CN103054876A - 一种组合物及其产品和制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物及其产品和该组合物在制备治疗感染，特别是中度或重度感染药物的制药用途。

Description

一种组合物及其产品和制药用途

技术领域

本发明涉及一种组合物产品及该组合物在制备治疗泌尿系统感染，特别是中度或重度泌尿系统感染药物的应用。

背景技术

化合物1(结构如下式I所示)为一种第二代半合成抗生素，作为一种广谱杀菌性抗生素使用。

式I

化合物2(结构如下式II所示)为一种β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素联合使用可增加抗生素的抗菌活性。

式II

随着化合物1在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对化合物1产生了耐药性，使其抗菌效果下降。全国众多地区的菌株耐药性研究分析结果表明，对化合物1敏感的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌等敏感菌近年来也出现了对化合物1耐药的现象。

例如：单笑梅等对天津某院2001-2003年临床分离病菌772株耐药性分析，细菌对化合物1的耐药率：金葡菌(MRSA)100%，大肠埃希菌51.06%，克雷伯菌属18.07%，铜绿假单胞菌91.53%，肠杆菌属55.22%，不动杆菌属69.74%。

中山大学附属第一医院万建新等在2003年1月至2004年1月期间，从该院门诊及住院患者的各类标本中培养分离出各种常见菌1910株，对其进行耐药性分析结果显示，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的大肠埃希菌对化合物1的耐药率分别为94%、17%；产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌对化合物1的耐药率分别为94%、23%；不产β-内酰胺酶的阴沟肠杆菌对化合物1的耐药率为76%。

2003年上海市11所医院临床微生物实验室共收集22158株细菌，其中下列细菌对化合物1的耐药率为：大肠埃希菌(40.6%)；肺炎克雷伯菌(49.2%)；阴沟肠杆菌(58.2%)；弗劳地枸橼酸杆菌(51.2%)；摩根菌(72.1%)；普通变形杆菌(43.4%)；粘质沙雷菌(66.2%)；流感嗜血杆菌(成人：22.3%；儿童：10.1%)。值得关注的是，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的大肠埃希菌对化合物1酸的耐药率分别为94.9%、12.4%，产β-内酰胺酶及不产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌对化合物1的耐药率分别为93.9%、13.7%，与广州地区报道的产β-内酰胺酶菌株较非产β-内酰胺酶菌株耐药率显著升高的趋势相同。

因此，改善患者对化合物1等抗生素药物的耐药性，特别是提供对产β-内酰胺酶细菌耐药性好的新药物是本领域目前需要解决的技术难题。

临床观察发现，泌尿系统感染患者在全身症状和局部症状上常存在一定差异，而根据全身症状(如精神状态、寒战、胃肠道反应、发热、血白细胞升高或中性分类升高等)和局部症状(如尿频、尿急、尿痛、尿色、腰痛、肾区叩击痛、尿镜检等)可以将病情严重程度分为轻度、中度和重度。

对于轻度患者，可通过多种药物筛选得以治愈，但需较长的治疗时间；而对于中度或重度患者，因病情随时可能危及生命，不得有任何的延缓治疗，需及时选择疗效好的药物予以治疗。目前，提供临床上对中度或重度病情患者安全、有效的药物也是本领域目前需要解决的技术难题。

临床实践中发现，患者的病情表现为中度或重度的患者，部分是因细菌耐药而延缓病情所致，该部分患者由于其致病机制和病情情况的复杂性，较难通过常规药物治愈，因此，提供对细菌耐药性好且对病情严重患者有效的药物，更是本领域目前最需解决的技术难题。

鉴于以上现有技术中存在的问题，相关药物的研究在不断的摸索和验证，以期能获得耐药性好、或对严重病情有效、或耐药性好且对严重病情有效的临床使用药物。相关的摸索研究例如：

中国专利文献CN1513457A公开了一种化合物1的游离酸或其盐和化合物2的游离酸或其盐按重量比2∶1至8∶1组成的组合物，其从体外抑菌实验初步发现，该组合物对分离得到的产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株有一定的抑制活性。

中国抗生素杂志，2009，34(10)：621—631，研究了注射用化合物1与化合物2(2：1)的复合制剂在小鼠体内的急性毒性LD50>7.50g/kg，Beagle犬的灌胃致死剂量为3.0g/kg，其毒性与单用化合物1的毒性相似，动物试验表明注射用化合物1与化合物2的复合制剂在实验动物体内耐受性良好。

分析化学研究简报，2010，38(6)：864—868，研究了对24名健康受试者单次静脉滴注低(1.5g)、中(2.25g)、高(4.5g)剂量的化合物1或化合物2连续7天，每天3次静脉滴注中剂量化合物1与化合物2(2：1)的复方组合物注射液的药代动力学，结果发现，化合物1和化合物2血药浓度随剂量增加而增高，单次和连续多次给药浓度无明显差别，峰形和达峰时间基本一致。

中国抗生素杂志，2009，34(11)：699-702，研究了对66例健康受试者分别单次静滴0.75g、1.5g、3.0g、4.5g、6.0g、7.5g、9.0g或连续静滴7.5g、9.0g注射用化合物1与化合物2的组合物，用药后对受试者进行临床观察，实验室检查及心电图检查，结果发现，单次及连续应用注射用化合物1与化合物2的组合物的安全性，耐受性良好。

上述研究虽证实了化合物1与化合物2的组合物具有一定地体外活性、动物和人体体内安全性及耐受性。但是这些文献都没有报道该组合物在体内是否有效，是否能够制备成药物治疗何种部位的疾病，治疗何种程度的疾病，对哪种疾病具有更好的治疗效果，这是有待解决的技术问题。

事实上，根据体外活性来推断体内有效性是非常不可靠的。根据《药品注册管理办法》（2007年版），新药注册申报上市除需药学研究、体外活性研究、动物急毒、长毒、致癌、致突变等试验研究外，还需进行临床人体安全性和有效性评价试验，观察人体对于药物的耐受程度、不良反应、药物代谢动力学，以及药物对血常规、尿常规、血生化等的影响，在确保安全后并进一步研究药物的临床有效性。其中，临床安全性、特别是临床有效性研究才是该复杂研究中最为关键的阶段。许多体外活性研究、动物试验研究结果良好进入临床研究的化合物因体内安全、有效等因素而未能开发成药品，即使临床研究证明体内安全的化合物，也因缺乏体内有效而未能开发成药品。说明化合物或组合物的体外活性、体内安全与体内是否有效不直接相关，不具有可预测性。

如药学进展，2004，28(4)：163—168中报导：目前，新药进入市场并不是一个十分有效的过程，其中90%以上进入临床研究的药物最终由于安全性、药代动力学、药效等因素而功亏一篑。

在抗生素药物的研究历史中，多种体外活性良好且抗菌呈现广谱的抗生素化合物因缺乏足够的临床安全性和有效性而停止研究：例如中国抗生素杂志，2010，35(12)：881—910中报导，DQ-2556、CB-181963、FK-041、E1101、FR192752、S-3578等，其中，CB-181963由于只有很短的抗生素后效应(PAE)，其给药频率必须高于其余的β-内酰胺类的给药频率(缺乏足够的有效性)、S-3578因出现皮疹副作用问题(缺乏足够的安全性)而终止临床研究。

由此可见，对体现体外抗菌活性的药物进行充分的体内活性研究确认其是否仍具有或具有怎样的可药用活性，仍然是本领域技术人员需要付出创造性劳动才能完成的工作。

急性肾盂肾炎是由各种病原微生物感染直接引起的肾小管、肾间质和肾实质等的炎症。患者如不及时、彻底治疗，则可转为慢性肾炎，因此，控制感染至关重要。目前，对于常规急性肾盂肾炎可采用对病原微生物有效的抗生素治愈，但对于由细菌引起的抗生素单药耐药的表现为急性肾孟肾炎的泌尿系统感染，特别是因产β-内酰胺酶引起的，病情表现为中度或重度的急性肾孟肾炎，未见有文献报道较为行之有效的药物。

本申请人从现有技术存在的问题出发，进行了大量的实验研究，并由此完成了本发明。

发明内容

在对现有技术的所述组合物进行体内研究时，本发明人发现，尽管与单用化合物1相比所述组合物在体外的抗菌实验中体现出更优越的抗菌活性，由于体外的抗菌实验未考虑任何机体因素，对于体内治疗感染时的效果是难以预计的，特别对复杂的中度或重度感染时的效果更是难以预计。对于这种体内体外结果产生明显差异的原因，可能是由于药物在人体内须经过复杂的转运、代谢过程，会使得药物在人体不同部位的聚集程度不一等等，但真正的具体原因本发明人还未能完全明了。然而，不受于理论的限制，经过对各种细菌在感染部位的大量抗菌研究，本发明人出人意料地发现，所述组合物对于因产β-内酰胺酶和/或对组合物敏感细菌引起的，尤其是中度或重度急性肾孟肾炎的泌尿系统感染具有非常优秀的效果。这一点将会在下面的试验中清楚地展现出来。

本发明的目的在于提供一种药物应用于治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的临床表现为急性肾孟肾炎的泌尿系统感染。特别是应用于因产β-内酰胺酶和/或对组合物敏感细菌引起的，尤其是中度或重度泌尿系统感染。

本发明中，化合物1的游离酸结构如式IB所示，化合物2的游离酸结构如式IIB所示：

(式IB)                     (式IIB)。

为了解决现有技术存在的技术难题，本发明的研究人员对此进行了大量的系统性工作：

1、体外药效学实验

采用平皿二倍稀释法测定组合物体外抑菌/抗菌活性，实验结果表明：化合物1(以游离酸计，结构如式IB)和化合物2(以游离酸计，结构如式IIB)重量比为2：1～4：1的组合物对多种产β-内酰胺酶菌株，例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产气杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等的体外抑菌效果良好，抑菌效果优于单用化合物1或化合物2。

2、药理毒理研究

一般药理学试验结果表明：对于以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物，在小鼠静脉注射240mg/kg、480mg/kg、960mg/kg的剂量下，组合物对小鼠自主运动、平衡协调能力及对戊巴比妥钠诱导的睡眠时间均无明显影响；在麻醉犬静脉输注120mg/kg、240mg/kg、480mg/kg的剂量下，组合物对呼吸幅度、呼吸频率，心率、平均动脉压均未见明显影响，对心电S-T段、P波、QRS波群、P-R间期、Q-T间期各给药组与对照组给药前后均未见明显改变。可以看出在动物试验中，注射用化合物1与化合物2的组合物对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统无明显影响。

急性毒性试验采用尾静脉注射单次给药，进行最大给药量实验：化合物1达到5.00g/kg，为该药最大可溶解浓度125.0mg/mL和最大给药体积40mL/kg下的最大给药剂量；化合物2达到2.50g/kg，化合物1与化合物2(2：1)的组合物达到7.50g/kg。试验结果表明动物急性毒性试验中，化合物1与化合物2的组合物与单药在对动物的影响程度上无明显差异，符合初步的安全性要求。

长期毒性试验结果表明：化合物1与化合物2(2：1)的组合物与单药在对动物的影响程度上无明显差异，符合初步的安全性要求。化合物1与化合物2(2：1)的组合物300mg/kg剂量为该药的安全无毒剂量，该剂量为预计人用最大剂量的约2.5倍。

实验表明，以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1或4：1的组合物与以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物具有一致的药理毒理结果。

上述实验中，化合物1与化合物2(2：1)的组合物是指以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物。

3、生物药剂学研究

由于急性毒性、长期毒性试验结果显示化合物1与化合物2(2：1)的组合物的毒性，与单剂比无明显差异，毒性没有增加。根据药品注册管理的有关法规，可以免去临床前动物药代动力学试验。化合物1与化合物2(2：1)的组合物与化合物1、化合物2单剂的静脉注射达峰值浓度时间、半衰期等接近，代谢曲线相似，符合制成复方制剂的条件。

上述实验中，化合物1与化合物2(2：1)的组合物是指以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物。

4、化合物1与化合物2的组合物Ⅰ期临床人体耐受性试验

耐受性试验结果显示，以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物单次给药的最大耐受剂量为9.0g；多次给药2.25—3.0g，每8小时一次，静脉滴注，连续7日亦较安全，耐受性好。

同样的实验表明，以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1和4：1的组合物同样表现为人体内安全，耐受性良好。

从上述体外药效学实验、药理毒理研究、生物药剂学研究、人体耐受性试验可以看出，以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1的组合物表现体外抑菌活性，在动物和人体表现为较好的安全性、耐受性。但由于药物在人体内须经过复杂的转运、代谢过程，会使得药物在人体不同部位的聚集程度不一，对应的药物对于不同部位疾病会存在不同的治疗效果，通过进一步人体试验研究化合物1与化合物2的组合物对人体各部位感染疗效情况，寻找具有最佳治疗效果的适应症。

人体耐受性试验因是在健康人群中进行，实验过程中对受试人群的选择较为简单和容易，其主要考察的人体耐受性情况，综合评价所使用药物剂量在人体中的安全性，但是该实验对药物在人体中具有何种用途及效果情况无任何启示和帮助。

5、人体药效学临床试验

为了确定药物在人体中具有何种用途及效果情况，需开展繁琐而复杂的人体药效学临床试验才能最终确定药物对疾病是否有治疗效果，该试验过程涉及临床试验方案的制定，适应证的选择，病例的选择，给药方案的制定、试验分组及方法、检验指标、疗效评价、临床试验方案的具体实施、统计学评价、不良反应监测及防范等诸多问题，任一环节的缺陷将导致药效评价的失效，因此，人体药效实验为确定药物有效性的最为关键环节。

本发明的研究人员，通过大量的前期准备和初步试验结果分析总结，最终制定科学、合理、有效的临床试验方案，通过数年的复杂临床试验最终发现：将化合物1与化合物2的组合物用于由细菌引起的化合物1单药耐药的临床表现为急性肾孟肾炎的泌尿系统感染患者，特别是因产β-内酰胺酶和/或对组合物敏感细菌引起的，尤其是中度或重度泌尿系统感染患者，具有意想不到的效果。

其中，病情的严重程度，可根据患者的全身症状(如精神状态、寒战、胃肠道反应、发热、血白细胞升高或中性分类升高等)和局部症状(如尿频、尿急、尿痛、尿色、腰痛、肾区叩击痛、尿镜检等)等，按严重程度和/或有无相应表现进行打分，以综合分值较高判定为中度或重度，该标准较为科学，既可用于初来检查未进行治疗的患者，也可以用于经过药物治疗的患者。临床实践中，当医生发现患者的上述全身症状和/或局部症状只要其中有一表现较一般情况严重或突出即判定病情为中度或重度，本发明所述中度或重度既包含此类患者，也包含按上述打分标准判定的患者，还包含患者在接受了抗生素或其他抗菌药品治疗后，病情未有好转或进一步加重的情况。

本发明的技术方案通过以下方式筛选患者，以期研究本发明的组合物对其是否体内有效：

(1)、入选标准：①同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者；②年龄18周岁至70周岁，性别不限的住院或门诊患者；③对临床表现为急性肾孟肾炎的患者，按其所表现的全身症状和局部症状进行统计和打分，筛选病情严重程度为中度或重度的患者，具体评定标准如下表：

若患者存在以下情况之一的，将被排除，不入组进行实验：

1、对头孢类及β-内酰胺类抗菌药物有过敏史及过敏体质者。

2、严重感染等需要抗菌药物联合应用者。

3、严重心、肝、肾疾病，或ALT、AST、BUN超过正常值上限1.5倍，Cr超过正常值上限者。

4、血液病、晚期肿瘤、及中枢神经系统疾病（如癫痫）或其它系统严重或进行性疾病者。

5、有精神疾患不能合作者。

6、妊娠或准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。

7、入选前3个月内已经接受任何其他试验药物的患者。

(2)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度泌尿系统感染患者统一接受注射用化合物1单药治疗72小时，用法用量具体如下：

中度感染--注射用化合物1(1.0g)，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

重度感染--注射用化合物1(1.5g)，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

判断通过注射化合物1单药治疗72小时是否对患者有效，对判断无效的患者进一步给予本发明的化合物1与化合物2的组合物。

(3)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度泌尿系统感染患者，在化合物1单药治疗前0～1天采集中段尿液标本进行细菌培养、β-内酰胺酶检测及药敏试验，筛选细菌培养为“阳性且对化合物1单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”的患者。

将化合物1与化合物2的组合物应用于通过上述方式筛选的泌尿系统感染的患者，惊奇地发现该组合物对于由细菌引起(细菌培养成阳性)的化合物1单药耐药的临床表现为急性肾孟肾炎的泌尿系统感染患者有非常好的效果，并且，较同法筛选和采用头孢哌酮钠与化合物2组合物实验的急性肾孟肾炎患者具有更好的效果。

对细菌深入研究发现，本发明的组合物特别是对因产β-内酰胺酶细菌引起的急性肾孟肾炎的泌尿系统感染有非常好的效果。细菌种属鉴定：所述细菌包括但不限于鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌。

在本发明的实验过程中，对泌尿系统感染患者进行跟踪调查，以及全身症状和局部症状的记录和统计，本发明的组合物对各种病情严重程度的患者有效，特别是中度或重度的患者。

进一步对细菌深入研究发现，化合物1与化合物2的组合物特别是药敏试验对组合物敏感细菌引起的泌尿系统感染更为有效。

其中，对由细菌引起的化合物1单药耐药的临床表现为急性肾孟肾炎的中度或重度患者，所述细菌产β-内酰胺酶且对组合物敏感，在给予本发明的化合物1与化合物2的组合物(以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1)后，对细菌、以及全身体征和局部体征等进行观察、研究和统计，意外而惊奇的发现：

化合物1与化合物2的组合物对所述急性肾孟肾炎的患者的细菌清除率为92.9%，临床有效率为92.9%，综合疗效痊愈率为92.9%，较使用头孢哌酮钠与化合物2的组合物在细菌学疗效—清除率，临床疗效—有效率，综合疗效—痊愈率方面均具有更好的效果。

另外，所述化合物1与化合物2的组合物对相同筛选方法筛选到的复杂性尿路感染的患者的细菌清除率为83.3%，临床有效率为66.7%，痊愈率为66.7%；说明所述化合物1与化合物2的组合物对急性肾孟肾炎较复杂性尿路感染在细菌学疗效—清除率，临床疗效—有效率，临床疗效—痊愈率等方面均具有更好的效果，有着意想不到的效果。

而且，所述化合物1与化合物2的组合物对上述类似的筛选方法筛选到的气管扩张合并感染的患者的临床有效率为66.7%，痊愈率为66.7%；说明所述化合物1与化合物2的组合物对急性肾孟肾炎的泌尿系统感染较气管扩张合并感染的呼吸系统感染在临床疗效—有效率，临床疗效—痊愈率等方面均具有更好的效果，有着意想不到的效果。

所述“清除”为治疗后，原感染部位的标本未再培养出原感染的病原体。

所述“有效”为治疗后至少表现临床治愈或细菌清除之一。

所述“痊愈”为患者在治疗结束后随访时临床治愈，且细菌清除。

所述临床治愈：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常，影像学检查结果已恢复正常或达到可以判定治愈的程度；在某些适应证中，治疗结束后随访时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是仅提示感染后状态或基础疾病，而非活跃的感染，则也可认为是临床治愈。

同样的实验表明，使用以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1或4：1的组合物，具有一致的实验结果。

根据上述大量系统性的实验研究结果，提出如下技术方案实现本发明目的：一种化合物1与化合物2的组合物在制备治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的泌尿系统感染药物的应用，所述泌尿系统感染临床表现为急性肾孟肾炎。

所述细菌产β-内酰胺酶，包括但不限于鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌。所述细菌体外药敏试验对化合物1与化合物2的组合物敏感。

所述泌尿系统感染病情严重程度为中度或重度。

在大量的实验研究中发现，对于上述患者给予本发明的组合物，药物剂量及相应的给药形式可根据实际情况按照注射剂常规剂量和给药方式进行选择，其中，组合物中以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1，优选重量比2：1或3：1、或4：1。

本发明的化合物1与化合物2的组合物，若未清楚记载其比例，均指以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1的组合物，优选重量比为2：1、或3：1、或4：1。

在本发明的一个优选方案中，以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物包括但不限于的剂量形式有：0.75g、1.5g、2.25g、3.0g或4.5g等，其中，1.5g是指组合物由以游离酸计为1.0g的化合物1和以游离酸计为0.5g的化合物2的组成，其他剂量形式的组成可按此方式进行相应计算。另外，其他如重量比为3：1、或4：1的组合物含有相同或相近的剂量形式。

本发明的药物可以通过包括但不限于静脉内、皮下、肌肉、腹腔注射，或静脉内滴注的方式给予患者，注射前可以选择注射用水或注射用生理盐水等将组合物溶解并调节到患者可以接受的药物浓度。

本发明进一步包含该组合物的产品形式，产品为粉针或冻干等固体粉末形式，储存于密封的瓶状或袋状容器中，例如西林瓶、安瓿瓶、输液袋等，另外产品附有一记载该组合物组成及其用途的载体，例如，药品的包装盒和/或纸件说明书等标签载体。

优选但不限于以下药物产品形式：

一种组合物产品，它包含：

(a)、以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1的组合物，优选重量比为2：1、3：1或4：1；

(b)、装组合物的容器；

(c)、标签，标签文字记载或说明所述组合物在制备治疗患由细菌引起的化合物1单药耐药泌尿系统感染药物的应用。

本发明涉及一种组合物的新用途及含有该新用途的产品，只要任何方式记载了和/或使用了该用途、以及具有该用途的产品，均应当理解为与本发明的精神实质相同，均属于本发明的保护范围之内。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

按照以下方式筛选患者：

(1)、入选标准：①同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者；②年龄18周岁至70周岁，性别不限的住院或门诊患者；③对临床确诊表现为急性肾孟肾炎的患者，按其所表现的全身症状和局部症状进行统计和打分，筛选病情严重程度为中度或重度的患者，具体评定标准如下表：

若患者存在以下情况之一的，将被排除，不入组进行实验：

1、对头孢类及β-内酰胺类抗菌药物有过敏史及过敏体质者。

2、严重感染等需要抗菌药物联合应用者。

3、严重心、肝、肾疾病，或ALT、AST、BUN超过正常值上限1.5倍，Cr超过正常值上限者。

4、血液病、晚期肿瘤、及中枢神经系统疾病（如癫痫）或其它系统严重或进行性疾病者。

5、有精神疾患不能合作者。

6、妊娠或准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。

7、入选前3个月内已经接受任何其他试验药物的患者。

(2)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度泌尿系统感染患者统一接受注射用化合物1单药治疗72小时，用法用量具体如下：

中度感染--注射用化合物1(1.0g)，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

重度感染--注射用化合物1(1.5g)，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

(3)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度泌尿系统感染患者，在化合物1单药治疗前0～1天采集中段尿液标本进行细菌培养、β-内酰胺酶检测及药敏试验，筛选细菌培养为“阳性且对化合物1单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”的患者。

选择(2)中化合物1单药治疗72小时无效，同时(3)中细菌培养为“阳性并对游离酸单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”的患者，共筛选到28例符合患者。

实施例2

将实施例1中筛选的28例患者分为A组和B组，分别给予化合物1与化合物2的组合物(以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1)和头孢哌酮钠与化合物2的组合物(以头孢哌酮计的头孢哌酮钠与以游离酸计的化合物2的重量比为2：1)，进行为期14天的治疗，其中，药物的剂量和给予方式如下：

A组：

中度感染——注射用化合物1与化合物2的组合物1.5g，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100mL内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

重度感染——注射用化合物1与化合物2的组合物2.25g，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100mL内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

B组：

中度感染——注射用头孢哌酮钠与化合物2的组合物1.5g，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每12小时1次。

重度感染——注射用头孢哌酮钠与化合物2的组合物2.25g，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每12小时1次。

治疗结束后，对上述患者统计治疗效果：细菌学疗效—清除率，临床疗效—有效率，及综合疗效—痊愈率。具体结果如下：

从上表可见，给予化合物1与化合物2的组合物(A组)在细菌学疗效—清除率、临床疗效—痊愈率、综合疗效—痊愈率方面均明显优于给予头孢哌酮钠与化合物2的组合物(B组)。

同样的实验表明，使用以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1或4：1的组合物，具有一致的实验结果。

说明本发明重量比为2：1～4：1的化合物1与化合物2的组合物治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的急性肾孟肾炎特别是中或重度的急性肾孟肾炎具有意料不到的效果。

实施例3

对临床确诊表现为复杂性尿路感染的患者按照实施例1所述的筛选方式，筛选对化合物1单药治疗72小时无效，同时细菌培养为“阳性并对游离酸单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”的患者，共筛选到6例患者，按照实施例2中A组的药物剂量和给予方式进行药物治疗，结果如下：

从上表可见，化合物1与化合物2的组合物对于急性肾盂肾炎较复杂性尿路感染在细菌学疗效—清除率、临床疗效—痊愈率、综合疗效—痊愈率等方面均有更好的效果，具有意想不到的效果。

同样的实验表明，使用以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1或4：1的组合物，具有一致的实验结果。

本发明重量比为2：1～4：1的化合物1与化合物2的组合物治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的急性肾孟肾炎，特别是中或重度的急性肾孟肾炎具有意料不到的效果。

实施例4

按照以下方式筛选呼吸系统感染患者：

(1)、入选标准：①同意参加本临床试验并签署知情同意书的患者；②年龄18周岁至70周岁，性别不限的住院或门诊患者；③对临床确诊表现为气管扩张合并感染的患者，按其所表现的全身症状和局部症状进行统计和打分，筛选病情严重程度为中度或重度的患者，具体评定标准如下表：

若患者存在以下情况之一的，将被排除，不入组进行实验：

1、对头孢类及β-内酰胺类抗菌药物有过敏史及过敏体质者。

2、严重感染等需要抗菌药物联合应用者。

3、严重心、肝、肾疾病，或ALT、AST、BUN超过正常值上限1.5倍，Cr超过正常值上限者。

4、血液病、晚期肿瘤、及中枢神经系统疾病（如癫痫）或其它系统严重或进行性疾病者。

5、有精神疾患不能合作者。

6、妊娠或准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。

7、入选前3个月内已经接受任何其他试验药物的患者。

(2)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度呼吸系统感染患者统一接受注射用化合物1单药治疗72小时，用法用量具体如下：

中度感染--注射用化合物1(1.0g)，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

重度感染--注射用化合物1(1.5g)，用生理盐水10ml溶解后，加入生理盐水100ml内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

(3)、选择(1)中累计评分结果为中度或重度呼吸系统感染患者，在化合物1单药治疗前0～1天采集痰液标本进行细菌培养、β-内酰胺酶检测及药敏试验，筛选细菌培养为“阳性且对化合物1单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”的患者。

选择(2)中化合物1单药治疗72小时无效，同时(3)中细菌培养为“阳性并对化合物1单药耐药，对化合物1与化合物2的组合物敏感的产β-内酰胺酶的细菌”患者，共筛选到6例气管扩张合并感染患者。

将以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1的组合物，给予上述实施例4中上述筛选方式筛选的6例气管扩张合并感染患者，进行为期14天的治疗，其中，药物的剂量和给予方式如下：

中度感染——注射用化合物1与化合物2的组合物(1.5g)，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100mL内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

重度感染——注射用化合物1与化合物2的组合物(2.25g)，用生理盐水10mL溶解后，加入生理盐水100mL内静脉滴注，时间30分钟，每8小时1次。

治疗结束后，对上述患者统计治疗效果：细菌学疗效-清除率，临床疗效-有效率，及综合疗效-痊愈率。具体结果如下：

从上表可见，所述化合物1与化合物2的组合物对急性肾孟肾炎的泌尿系统感染患者较气管扩张合并感染的呼吸系统感染患者在临床疗效-有效率，综合疗效—痊愈率等方面均有更好的效果，具有意想不到的效果。

其中，注射用化合物1与化合物2的组合物(1.5g)是指含以游离酸计为1.0g的化合物1和以游离酸计为0.5g的化合物2；注射用化合物1与化合物2的组合物(2.25g)是指含以游离酸计为1.5g的化合物1和以游离酸计为0.75g的化合物2。

同样的实验表明，使用以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为3：1或4：1的组合物，具有一致的实验结果。

上述研究结果说明本发明重量比为2：1～4：1的化合物1与化合物2的组合物在治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的急性肾孟肾炎的泌尿系统感染患者，特别是因产β-内酰胺酶和/或对组合物敏感细菌引起的，尤其是中度或重度泌尿系统感染的患者，相对于泌尿系统感染其他临床症状及呼吸系统感染具有意想不到的效果。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.化合物1与化合物2的组合物在制备治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的泌尿系统感染药物的应用，所述泌尿系统感染临床表现为急性肾孟肾炎，其中，化合物1和化合物2分别如式(I)和式(II)所示：

式I                 式II。

2.如权利要求1所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：所述细菌为产β-内酰胺酶细菌。

3.如权利要求1所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：所述泌尿系统感染为中度或重度泌尿系统感染。

4.如权利要求2所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：所述泌尿系统感染为中度或重度泌尿系统感染。

5.如权利要求1至4任一权利要求所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：所述细菌对所述组合物敏感。

6.如权利要求1至4任一权利要求所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：组合物中以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1。

7.如权利要求5所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：组合物中以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1。

8.如权利要求1至7任一权利要求所述的化合物1与化合物2的组合物的应用，其特征在于：组合物中以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1、3：1或4：1。

9.一种组合物产品，它包含：

(a)、以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1～4：1的组合物；

(b)、装组合物的容器；

(c)、标签，标签文字记载或说明如权利要求1至8任一权利要求所述的化合物1与化合物2的组合物在制备治疗由细菌引起的化合物1单药耐药的泌尿系统感染药物的应用。

10.如权利要求9所述的一种组合物产品，其特征在于：组合物中以游离酸计的化合物1和以游离酸计的化合物2的重量比为2：1、3：1或4：1。