R消除相截距，V_d表观分布容积；

注2：ARD平均相对偏差；ME平均误差；RMSE均方根误差；

计算式依次为：ARD＝∑(y_i’/y_i-1)/m，ME＝∑(y_i-y_i’)/m，RMSE＝[∑(y_i-y_i’)²/m]^0.5；

y_i和y_i’分别为设定值和估算值，m为数据个数。

实施例4零级药动学模型体外模拟的流速计算

设体内给药量为240mg，表观分布容积为60L，药物浓度随时间的下降速率为0.08mg/(h·L)。体外药动学模型中反应室的液体量为250mL。

给药剂量计算：同实施例1，得到体外反应室给药量为1mg。

流速计算：

(1)公式法

1)根据公式(5)计算流速F，所得结果如图9中的叉点(×)所示；结果显示，随着时间推移，流速F出现增加，且增加速度有不断上升的趋势；

2)将所得到的F值代入体外模型浓度计算递推式(45)中，求算模拟浓度，所得结果如图8中的叉点(×)所示；

(2)递推法

1)根据公式(16)c＝c₀-k_et，计算血药浓度，如图11中虚线所示；

2)以零时刻为起点，计算时间梯度(t_i+1-t_i)设为0.02h，根据递推公式(32)计算流速F_i，所得结果如图12中的空心点(ο)所示；

3)将所得到的F_i值代入体外模型浓度计算递推式(39)中，求算模拟浓度，所得结果如图11中的空心点(ο)所示。

结果如图12所示，表明公式法和递推法所得流速值完全重合，所得模拟浓度之间几乎没有差异；模拟浓度偏差分析结果显示，所述公式法和递推法所得体外模拟浓度与体内药物浓度完全重合，浓度比值恒定为1(如图13所示)；上述结果表明，由公式法和递推法均能很好地实现体内零级药动学的体外模拟；流速随时间的变化特征表现为数值随时间推移而增加。

对公式法和递推法所得到的模拟浓度-时间数据作模型嵌合，估算表观分布容积以及药物浓度随时间的变化速率，并与设定值作比较，计算平均相对偏差(ARD)、平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)，结果如表4所示，递推法和公式法所得到的药动学参数与设定值完全相同，ARD、ME和RMSE值极小(10^-5数量级)，结果表明，所述的两种方法均可用于零级药动学的体外模拟。

表4.零级药动学模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较

注1：k_e药物浓度随时间的下降速率，V_d表观分布容积；

注2：ARD平均相对偏差；ME平均误差；RMSE均方根误差；

计算式依次为：ARD＝∑(y_i’/y_i-1)/m，ME＝∑(y_i-y_i’)/m，RMSE＝[∑(y_i-y_i’)²/m]^0.5；

y_i和y_i’分别为设定值和估算值，m为数据个数。

实施例5非线性药动学模型体外模拟的流速计算

设某药物给药剂量为240mg，静脉注射后在体内符合一房室模型，消除过程符合米曼氏方程，最大消除速率(V_max)为9mg/h，米氏常数k_m(50％V_max对应的药物量)为5mg，表观分布容积(V_d)为60L。

体外给药剂量的计算：同实施例1，得到反应室给药量为1mg。

流速计算：

1.根据该药的体内过程，可列出如下方程描述所述药的药动学特性：

$\frac{\mathrm{dx}}{\mathrm{dt}}=-\frac{V_{\max }x}{k_m+x}---\left(40\right)$

其中，x表示体内中央室药量。当dt→0时，dx/dt≈Δx/Δt成立，按前向差分法展开该式，得到：

$x_{i+1}=x_i-\frac{V_{\max }{x}_i}{k_m+x_i}(t_{i+1}-t_i)---\left(41\right)$

其中，x_i表示第i时刻(t_i)药量，相应药物浓度c_i根据x_i与V_d比值得到。将V_max和k_m数值代入该式，并代入药物浓度计算关系式，可得到不同时间点下中央室药物浓度随时间的变化曲线；在Excel工作表中通过数据排布实现上述变量(x_i和c_i)的计算，计算时间梯度(t_i+1-t_i)设为0.02h，所得到的体内中央室药物浓度-时间曲线如图14中的虚线所示；

2.以零时刻点为起点，计算时间梯度仍为0.02h，根据递推公式(32)计算流速F_i，所得流速-时间曲线如图15所示；

3.将所得到的流速值代入到体外模型浓度计算递推式(39)中，求算模拟浓度C_i，所得结果如图14中的空心点(ο)所示。

计算模拟浓度与体内药物浓度的比值，所得结果如图16所示，比值恒定为1，结果表明，由递推法得到的体外模拟浓度与体内血药浓度完全重合。

如图14所示，结果也显示由递推法得到的体外模拟浓度与体内血药浓度完全重合，结果表明模拟浓度的空心点均落在了表示体内药物浓度的虚线上，随时间推移药物浓度的消除速度逐渐加快，与流速随时间推移不断增加相对应(如图15所示)。

由模拟浓度-时间数据作模型嵌合，估算药动学模型参数，并与设定值作比较，计算平均相对偏差(ARD)、平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)，结果如表5所示，参数估算值与设定值几乎重合，ARD值仅为-0.024％，ME和RMSE值小于0.003，结果表明，由递推法可很好地实现静注非线性药动学的体外模拟。

表5.静注非线性药动学模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较

注1：V_max最大消除速率，k_m米氏速率常数(50％最大消除速率对应的药量)，V_d表观分布容积；

注2：ARD平均相对偏差；ME平均误差；RMSE均方根误差.计算式依次为：

ARD＝∑(y_i’/y_i-1)/m，ME＝∑(y_i-y_i’)/m，RMSE＝[∑(y_i-y_i’)²/m]^0.5；

y_i和y_i’分别为设定值和估算值，m为数据个数。

上述实施例的结果表明，本发明所述的体外模拟方法解决了体内静脉注射给药房室模型的体外模拟问题，包括一房室、二房室、三房室以及零级药动学模型等体外模拟问题；所述的体外模拟方法有效地减少了体外药动学模拟对体内药动学模型结构的依赖性，拓展了体外药动学模型对体内药动学模拟的范围，对于提高体外药代动力学/药效动力学研究技术水平，尤其是抗菌药物体外药代动力学/药效动力学研究具有重要意义。

Claims (7)

1.一种基于流速调节的静脉注射药动学模型的体外模拟方法，其特征在于，其包括：采用公式法与递推法；

所述的公式法基于药动学参数直接计算体外模型流速，其中，

对于线性药动学模型的体外模拟，流速计算公式为：

$F=V_C\·\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{A}_i\·k_i\·e^{-k_{i}t}}{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{A}_i{e}^{-k_{i}t}}---\left(1\right)$

其中，F和V_C分别为流速和反应室液量，n表示室相数(i＝1，2，3，...)，A_i和k_i分别表示第i相的截距及相应速率常数；

对于零级药动学的体外模拟，流速计算公式为：

$F=\frac{V_C\·k_e}{c_0-k_{e}t}---\left(5\right)$

其中，k_e为浓度随时间的下降斜率，初始浓度用c₀表示；

所述的递推法基于体内药动学时间-浓度数值对不同时间点流速进行递推，其递推公式为：

$F_i=V_C\·(1-\frac{c_{i+1}}{c_i})\·\frac{1}{t_{i+1}-t_i}---\left(32\right)$

其中，F_i为第i时刻点的流速；V_C为反应室中的液体体积，为根据实际需求的所作的指定值；c_i+1和c_i分别表示药物在t_i+1和t_i时刻的体内血药浓度，其精确值根据实际的房室模型药动学公式计算获得。

2.按权利要求1所述的体外模拟方法，其特征在于，所述的公式法中，

对于一房室、二房室和三房室静注药动学模型，第i时刻的体内浓度c_i分别用式(33)～式(35)计算：

$c_i=c_0\·e^{-k_e{t}_i}---\left(33\right)$

$c_i=A\·e^{-\mathrm{\α}{t}_i}+B\·e^{-\mathrm{\β}{t}_i}---\left(34\right)$

$c_i=A\·e^{-\mathrm{\α}{t}_i}+B\·e^{-\mathrm{\β}{t}_i}+R\·e^{-\mathrm{\γ}{t}_i}---\left(35\right)$

其中，公式(33)中的c₀和k_e分别为初始药物浓度和消除速率常数，公式(34)中的A和B代表分布相与消除相截距，α和β为各自的速率常数，公式(35)中的A、B和R分别为分布相、快消除相和慢消除相截距，相应的速率常数分别用α、β和γ表示；

对于零级药动学模型，第i时刻的体内浓度c_i用式(41)计算：

c_i＝c₀-k_et_i                        (36)

其中，c₀为初始药物浓度，k_e表示浓度随时间的下降斜率。

3.按权利要求1所述的体外模拟方法，其特征在于，所述的流速的赋值为连续变化值形式或多阶段平均值形式。

4.按权利要求1所述的体外模拟方法，其特征在于，所述的流速的计算为单次给药或多次给药时的流速计算。

5.权利要求1所述的体外模拟方法在体外药动学或药效学模型流速计算中的用途。

6.按权利要求5所述的用途，其特征在于，其应用形式为基于公式(1)～(5)、(37)的等价式的人工计算或者软件计算。

7.按权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的体外药动学或药效学为抗菌药物体外药代动力学或药效动力学。

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