CN103037867A - 次硼酸组合物 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的包含次硼酸衍生物(例如次硼酸酯)的局部用组合物。

Description

次硼酸组合物
本申请要求2009年6月3日提交的美国临时申请61/183,788和也在2009年6月3日提交的美国临时申请61/183,792的权益，其内容通过引用结合到本文。
发明背景
本发明涉及包含次硼酸(borinic acid)衍生物(例如次硼酸酯)的抗微生物的组合物。在具体的实施方案中，本发明包括局部用抗微生物组合物，例如用于治疗皮肤或指甲的真菌或细菌感染的局部用组合物，和口腔组合物，例如洁齿剂，其用于减少口中的细菌，例如用于抑制和减少菌斑、牙龈炎和龋齿。
虽然一些次硼酸酯是有效的抗菌剂，而将次硼酸酯掺合到口腔护理组合物显得困难，因为证实当次硼酸酯加入到水性组合物时不稳定。例如，次硼酸酯在(例如)口腔护理组合物中可水解和分解。另外，次硼酸酯可能不溶于水性组合物。例如，3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷在水中的溶解度只有100ppm，并且在各种油中它的溶解度可少于0.5％。这保持着对开发在口腔护理组合物中稳定结合次硼酸衍生物的组合物和方法的需求。
发明简述
本发明涉及以下惊奇的发现：某些次硼酸酯在掺合入局部用或口腔护理组合物(例如局部药用组合物或洁齿剂或漱口水)时是稳定的、可溶的和保持抗微生物活性的。
在一实施方案中，本发明的次硼酸衍生物是(例如)式A次硼酸酯：
Figure BPA00001480015900011
其中R1和R2是相同的或不同的(例如相同的)，并且选自：芳烷基、芳基、环烷基或杂环(例如取代的或是未取代的芳基或杂芳基，例如苯基、氯苯基、甲基苯基或氯代甲基苯基)；和R3是杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基或杂芳基烷基羰基(例如取代的或是未取代的杂芳基，例如喹啉基或羟基吡啶基羰基)，为游离或药学上可接受的盐形式，结合口腔可接受的载体。例如，在一实施方案中R1和R2是相同的并且两者均是芳基，例如苯基、氯苯基、甲基苯基或氯代甲基苯基。
杂芳基是(例如)含有1、2或3个氮原子的芳基基团，例如吡啶基、喹啉基、羟基吡啶基或羟基喹啉基。烷基是(例如)C1-4烷基。取代基是(例如)卤素(例如氯或氟)、羟基或C1-4烷基。
因此本发明的有用的次硼酸酯包括(例如)：(i)吡啶甲酸硼(例如二芳基硼吡啶甲酸酯)，例如3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷或3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(2-甲基-4-氯苯基)-硼烷，和(ii)二芳基次硼酸酯，例如二苯基硼烷-8-羟基喹啉酸酯(PBHQ)。
在一实施方案中，次硼酸酯是如WO 2006/102604(其通过引用结合到本文中)描述的化合物，例如游离或药学上可接受的盐形式的式(I)的化合物
Figure BPA00001480015900021
其中
R*和R**独立地是取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基，或取代的或未取代的杂环；
z是0或1，条件是，如果z是1，则A是CR10或N，和D是N或CR12，另一个条件是，如果z是0，则D是O、S或NR12a；
E是氢、羟基、烷氧基、(环烷基)氧基、(环杂烷基)氧基、羧基或烷基氧基羰基；
m是0或1；
R12是氢、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷基氧基羰基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代基、烷基硫基、芳基硫基、烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤素、硝基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或二芳烷基氨基；
R12a是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环；和
R9和R10独立地是氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、羰基、肟基、羧基、烷基氧基羰基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基硫基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷氧基、硝基、磺基或羟基。
“芳烷基”和“烷芳基”有时用于分别指芳基烷基和烷基芳基。对R9、R10或R12所叙述的任何部分的烷基或芳基部分是任选取代的，例如用羟基、卤素或C1-4烷基取代。
烷基优选C1-4烷基。环烷基优选C3-7环烷基。芳基优选苯基。
在某些实施方案中，E是选自氢、羟基或(环杂烷基)氧基(比如2-吗啉代乙氧基)的成员。
在其他实施方案中，R12是(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳基氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2或CONH2。
在另一些实施方案中，R9和R10独立地是氢、烷基、环烷基、(CH2)nOH(n＝1-3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、卤素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H或OH；
式1的化合物可以以旋转异构体形式存在，图示的配价键(箭头)可以存在或不存在，即本发明包括那些在硼原子和吡啶甲酸酯的氮或羟基之间存在配位作用的化合物和那些没有这样的配位作用的化合物。本发明还包括那些式1的化合物，在该分子中的硼原子与另一原子之间形成配价键。另外，那些本领域(例如有机和药物化学)的技术人员将理解，碳原子与硼原子之间的原子半径的巨大差异可允许形成溶剂配位络合物，在该络合物中溶剂分子(比如水)可插入吡啶甲酸酯环的硼原子和氮原子之间。本发明包括式1的化合物的这样的加成物。
在本发明的一实施方案中，其中z是1，式1的化合物具有下式结构：
其中D选自N和CR12。
在本发明另一实施方案中，其中z是0，式1的化合物具有下式结构：
Figure BPA00001480015900042
其中D是选自O、S和NR12a的成员。
在本发明的一实施方案中，R*和R**相同。在一更具体的实施方案中，R*和R**是取代的或未取代的芳基。在另一更具体的实施方案中，R*和R**是取代的或未取代的苯基，其中所述取代的或未取代的苯基具有结构：
Figure BPA00001480015900051
并且进一步其中R4-R8各自是独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、二氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤素、硝基、氨基、2°-氨基、3°-氨基、氨基磺酰基、氨基烷基氧基、(烷基氨基)烷基氧基、(二烷基氨基)烷基氧基和环杂烷基的成员。对R4-R8所叙述的每个部分的各个烷基或芳基部分是任选取代的。
在本发明的更具体的实施方案中，R*和R**两者为如刚才描述的任选取代的苯基，R4-R8各自是独立选自以下的成员：氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、卤素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH25OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、
Figure BPA00001480015900052
唑烷-2-基、和烷基取代的
Figure BPA00001480015900053
唑烷-2-基。
在本发明的一实施方案中，R*和R**两者均为所描述的任选取代的苯基，R9是H、z是1、A是CH、D是CH、E是OH，和m是O。在上述的更具体实施方案中，R*和R**两者都是3-氯-4-甲基苯基。在另一具体实施方案中，R*和R**两者都是2-甲基-4-氯苯基。
特别有用的化合物包括3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷和3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(2-甲基-4-氯苯基)-硼烷，以游离或药学上可接受的盐形式。
已惊奇地发现，在配方中，次硼酸酯化合物可以以旋转异构体形式存在，其中所述形式主要依赖pH，且硼可通过配位共价键(配价键)连接到杂芳基的氮上。其中硼是非极性的或硼与吡啶甲酸酯部分的羟基基团连接的旋转异构体主要或排他地存在于碱性pH中，而其中硼与吡啶甲酸酯或其它杂环的氮连接的更大极性的旋转异构体在酸性pH下占优势。例如，
Figure BPA00001480015900061
还已发现非极性的旋转异构体或其中硼与羟基连接的旋转异构体在配方中更稳定。不受理论约束，认为与氮形成配价键时发生的电子密度的转移使得极性异构体更易于在酯键处水解。
为利于更稳定的旋转异构体，我们发现，将配方的pH保持在7以上(例如通过用缓冲剂防止pH的下降，这种下降将导致配方中更大极性旋转异构体的形成)和/或甚至将pH保持在更高水平(例如8-9.5)是有利的，意外显示所述化合物在更高的pH下稳定，和不会(如可能被怀疑的)高度地容易受到通过OH-离子的降解。这一发现允许制备所述化合物的稳定的水性配方。我们注意到这一发现有点与WO2006/102604的实施例相反，其描述具有相对低的pH(例如5.5)的次硼酸酯在油相中的局部乳剂或其他组合物。
因此，本发明提供组合物1.0，为一种组合物，例如一种局部用组合物，例如一种口腔护理或局部药用组合物，其包含抗菌有效量的例如式A的次硼酸衍生物，例如式(I)的化合物，具有pH为至少8，例如8.5-11，例如约9，或缓冲到至少pH 7，和任选还包含一种或多种抗氧化剂、表面活性剂和增溶剂。
本发明包括组合物2.0，为一种洁齿剂，其包含组合物1.0和洁齿剂媒介物，具有的pH为至少8，例如8.5-11，例如约9，或缓冲到至少pH 7，和任选还包含一种或多种抗氧化剂、表面活性剂和/或增溶剂。
在另一方面，已发现例如式A的次硼酸衍生物(通常是难溶的)在包含聚氧乙烯或聚氧乙烯和聚氧丙烯的聚合物中高度溶解。因此在本发明的另一实施方案中包含组合物3.0，为一种局部用组合物，例如一种局部药用或口腔护理配方(例如根据组合物1.0-2.0的任一)，其包含例如式A的次硼酸衍生物，例如式I的化合物，和增溶剂，例如选自聚氧乙烯和聚氧乙烯/聚氧丙烯的聚合物。
还已发现缓冲配方到至少7的pH增强稳定性。因此本发明提供组合物4.0，为一种局部用组合物，例如一种局部药用或口腔护理配方，其包含抗菌有效量的例如式A的次硼酸衍生物，例如式(I)的化合物，例如下面更充分地描述的组合物1.0(参见下列)-3.0(参见下列)中的任一种，其与适合的缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂)结合。
本发明还包括组合物5.0，为一种局部用组合物(例如一种局部用抗微生物产品或一种抗微生物肥皂)，其包含组合物1.0、3.0或4.0的组合物和药学上(包括化妆用)可接受的媒介物，具有的pH为至少8，例如8.5-11，例如约9，或缓冲到至少7，和任选还包含一种或多种抗氧化剂、表面活性剂和/或增溶剂。
本发明还包括方法6.0，一种用于制备一种局部用组合物的方法，其包含将组合物1.0、3.0或4.0与一种口腔可接受的媒介物混合并调节或保持pH在至少7的水平，优选至少8，例如8.5-11。
本发明还包括方法7.0，一种减少、抑制或治疗局部的微生物感染的方法，例如治疗、减少或抑制局部皮肤感染(例如粉刺、表面皮肤感染、小伤口、病原体定植和炎症性皮肤病症)，所述方法包含将本发明的组合物施用到需要它们的受试者的患病皮肤或指甲中。
本发明还包括方法8.0，一种用于制备局部用(例如口腔护理)组合物的方法，其包含将组合物1.0-4.0的任一与口用或局部用可接受的媒介物混合，并调节或保持pH在至少7的水平，优选至少8，例如8.5-11。
本发明还包括方法9.0，一种减少、抑制或治疗口腔的微生物感染的方法，例如减少或抑制龋齿的形成，治疗、减少或抑制牙龈炎，减少口腔细菌水平，抑制口腔中微生物的生物被膜的形成，减少菌斑积聚，和/或清洁牙齿和口腔的方法，所述方法包含将本发明的组合物施用到需要它们的受试者的口腔。
附图描述
图1描述在(a)G-系列基质和(b)低水基质中，在60℃下两周后化合物1回收率的百分率，作为配方pH的函数，如在实施例中进一步的描述的那样。
图2显示在50/50的乙腈/水溶液中，在70℃下1天后化合物1回收率的百分率，作为pH的函数，如在实施例中进一步的描述的那样。
详细说明
在全文中使用时，范围用作为描述各个和每个在该范围内的值的简略表达法。任一在该范围内的值可选作该范围的端点。另外，本文引用的所有参考均以它们的整体通过引用结合到本文中。在本公开和所引用参考中的定义发生矛盾的情况下，以本公开为准。
除另外特别说明，本处和说明书中他处表示的所有的百分率和量应理解指的是重量百分率。给定的量是基于物质的有效重量。
本发明的口腔组合物可包括洁齿剂、口腔清洗剂、牙线、牙齿涂剂、牙片、锭剂或糖食。洁齿剂组合物可包括牙膏、凝胶或粉末。
“口腔可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱加成盐，其以产品正常使用提供的量和浓度用于口腔护理产品(比如洁齿剂)中是安全的。
可用于本发明的式(I)的化合物包括：3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷(或二(3-氯-4-甲基苯基)次硼酸3-羟基吡啶甲酸酯)，例如式(II)：
Figure BPA00001480015900091
因此，在本发明的一方面，组合物1，例如一种组合物，例如一种口腔护理组合物或局部的药用配方，其包含抗菌有效量的例如式A的次硼酸衍生物，例如式(I)的化合物，其具有的pH为至少7，优选至少8，例如8.5-11，例如约9，和任选还包含一种或多种抗氧化剂、表面活性剂和增溶剂，包括(例如)以下组合物的任一种：
1.1包含次硼酸酯的组合物1。
1.2包含式1的次硼酸酯的组合物1.1。
1.3包含二芳基硼吡啶甲酸酯的组合物1.1或1.2。
1.4包含3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷或3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(2-甲基-4-氯苯基)-硼烷的组合物1.1、1.2或1.3。
1.5包含3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷的组合物1.4。
1.6包含二芳基次硼酸酯的组合物1。
1.7组合物1.6，其中所述二芳基次硼酸酯是二苯基硼烷-8-羟基喹啉酸酯(PBHQ)。
1.8组合物1.0-1.7的任意一种，其中所述式(A)的化合物以0.05％-20％重量(例如0.1％-10％)的量存在。
1.9组合物1-1.8的任意一种，其包含升高和保持pH处在要求的水平的缓冲剂。
1.10组合物1.9，其中所述缓冲剂包括为游离或药学上可接受的盐形式的碱性氨基酸。
1.11组合物1.10，其中碱性氨基酸选自游离或药学上可接受的盐形式的精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和它们的混合物。
1.12组合物1.12，其中所述碱性氨基酸是游离或药学上可接受的盐形式的精氨酸。
不意图受理论限制，认为式A的化合物，例如式(I)的次硼酸酯，可以通过氧、过氧化物或通过可在口腔或局部用组合物中形成的过氧化物氧化，该形成的过氧化物例如来自醚类(比如聚乙二醇)与氧反应。这样的氧和/或过氧化物可与次硼酸酯在碳-硼键处反应，导致其断裂和形成次硼酸衍生物和苯酚衍生物，它们是无效的抗菌剂。认为抗氧化剂的加入减少口腔组合物中可能存在或形成的过氧化物和其它氧化剂。
因此，在本发明的一方面，组合物1.0包括(例如)下列组合物的任意一种：
1.13组合物1.0-1.8的任意一种，其还包含抗氧化剂。
1.14组合物1.9，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸磷酸钠、丁羟甲苯(BHT)、α-生育酚、柠檬酸和它们的混合物。
1.15组合物1.9-1.10的任意一种，其中抗氧化剂以充分抑制次硼酸衍生物氧化的量存在；
1.16组合物1.9-1.11的任意一种，其中所述抗氧化剂以防止或抑制式(I)化合物的氧化的有效量存在。
在本发明的一实施方案中，式(I)的化合物在本发明的具有增溶剂的组合物中溶解，所述增溶剂可包括(例如)聚乙二醇、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇(例如Pluraflo L4370)共聚物，或三嵌段共聚物表面活性剂(Triblock Copolymer Surfactant)F127。需要的增溶剂的量随组合物中式(I)的化合物的量和具体选择的增溶剂而定。因此，本发明包括下列组合物：
1.17组合物1.0-1.12的任意一种，其进一步包含增溶剂。
1.18组合物1.13，其中所述增溶剂是非离子型表面活性剂。
1.19组合物1.14，其中所述增溶剂包含烷基醚，例如聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇，或这些的任意共聚物或混合物。
1.20组合物1.13-1.15的任意一种，其中所述式A的化合物在与其它组合物成分混合之前溶解于增溶剂中。
1.21组合物1.13-1.16的任意一种，其中所述增溶剂以1-30％重量(例如5-10％重量)的量存在。
本发明的组合物还可任选包括一种或多种螯合剂，其能络合见于细菌的细胞壁中的钙，认为这削弱细菌细胞壁和增加细菌溶胞作用。螯合剂可进一步隔绝能络合次硼酸衍生物并使其不稳定的离子。适合用作螯合剂的剂是本领域技术人员公知的，并包括二酸或四酸和它们的盐，比如可溶性焦磷酸盐、多聚羧酸和聚氨基羧酸。用于本发明组合物的焦磷酸盐可以是任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸式焦磷酸盐、三碱金属一酸式焦磷酸盐和它们的混合物，其中所述碱金属是钠或钾。所述盐可以它们的水合和未水合两者形式使用。在本发明组合物中可使用的焦磷酸盐的有效量通常是足够提供至少约1wt.％的焦磷酸根离子、约1.5wt.％-约6wt.％、约3.5wt.％-约6wt.％的这种离子。有用的螯合剂包括焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、焦磷酸钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸钾、六偏磷酸钠和柠檬酸。因此，在另一实施方案中，本发明提供：
1.22组合物1.0-1.17的任意一种，其还包含螯合剂。
1.23组合物1.22，其中所述螯合剂选自焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、焦磷酸钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸钾、六偏磷酸钠和柠檬酸。
1.24组合物1.22或1.23的任意一种，其中所述螯合剂提供的离子的量为1-6％重量。
在一实施方案中，本发明的组合物2.0是口腔护理产物，其包含有效量的组合物1.0和口腔可接受的载体。适合使用于口腔护理产品的可接受的载体是本领域的技术人员公知的那些，并且可为包括水和/或湿润剂的糊状、凝胶或漱口水形式，或可为粉末形式，或牙线或牙科用装置。可接受的载体的成分可包括组合物1.0。湿润剂是本领域的技术人员公知的，并包括食用多元醇(比如甘油、山梨醇、木糖醇)、亚烷基二醇(比如聚乙二醇或丙二醇)和其它多元醇，和这些湿润剂的混合物。本发明的口腔组合物可包含约5％-约80％重量的湿润剂，并且水和其它成分补足载体的余量。
2.1糊状、凝胶或液体形式的组合物2，其包含组合物1-1.24的任意一种与水和/或湿润剂的结合或联合。
2.2组合物2.1，其中所述水的量少于10％。
2.3组合物2.1或2.2，其中湿润剂的量大于50％。
2.4组合物2-2.3的任意一种，其中所述湿润剂选自多元醇(例如甘油、山梨醇、木糖醇)和亚烷基二醇(聚乙二醇或丙二醇)和其它多元醇和混合物。
2.5.组合物2-2.4的任意一种，其为洁齿剂。
2.6.组合物2.5，其为牙膏。
2.7组合物2.5或2.6，其还包含磨料。
2.8组合物2.7，其还包含氟离子源。
在另一实施方案中，本发明提供一种局部用或口腔护理组合物，组合物3.0，例如，根据组合物1.0至2.8，其包含(例如)式A的次硼酸衍生物，例如式I的化合物，和至少一种增溶剂，该增溶剂选自(例如)聚氧乙烯和/或聚氧丙烯聚合物。
3.1组合物3.0，其中所述增溶剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，例如Fluraflo L4370(BASF)。
3.2组合物3.0，其中所述增溶剂包含泊洛沙姆(poloxamer)，例如式H-(O-CH2-CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(O-CH2-CH2)z-OH的三嵌段共聚物。
3.3组合物3.2，其中泊洛沙姆中的聚氧丙烯嵌段的平均分子量为约3-4kD，聚氧乙烯含量为约65-75％，并且泊洛沙姆的总平均分子量为约12-13kD，例如，其中x和z各自是90-110(例如约101)，和y是50-65(例如约56)，例如其中泊洛沙姆是泊洛沙姆407(例如来自BASF的Pluronic
Figure BPA00001480015900131
F-127。
3.3组合物3.0，其中增溶剂包含聚乙二醇，例如具有平均分子量为100-1000道尔顿(dalton)，例如PEG 300或PEG 600。
3.4组合物3.0，其中所述增溶剂包含选自聚乙二醇和聚丙二醇共聚物、泊洛沙姆(polaxamer)、聚乙二醇和它们的混合物的剂。
还已发现次硼酸衍生物的稳定性通过使用缓冲剂而显著提高，甚至在中性pH下达到大的程度。本发明在另一实施方案中提供组合物4，为一种局部用或口腔护理配方，例如根据先前的组合物1.0至3.4的任意一种，其包含抗菌有效量的例如式A的次硼酸衍生物，例如式(I)的化合物，和缓冲剂，其具有的pH为约7-约11，例如pH为至少8，例如具有提供pH至少7.2的磷酸盐缓冲剂。
本发明的口腔护理组合物还可含有一种或多种氟离子源，例如可为可溶性的氟化盐。其中优选氟离子共价结合另一原子和/或与钙隔绝的氟化盐。本发明组合物中可采用各种各样的产生氟离子的物质作为可溶性氟化物来源。代表性的氟离子源包括(但不限制于)：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、一氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵，和它们的组合。在某些实施方案中，所述氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、一氟磷酸钠和它们的混合物。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可含有氟离子源或提供氟的成分，其为足够提供约25ppm-约25,000ppm的氟离子的量，一般至少约500ppm，例如约500-约2000ppm，例如约1000-约1600ppm，例如约1450ppm的氟离子。
可将氟离子源加入到本发明的组合物中，在某一实施方案中为约0.01wt.％-约10wt.％或在另一实施方案中为约0.03wt.％-约5wt.％的水平，和在另一实施方案为约0.1wt.％-约1wt.％，以组合物的重量计。用以提供适当水平的氟离子的氟化盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量而显著变化。
本发明的口腔组合物还可包含另外的抗菌剂，其为本领域的技术人员公知的那些，比如卤代二苯醚(三氯生)、草本提取物或精油类、氯苯呱哌嗪(Bisguanidine)抗菌药、酚类抗菌药、海克替啶、聚维酮碘、地莫匹醇、Salifluor、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌)、血根碱和蜂胶。
本发明的口腔组合物还可包含牙齿脱敏剂，其为本领域的技术人员公知的，并且包括钾盐、辣椒辣素、丁香酚、锶盐、锌盐、盐酸盐，或它们的组合物。
本发明的口腔组合物可包含磨料和/或磨光剂，比如钙和硅石磨料，其为本领域的技术人员公知的。优选的钙磨料可包括磷酸钙磨料，例如，磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、或磷酸氢钙二水合物(CaHPO4·2H2O)。有用的硅石磨料可包括具有平均粒度至高达约20微米的沉淀硅石，比如Zeodent 115
Figure BPA00001480015900151
，其由J.M.Huber市售。其它有用的磨料还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它含硅物质，或它们的组合物。
可用于本文的硅石研磨磨光物质和其它磨料一般具有平均粒度为约0.1-约30微米、约5-约15微米。所述硅石磨料可以来自沉淀硅石或硅胶，比如硅干凝胶，其可为以商品名Syloid
Figure BPA00001480015900152
由W.R.Grace &Co.，Davison Chemical Division市售的。所述沉淀硅石物质包括由J.M.Huber Corp.以商品名Zeodent
Figure BPA00001480015900153
市售的那些，其包括带有名称Zeodent115和119的硅石。
在某些实施方案中，可用于本发明的口腔护理组合物的实践中的研磨材料包括硅胶和沉淀无定形硅，其具有吸油值为约少于100cc/100g硅石，和在约45cc/100g-约70cc/100g硅石的范围中。用ASTA Rub-Out Method(磨损方法)D281测量吸油值。在某些实施方案中，所述硅石为平均粒度为约3微米-约12微米、和约5-约10微米的胶体粒子。
在具体的实施方案中，所述研磨材料包含非常小的颗粒，例如具有小于约5微米的d50。例如具有约3-约4微米的d50的小颗粒硅石(SPS)，例如Sorbosil AC43(Ineos)。这样的小颗粒在以减少过敏反应为目标的配方中尤其有用。所述小颗粒的成分可以与第二较大颗粒的磨料组合存在。在某些实施方案中，例如，该配方包含约3-约8％SPS和约25-约45％的常规磨料。
已发现含有硅石和式(I)的化合物的口腔组合物颜色变化，由白至黄，这是不希望出现的。这样的颜色变化甚至在该组合物含有抗氧化剂(先前讨论的)时能观察到。本发明还基于以下意外发现：将螯合剂加入到口腔组合物中可抑制这样的颜色变化，实际上，反转这样的颜色变化。有用于防止这样的颜色变化的螯合剂之前已有讨论。
在本发明的实践中特别有用的低吸油性硅石磨料是在商品名称为Sylodent XWA
Figure BPA00001480015900161
下由W.R.Grace & Co(Baltimore，Md.21203.)的Davison Chemical Division市售的。Sylodent 650 XWA
Figure BPA00001480015900162
一种二氧化硅水凝胶，其由具有含水量为约29％重量的胶体氧化硅的颗粒组成，平均约7-约10微米的直径，并且吸油性少于约70cc/100g硅石，是有用于本发明实践中的低吸油性硅石磨料的一个实例。在本发明的口腔护理组合物中所述磨料以浓度为约10-约60％重量存在，在另一实施方案中为约20-约45％重量，和在另一实施方案为约30-约50％重量。
本发明的口腔护理组合物还可包括用以增大当刷擦口腔时产生的泡沫的量的剂，并且这样的剂为本领域的技术人员公知的。增加泡沫的量的剂的示例性实例包括但不限制于聚氧乙烯和某些聚合物，其包括但不限制于藻酸盐聚合物。
聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体成分产生的泡沫的量和泡沫的厚度。聚氧乙烯通常还称作聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合本发明的聚氧乙烯应具有分子量为约200,000-约7,000,000。在一实施方案中，该分子量应为约600,000-约2,000,000，和在另一实施方案中为约800,000-约1,000,000。聚氧乙烯可按约1％-约90％的量存在，在一实施方案中为约5％-约50％，和在另一实施方案中为约10％-约20％，以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体成分的重量计。在口腔护理组合物中的发泡剂的剂量(即一次剂量)为约0.01-约0.9％重量，约0.05-约0.5％重量，和在另一实施方案中为约0.1-约0.2％重量。
本发明的口腔组合物还可以包含表面活性剂或相容表面活性剂的混合物，其为本领域的技术人员公知的。适合的表面活性剂是在整个宽的pH范围内相当稳定的那些，例如阴离子型、阳离子型、非离子型或两性离子型表面活性剂，包括它们的混合物。
可用于本文的阴离子表面活性剂包括在烷基基团中具有约10-约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有约10-约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐，例如十二烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰子单酸甘油酯磺酸钠。也可利用阴离子表面活性剂的混合物。
可用于本文的阳离子表面活性剂包括具有含约8-约18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，例如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基吡啶
Figure BPA00001480015900171
氯化物、十六烷基三甲基溴化铵、二-异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵和十六烷基吡啶
Figure BPA00001480015900172
氟化物。
可用于本发明组合物的非离子型表面活性剂可限定为通过烯基氧化物基团(本质上亲水性)与本质上可为脂肪族或烷基芳香族的有机疏水性化合物缩合而产生的化合物。可用于本发明的非离子型表面活性剂的实例包括普朗尼克(Pluronic)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、源于环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合的产物、脂肪族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这些物质的混合物。
泊洛沙姆(Polaxamer)是可用于本发明的一种特别类型的非离子型表面活性剂。泊洛沙姆(Poloxamer)是非离子型三嵌段共聚物，其由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链和侧面的两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的亲水链组成。泊洛沙姆也以商品名称普朗尼克(Pluronic)著称。由于聚合物嵌段的长度可以定制，存在许多不同的具有稍微相异性质的泊洛沙姆。对于通用词″poloxamer″，这些共聚物通常以字母″P″(代表泊洛沙姆(poloxamer))后跟三个数字命名，前两个数字x 100给出该聚氧丙烯核心的大约分子量，最后的数字x 10给出聚氧乙烯含量的百分率(例如P407＝具有聚氧丙烯的分子量为4,000g/mol和70％的聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。对于商品名普朗尼克(Pluronic)，如下编码这些共聚物：首先用一个字母限定其在室温下的物理形态(L＝液态(liquid)，P＝糊状(paste)，F＝片状(flake)(固体))随后跟着两个或三个数字，在该数字标记中的首数字(三数字号码中的前二个数)乘以300，表明疏水物的大约分子量；最后的数字x 10给出聚氧乙烯含量的百分率(例如L61＝具有为1,800g/mol的聚氧丙烯分子量和10％的聚氧乙烯含量的普朗尼克)。在给出的实例中，泊洛沙姆(poloxamer)181(P181)＝普朗尼克(Pluronic)L61。
可用于本发明的两性离子合成表面活性剂可以宽泛描述为脂肪族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中的脂肪族基团可以是直链的或是分枝的，并且其中脂肪族取代基中的一个含有约8-约18个碳原子和一个含有阴离子水溶性基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适于包含在组合物中的该表面活性剂的示例性实例包括(但不限制于)：烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨醇酯20，和它们的组合物。
可在本发明的组合物中存在的表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可为约0.1％-约5.0％，在另一实施方案中为约0.3％-约3.0％，和在另一实施方案中为约0.5％-约2.0％，以总组合物的重量计。
本发明的口腔护理组合物还可包括一种或多种调味剂，其为本领域的技术人员公知的。用于本发明的实践的调味剂包括(但不限制于)：精油类和各种调味的醛类、酯类、醇类和相似的物质。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬绿树油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、迷迭香油、桉树油、马郁兰油、桂皮油、柠檬油、白柠檬油、葡萄柚油和橙油。有用的这样的化学品还有薄荷脑、香芹酮和茴香脑和其它提取物，比如绿茶提取物。
调味剂以浓度为约0.1-约5％重量和约0.5-约1.5％重量掺合到口腔组合物中。在个体口腔护理组合物剂量(即一次剂量)中的调味剂的剂量为约0.001-约0.05％重量和在另一实施方案中为约0.005-约0.015％重量。
本发明的口腔护理组合物还任选包括一种或多种聚合物，其为本领域的技术人员公知的，比如聚乙二醇类、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖类(例如，纤维素衍生物例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶，其可以它们的游离酸或部分或全部中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或酸与另一可聚合的烯属不饱和单体，例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)，约1∶4至约4∶1的共聚物，具有分子量(M.W.)约30,000-约1,000,000。这些共聚物，例如作为来自GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)和药用级S-97(M.W.70,000)可得到。这样的共聚物可改善式(I)的化合物的抗菌活性(IR8387)。
其它有效的聚合物包括比如马来酸酐和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或者乙烯的1∶1共聚物，后者可例如作为Monsanto EMA第1103号，M.W.10,000和EMA Grade 61获得，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
又一类的聚合物剂包括含有取代的丙烯酰胺同聚物和/或不饱和的磺酸及其盐的同聚物的组合物，尤其是基于选自丙烯酰胺链烷磺酸类的不饱和磺酸(比如2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)的聚合物，具有分子量为约1,000-约2,000,000，描述于Zahid的1989年6月27日提交的美国专利No.4,842,847，其通过引用结合到本文中。
另一类有用的聚合物剂包括聚氨基酸类，特别是含有阴离子表面活性的氨基酸(比如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)部分的那些，如美国专利第4,866,161号Sikes等公开的，其通过引用结合到本文中。
在制备口腔护理组合物中，有时需要加入一些增稠物质以提供需要的稠度或稳定或增强配方的性能。这样的增稠物质为本领域的技术人员公知的，并且可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚类的水溶性盐类(比如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。也可掺合天然树胶，比如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。可使用胶态硅酸镁铝或者精细粉碎的二氧化硅作为增稠组合物成分以进一步改善组合物的质构(texture)。在某些实施方案中，增稠剂以总组合物重量的约0.5％-约5.0％的量使用。
本发明的口腔护理组合物还可任选包括一种或多种本领域的技术人员公知的酶类。有用的酶包括蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶(mutanase)、脂肪酶和透明质酯酶，或者它们的相容混合物。在某些实施方案中，所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一实施方案中，所述酶是木瓜酶、内切糖苷酶，或者葡聚糖酶和变聚糖酶的混合物。在一实施方案中，本发明中的几种相容酶的混合物的酶构成约0.002％-约2％，或在另一实施方案中为约0.05％-约1.5％，或在另一实施方案中为约0.1％-约0.5％。
除加入上述成分外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，有些将在下面描述。任选的成分包括(但不限制于)，例如，粘着剂、泡沫剂、调味剂、甜味剂、另外的抗菌斑剂、磨料和着色剂，其为本领域的技术人员公知的。
本发明的组合物可使用口腔产品领域常用的方法制备。
本发明在一种方法方面涉及将安全和有效量的本文描述的口腔护理组合物施用于口腔，例如，和刷牙一起，以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制釉质的龋前损害，例如，通过定量的光诱导的荧光(QLF)或电的龋测量(ECM)检测，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿再矿化，(iv)减少牙齿的过敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或伤口康复，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)增大精氨酸分解(arginolytic)细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物被膜形成，(x)在糖挑战后升高和/或保持菌斑pH在至少pH5.5的水平，(xi)减少菌斑积聚，(xii)减少口干燥，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)变白牙齿，和/或(xvi)杀死或抑制生龋的细菌。
所述口腔组合物还可包含一种或多种合适的溶剂。任何固体物质(溶质)溶入任何液体物质(溶剂)的能力取决于溶质和溶剂的物理性质。当溶质和溶剂具有相似的物理性质时，溶质在溶剂中的溶解度将是最大的。这产生惯例的理解：“相似相溶”。溶剂可表征为，在一个极端下为非极性、亲脂的油类，而在另一个极端是极性的亲水性溶剂。油溶剂通过范德华(Van der WaI)相互作用溶解其它非极性物质，而水和其它亲水性溶剂通过离子、偶极或氢键相互作用溶解极性物质。可将所有溶剂从最小极性(即烃类比如癸烷)到最大极性溶剂(为水)连续列出。在具有相等极性的溶剂中，溶质将具有它最大的溶解度。因此，对于在水中具有极小溶解度的药物，更小极性的溶剂将提供改善的溶解度，而具有极性接近等于溶质的溶剂提供最大的溶解度。大多数药物具有中间极性，因此在比如丙二醇或乙醇(其比水具有明显更小的极性)的溶剂中具有最大的溶解度。如果药物具有的溶解度在丙二醇中(例如8％(w/w))比在水(例如0.1％(w/w))5中更大，则与纯丙二醇相比，将水加入到丙二醇中将降低对于该溶剂混合物的药物溶解度的最大量。与强溶剂中的最大溶解度相比，将弱溶剂加入到该强溶剂中将降低对于该共混物的最大溶解度。
当将化合物掺合到口腔护理配方时，配方中活性成分的浓度可受活性成分在选择的溶剂和/或载体中的溶解度的限制。非亲脂性药物在药学上可接受的溶剂和/或载体中通常显示非常低的溶解度。例如，一些次硼酸复合物在水中的溶解度小于0.00025％wt/wt。相同的次硼酸复合物在丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度可小于约2％wt/wt。在本发明的一实施方案中，二乙二醇单乙醚(DGME)是用于溶解式1的化合物的溶剂。认为可用于本发明的配方的次硼酸复合物在DGME中具有约10％wt/wt-约25％wt/wt的溶解度。在另一实施方案中，使用DGME-水共溶剂系统溶解式I的化合物。当加入水时DGME的溶剂能力下降；然而，可设计DGME/水共溶剂系统以保持约0.1％-约5％wt/wt的活性成分的要求的浓度。优选活性成分的存在为约0.5％-约3％wt/wt，和更优选为约1％wt/wt。这种增大的溶解度减少了由于沉淀引起的生物利用度降低的可能性。
液体形式可包括适合的水性的或非水性的媒介物和缓冲剂、混悬和分散剂、增稠剂等。固体形式(比如乳膏剂或糊剂等)可包括，例如，任何以下成分：作为基质的水、油、醇或油脂，与表面活性剂、聚合物(比如聚乙二醇)、增稠剂、固体等。液体或固体配方可包括增强的递送技术，比如脂质体、微粒体、微型海绵等。另外，所述化合物可使用持续释放系统递送，比如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透性基质。已确定各种持续释放物质，并且其为本领域的技术人员公知的。
本发明包含局部药用组合物，其包含有效量的式A化合物。药物、配方或渗透药的“有效的”量指的是用于提供需要的局部或全身效应的活性剂的充足的量。“局部有效的”、“化妆用有效的”、“药学上有效的”、或“治疗上有效的”量指的是达到要求的治疗结果所需的药物的量。“局部有效的”指的是当施用于皮肤时，由于物质中的活性成分经皮通过而导致的局部地在施用部位或全身性地产生要求的药理学上的结果的物质。“化妆用有效的”指的是当施用于皮肤时，在物质中的活性物质的施用部位局部地产生要求的美容结果的物质。
式A化合物可以以游离的或药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”指的是化合物的药学上可接受的盐，该盐来自本领域人员公知的许多种有机或无机抗衡离子，并且在由本发明的产品正常使用提供的暴露水平上是无毒的。这样的盐可包括(只通过实例)：盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、链烷酸(比如乙酸、HOOC-(CH2)P-CH3(其中p为0-4))盐等。另外，许多酸可形成药学上可相容的盐，包括(但不限制于)无毒的药物碱加成盐，包括碱盐比如钠、钾、钙、铵等的盐。本领域的技术人员将认识品种多样的无毒的药学上可接受的加成盐。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒介物”指的是任何提供本文描述的有效量活性剂的适当的递送的配方或载体介质，它不干扰活性剂的生物活性的效能，并且对宿主或病人是充分无毒的。典型的载体包括水、油(植物和矿物两者)、乳膏基质、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括混悬剂、增稠剂、穿透促进剂等。它们的配方为化妆品和局部用药物领域的技术人员公知的。其他关于载体的信息可在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)的第8部分(17.sup.th版，1985.Mack Publishing Company，Easton.Pa.)找到，其通过引用结合到本文中。
“药学上可接受的局部用载体”和等同的术语指的是如本文以上所述的药学上可接受的载体，适用于局部施用；能够助悬或溶解活性剂，并且当施用于皮肤时具有无毒和非炎性的性质的无活性的液体或乳膏媒介物是一种药学上可接受的局部用载体的实例。这个术语尤其旨在包含被批准也可用在局部用化妆品的载体物质。术语“药学上可接受的添加剂”指的是不过分干扰活性剂的生物活性的效能，并且对宿主和病人充分无毒的已知或已用于药物配方领域的防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料和赋形剂。用于局部用配方的添加剂是本领域公知的那些，并且可加入到局部用组合物，只要它们是药学上可接受的并且对上皮细胞或它们的功能无害。此外，它们应不引起组合物的稳定性的降低。例如，惰性填料、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其他渗透促进剂，和其他本领域公知的局部或经皮递送配方的常规的成分。术语“促进(enhancement)”、“穿透促进(penetration enhancement)”或“渗透促进(permeation enhancement)”指的是皮肤对药物的渗透性增大，以增大药物穿过皮肤的比率。例如，通过使用扩散池设备测量药物穿过动物或人的皮肤的扩散率，可观察到通过这样的促进剂的使用实现的提高了的渗透。扩散池是由Merritt等的Diffusion Apparatus for Skin Penetration(用于皮肤穿透的扩散设备)，(J of Controlled Release，I(1984)161-162页)描述的。术语“渗透促进剂(permeation enhancer)”或“穿透促进剂(penetration enhancer)”指的是一种剂或剂的混合物，其单独或组合地起作用以增大皮肤对药物的渗透性。术语“赋形剂”通常已知表示对于要求的用途有效的在配制药物组合物中使用的载体、稀释剂和/或媒介物。术语“局部给药”指的是药剂施用于皮肤外表面，以使得该剂局部作用和/或穿过皮肤外表面并进入到下面的组织中。局部给药包括组合物在完整皮肤、破裂的、擦伤的或开放伤口的皮肤上的施用。药剂的局部给药能导致该剂在皮肤和外围组织的受限的分配，或当该剂经血流从治疗区带走时，可引起该剂的全身分配。术语“经皮递送”指的是由于组合物的局部给药或其他施用引起的剂穿过皮肤的障碍的扩散。角质层作为屏障起作用，很少药剂能够穿透完整皮肤。相反，表皮和真皮对许多溶质是可渗透的，因此更易通过那些擦伤的或角质层剥离露出表皮的皮肤发生药物吸收。经皮递送包括注射或其它通过皮肤任何部分或粘膜的递送和通过剩余部分的吸收或渗透。通过完整皮肤的吸收可经在施用于皮肤前将活性剂置于适当的药学上可接受的媒介物中来促进。被动的局部给药可包括将活性剂于治疗位点的直接施用与润滑剂或穿透促进剂组合。如本文所用的那样，经皮递送旨在包括经穿过或通过外皮(即皮肤、毛发或指甲)的递送。
可用于本发明要求保护的局部配方的活性剂是有效抑制寻常粉刺和/或二次感染的皮肤的病症的化合物。可用于本发明要求保护的局部配方的活性剂的实例公开于2004年6月16日提交的美国专利申请No.10/867,465，其申请整体结合到本文中。优选的活性剂是本文上述的式A的次硼酸复合物。
本发明包括局部药用组合物。这些局部药用组合物可通过本身已知的方式制造，例如，用传统的混合、溶解、粒化、锭剂制备、磨细、乳化、包封、包埋(entrapping)或冻干方法。由此根据本发明使用的药用组合物可经常规的方式用一种或多种生理学上可接受的载体配制，该载体包含促进加工活性化合物进入制剂中的制药可用的赋形剂和辅剂。适当的配方取决于需要的产品选择。
本发明的组合物包含流体或半固体媒介物，其可包括(但不限制于)聚合物、增稠剂、缓冲剂、中和剂、螯合剂、防腐剂、表面活性剂或乳化剂、抗氧化剂、蜡类或油类、润滑剂、遮光剂，和一种溶剂或混合溶剂系统。所述溶剂或混合溶剂系统对于形成物而言是重要的，由于它主要负责溶解药物。最好的溶剂或混合溶剂系统在尽管弱溶剂加入到配方中的情况下，还可保持溶液中药物的临床相关的水平。可用于主题发明的局部用组合物可制成品种多样的产品类型。这些包括(但不限制于)：洗剂、乳膏剂、凝胶剂、杆状物、喷雾剂、软膏剂、糊剂、泡沫剂、摩丝和清洁剂。这些产品类型可包含几种类型的载体系统，所述系统包括(但不限制于)：颗粒、毫微颗粒和脂质体。如需要，可加入崩解剂，比如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸，或它们的盐(比如藻酸钠)。用于配制和给药的技术可在″Remington′s PharmaceuticalSciences.”(Mack Publishing Co，Easton，PA.)中找到。可选择配方以最大化递送至身体上需要的目标位点。
洗剂，没有摩擦地施用于皮肤表面的制剂，典型的是精细粉碎的固体、蜡质或液体分散于其中的液体或半液体的制剂。洗剂典型地含有混悬剂以产生更好的分散，以及含有可用于局部化和保持活性剂接触皮肤的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
本发明的含有活性剂用于递送的乳膏剂是粘稠液体或半固体乳剂，为水包油或油包水形式。乳膏基质是水可洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。所述油相一般包含矿油或脂肪醇，比如鲸蜡醇或硬脂醇；所述水相一般(虽然不是必需)在体积上超过油相，并且一般含有湿润剂。乳膏剂配方中的乳化剂，如Remington：The Science andPractice of Pharmacy(药剂科学和实践)，如上，中解释的那样，一般是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性的表面活性剂。
凝胶配方也可与本发明结合使用。如将被从事于局部药物配方的人员理解的那样，凝胶是半固体的。单相凝胶含有有机大分子，基本均匀地分布于整个载体液体中，所述载体液体典型的是水性的，但也可以是溶剂或溶剂共混物。
为半固体制剂的软膏，典型的基于矿油或其它石油衍生物。如将被普通技术人员理解的那样，要使用的具体的软膏基质是提供选择用于给出的配方的活性剂物质的最佳递送，并且，优选，也提供其他想要的特征，例如软化作用等的一种软膏基质。当与其它载体或赋形剂一起时，软膏基质应是惰性的、稳定的、无刺激性的和非敏化的。如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995)，(在1399-1404页)解释的那样，软膏基质可分为四个类别：油性基质；可乳化的基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性基质包括例如植物油类、从动物中获得的脂肪，和从石油中获得的半固体烃类。可乳化的软膏基质，也称为吸收剂软膏基质，含有很少的或不含有水，并包括例如硫酸羟基硬脂酸甘油酯、无水羊毛脂和亲水矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由各种分子量的聚乙二醇类制备；再次，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，如上，以获得进一步的信息。
本发明的有用的配方还包括喷雾剂。通常喷雾剂提供处于水性的和/或醇溶液中的活性成分，其可雾化到皮肤上用于递送。这样的喷雾剂包括配制成在递送后在给药位点提供活性剂溶液的浓缩物的那些，例如，所述喷雾剂溶液可主要由能溶解药物或活性剂的醇或其他挥发性液体组成。递送至皮肤后，载体挥发，将浓缩的活性剂遗留在给药位点上。
局部药用组合物也可包含适当的固体或凝胶相载体。这样的载体的实施包括(但不限制于)：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(比如聚乙二醇)。
局部药用组合物也可包含适当的乳化剂，其涉及增强或促进混合和悬浮水包油或油包水的剂。用于本文的乳化剂可由单一乳化剂组成或可为非离子的、阴离子的、阳离子或两性的表面活性剂或两种或多种这样的表面活性剂的共混物；优选用于本文的为非离子或阴离子乳化剂。这样的表面活性剂描述于″McCutcheon′s Detergent andEmulsifiers(McCutcheon去污剂和乳化剂)，″(North American Edition.1980年报，由the McCutcheon Division，MC Publishing Company出版，175Rock Road，Glen Rock，NJ.07452，USA)。优选用于本文的是高分子量的醇类，比如鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯。其它的实例是二硬脂酸乙二醇酯、三硬脂酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、硬脂酸脱水山梨醇酯(司盘60)、二甘醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖硬脂酸酯(CRODESTA F-160)、聚氧乙烯十二烷基醚(BRIJ 30)、聚氧乙烯(2)硬脂基醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯(21)硬脂基醚(BRIJ 721)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯硬脂酸脱水山梨醇酯(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和油酸钠。在外用乳剂中也可使用胆固醇和胆固醇衍生物，并且促进w/o乳剂。特别适合的非离子乳化剂是通过PaulL.Lindner在″Emulsions and Emulsion(乳剂和乳液)”(Kenneth Lissant编辑，Dekker出版，New York，N.Y.，1974，88-190页)描述的方法测定的具有亲水亲油平衡(HLB)为约3-6(对于w/o系统)和8-18(对于o/w系统)的那些。更优选用于本文的是一种或多种产生具有约8-约18的HLB的系统的非离子型表面活性剂。这样的非离子型乳化剂的实例包括(但不限制于)：″BRIJ 72″，为具有4.9的HLB的聚氧乙烯(2)硬脂基醚的商品名；″BRIJ 721″，为具有15.5的HLB的聚氧乙烯(21)硬脂基醚的商品名；“Brij 30”，为具有9.7的HLB的聚氧乙烯十二烷基醚的商品名；″Polawax″，为具有8.0的HLB的乳化蜡的商品名；″司盘60″，为具有4.7的HLB的单硬脂酸脱水山梨醇酯的商品名；″Crodesta F-160″，为具有14.5的HLB的蔗糖硬脂酸酯的商品名。所有这些物质可从Ruger Chemicals Inc.；Croda；ICI Americas，Inc.；Spectrum Chemicals和BASF获得。当本发明的局部用配方含有至少一种乳化剂时，每种乳化剂以约0.5-约2.5wt％的量存在，优选0.5-2.0％，更优选1.0％或1.8％。优选乳化剂包含steareth 21(为约1.8％)和steareth 2(为约1.0％)的混合物。
局部药用组合物也可包含适合的润滑剂。润滑剂是用于防止或缓解干燥和用于保护皮肤的物质。有用的润滑剂包括(但不限制于)：鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂醇等。品种多样的适合的润滑剂是公知的并且可用于本文。见例如Sagarin，Cosmetics，Science andTechnology(化妆品，科学与技术)，第2版，卷1，32-43页(1972)，和美国专利No.4,919,934，Deckner等，1990，四月24日出版，两者均通过引用以它们的整体结合到本文中。这些物质可从Ruger ChemicalCo(Irvington，NJ)获得。当本发明的局部用配方含有至少一种润滑剂时，每种润滑剂以约0.1-15％的量存在，优选0.1-约3.0，更优选0.5、1.0或2.5wt％。优选的润滑剂是鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂醇的1/5/2比率的混合物。所述润滑剂也可为鲸蜡醇和硬脂醇以1/2比率的混合物。
局部药用组合物也可包含适合的抗氧化剂，为已知用于抑制氧化的物质。适用于本发明的抗氧化剂包括(但不限制于)：丁羟甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、2，4，5-三羟基苯丁酮、4-羟甲基-2，6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创树脂、没食子酸丙酯、硫二丙酸、硫二丙酸双十二烷基酯、叔丁基氢醌和生育酚(比如维生素E)等，包括这些化合物的药学上可接受的盐和酯。优选的氧化剂是丁羟甲苯、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、它们的药学上可接受的盐或酯或它们的混合物。更优选的氧化剂是丁羟甲苯。这些物质可从Ruger Chemical Co，(Irvington，NJ)获得。当本发明的局部用配方含有至少一种抗氧化剂时，抗氧化剂存在的总量为约0.001-0.5wt％，优选0.05-约0.5wt％，更优选0.1％。
局部药用组合物也可包含适合的防腐剂。防腐剂是加入到药用配方中作为抗微生物剂起作用的化合物。作为有效的和可接受的肠胃外配方的本技术领域已知的防腐剂为苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄乙铵(benzethonium)、氯己定、苯酚、间甲酚、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯丁醇、邻甲酚、对甲酚、氯甲酚、硝酸苯汞、硫柳汞、苯甲酸和它们的各种衍生物。见(例如)Wallhausser，K.-H.，Develop.Biol.Standard，24：9-28(1974)(S.Krager，Basel)。优选的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和它们的混合物。这些物质可从Inolex ChemicalCo(Philadelphia，PA)或Spectrum chemicals获得。当本发明的局部用配方含有至少一种防腐剂时，防腐剂存在的总量为约0.01-约0.5wt％，优选约0.1-0.5％，更优选约0.03-约0.15。优选的防腐剂是尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以5/1比率的混合物。当用醇作为一种防腐剂时，其量通常为15-20％。
局部药用组合物也可包含适合的螯合剂，其与不通过脂质双层的金属阳离子形成络合物。适合的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)和8-氨基-2-[(2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基]-6-甲氧基羟喹啉-N5N，N′，N′-四乙酸，四钾盐(QUIN-2)。优选的螯合剂是EDTA和柠檬酸。这些物质可从Spectrum Chemicals获得。当本发明的局部用配方含有至少一种螯合剂时，螯合剂存在的总量为约0.005％-2.0％重量，优选约0.05％-约0.5wt％，更优选约0.1％重量。
局部药用组合物也可包含适合的碱化剂和缓冲剂，用于调节和保持配方的pH在至少为pH 8的范围内。当本发明的局部用配方含有至少一种碱化剂或缓冲剂时，剂存在的总量为约0.1wt％-约10wt％，优选0.1wt％-约5.0wt％，和更优选约1.0wt％。所述剂一般以需要的无论怎样的量加入以使配方达到要求的pH。
局部药用组合物也可包含适合的增粘剂。这些成分是可扩散的化合物，通过该剂与聚合物相互作用能够增加含有聚合物的溶液的粘度。CARBOPOL ULTREZ 10可用作增粘剂。这些物质可从NoveonChemicals，Cleveland，OH获得。当本发明的局部用配方含有至少一种增粘剂时，增粘剂存在的总量为约0.25％-约5.0％重量，优选约0.25％-约1.0wt％，和更优选约0.4％-约0.6％重量。
所述局部药用组合物还可包含一种或多种合适的溶剂。任何固体物质(溶质)溶入任何液体物质(溶剂)的能力取决于溶质和溶剂的物理性质。当溶质和溶剂具有相似的物理性质时，溶质在溶剂中的溶解度将是最大的。这产生惯例的理解：“相似相溶”。溶剂可表征为，在一个极端下为非极性、亲脂的油类，而在另一个极端是极性的亲水性溶剂。油溶剂通过范德华(Van der WaI)相互作用溶解其它非极性物质，而水和其它亲水性溶剂通过离子、偶极或氢键相互作用溶解极性物质。可将所有溶剂从最小极性(即烃类比如癸烷)到最大极性溶剂(为水)连续列出。在具有相等极性的溶剂中，溶质将具有它最大的溶解度。因此，对于在水中具有极小溶解度的药物，更小极性的溶剂将提供改善的溶解度，而具有极性接近等于溶质的溶剂提供最大的溶解度。大多数药物具有中间极性，因此在比如丙二醇或乙醇(其比水具有明显更小的极性)的溶剂中具有最大的溶解度。如果药物具有的溶解度在丙二醇中(例如8％(w/w))比在水(例如0.1％(w/w))5中更大，则与纯丙二醇相比，将水加入到丙二醇中将降低对于该溶剂混合物的药物溶解度的最大量。与强溶剂中的最大溶解度相比，将弱溶剂加入到该强溶剂中将降低对于该共混物的最大溶解度。
当化合物掺合进局部用配方时，配方中的活性成分的浓度可能受活性成分在选择的溶剂和/或载体中的溶解度的限制。非亲脂性药物在药学上可接受的溶剂和/或载体中通常显示非常低的溶解度。例如，一些次硼酸复合物在水中的溶解度小于0.00025％wt/wt。相同的次硼酸复合物在丙二醇或肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度可小于约2％wt/wt。在本发明的一实施方案中，二乙二醇单乙醚(DGME)是用于溶解式1的化合物的溶剂。认为可用于本发明的配方的次硼酸复合物在DGME中具有约10％wt/wt-约25％wt/wt的溶解度。在另一实施方案中，使用DGME-水共溶剂系统溶解式I的化合物。当加入水时DGME的溶剂能力下降；然而，可设计DGME/水共溶剂系统以保持约0.1％-约5％wt/wt的活性成分的要求的浓度。优选在如所施用的局部用配方中，活性成分的存在为约0.5％-约3％wt/wt，和更优选为约1％wt/wt。由于DGME不如水易挥发，当局部用配方施用后蒸发时，活性剂变得更易在乳膏配方中溶解。这种增大的溶解度减少了由于药物沉淀在皮肤表面上而引起的生物利用度降低的可能性。
适合于局部给药或适合于化妆品应用的液体形式(比如洗剂)可包括适合的水性或非水性的媒介物和缓冲剂、混悬剂和分散剂、增稠剂、穿透促进剂等。固体形式(比如乳膏剂或糊剂等)可包括，例如，任何以下成分：作为基质的水、油、醇或油脂，和表面活性剂、聚合物(比如聚乙二醇)、增稠剂、固体等。液体或固体配方可包括增强的递送技术，比如脂质体、微粒体、微型海绵等。另外，所述化合物可使用持续释放系统递送，比如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透性基质。已确定各种持续释放物质，并且其为本领域的技术人员公知的。
根据本发明的实践的局部治疗方案包含将组合物直接施用于施用部位的皮肤，每日一至多次。
本发明配方可用于治疗、改善或防止与细菌感染、粉刺、发炎等相关的病症或症状。
以下是可添加到本发明的局部药用配方中的化妆品和药剂的实例。以下剂是公知的化合物并且易于从市场上获得。抗炎剂包括(但不限制于)：没药醇薄荷脑(bisaboloL mentholatum)、氨苯砜、芦荟、氢化可的松等。维生素包括(但不限制于)：维生素B、维生素E、维生素A、维生素D等和维生素衍生物(比如他扎罗汀、卡泊三烯、维甲酸、阿达帕林等)。防老剂包括(但不限制于)：烟酰胺、类视色素和类视色素衍生物、AHA、抗坏血酸、硫辛酸、辅酶Q10、β-羟酸、水杨酸、铜结合肽、二甲基氨基乙基(DAEA)等。遮光剂和/或晒伤缓解剂包括(但不限制于)：PABA、荷荷巴油(jojoba)、芦荟、二甲氨苯酸辛酯(padimate O)、甲氧基肉桂酸酯、盐酸鱼精蛋白(proxamine HCl)、利多卡因等。遮光晒黑剂(sunless tanning agent)包括(但不限制于)：二羟丙酮(DHA)。抗微生物剂包括(但不限制于)：克霉唑、硝酸咪康唑、盐酸特比萘芬(terbinafme HCL)、三氯生等。牛皮癣治疗剂和/或粉刺治疗剂包括(但不限制于)：水杨酸、过氧苯甲酰、煤焦油、硫化硒、氧化锌、巯氧吡啶(锌和/或钠)、他扎罗汀、卡泊三烯、维甲酸、阿达帕林等。有效控制或减轻角质化的剂包括(但不限制于)：维甲酸、他扎罗汀和阿达帕林。
包含式I的活性剂和任选的至少一种这些添加剂的组合物，可经局部给药。在主要的施用中，这使得次硼酸和任何其他活性剂作用于皮肤和治疗皮肤。或者，任何一种局部施用的活性剂还可通过经皮路径全身性递送。在这样的组合物中，另外的化妆用或药用有效剂，比如抗炎剂、维生素、防老剂、遮光剂、抗微生物剂和/或粉刺治疗剂，例如，通常是微量成分(约0.001％-约20％重量或优选约0.01％-约10％重量)，余者为有助于形成需要的定量剂型的各种媒介物或载体和操作助剂。
本发明在以下实施例中进一步描述。这些实施例仅为示例性并且不以任何方式限制本发明描述的和要求的范围。
实施例1-在低水(LW)洁齿剂中的稳定性
在不同的水含量下评估在硅石基质中含有活性成分3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷(化合物1)的洁齿剂配方的稳定性。配方如下：
表1
Figure BPA00001480015900341
Figure BPA00001480015900351
与更高含水量的洁齿剂配方相比，将化合物1掺入到低水洁齿剂能增强活性成分的稳定性。这些低水配方的选项显示的体外抗菌和抗发炎的效力相当于阳性对照：具有三氯生作为抗菌剂的ColgateTotal
Figure BPA00001480015900352
这些配方中水含量差异显著。G系列具有水分活性水平(用在相同温度下样品中水的蒸气压/游离水的蒸气压来表示)为0.75，相比下6％水的配方为0.25，和无外加水的配方为0.09。在不同配方中化合物1(Cp1)随时间推移的稳定性显示于下表：
表2
洁齿剂中水含量的减少显示对配方中化合物1的稳定性有正性影响。在受控室温(CRT)和40℃下经两个月的老化后，在0％和6％外加水的配方中的化合物1的％回收率的下降比更常规的G-系列配方中的下降更少。
这些配方的稳定性也受到加入为1∶1的摩尔比的过氧化氢/化合物1的挑战。容易通过过氧化氢而降解的配方在老化时更不稳定。例如，G-系列配方在40℃下三个月后具有化合物1的59％回收率和在过氧化物挑战后化合物1的35％回收率，而在本实验中作阳性对照的更稳定的配方在40℃下三个月后显示87％的回收率和在过氧化物挑战后显示85％的回收率。(注：本实验的阳性对照化学性稳定但在体外试验中无效)。在0％外加水配方中的化合物1的回收率只有1％下降。
在6％外加水的配方中％回收率为10％下降。与G-系列配方中观察到的化合物1的回收率的44％下降相比，两个配方均证实显著的较少降解。
基于过氧化物挑战实验和两个月老化的结果，可得到结论：洁齿剂中水含量的减少增强了活性物的稳定性。在测量粘放线菌(A.viscosus)的生长抑制分析中测试了0％和6％外加水的配方，显示保持它们的抗菌效力。还在测量PGE2的诱导的抗发炎分析中测试了0％外加水的配方，并且表明其与阳性对照(具有三氯生的Total
Figure BPA00001480015900361
牙膏)一样有效，其值为＜200pg/ml PGE2，相比下安慰剂对照具有＞1200pg/ml的值，以及G配方的值为约400pg/ml。
实施例2-高pH配方
在不同的水含量下评估在硅石基质中含有活性成分3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷(化合物1)的洁齿剂配方的稳定性。发现洁齿剂中化合物1的稳定性取决于配方的pH。尤其是，当洁齿剂的pH从7增大到9时，观察到稳定性显著增加，而对配方的抗菌的或抗发炎的效力没有负面的影响。
第一配方基质指的是G-系列和第二指的是低水(LW)配方，相当于之前实施例的G-系列和6％外加水配方。两个配方的主要区别是外加水的水平。该G-系列具有约32％的外加水而低水配方具有6％的外加水。在两个配方中化合物1的水平均为0.75％。通过调节之前实施例的配方中氢氧化钠与甘油的比率改变pH，以获得pH7、8.5和9的洁齿剂。
在40℃下加速老化后的化合物1的稳定性结果显示于表2。对于G-系列，加速老化三个月后化合物1的回收率的百分率，在pH8.5和pH9配方中的比pH7配方中的要高出接近30％。在低水配方中也观察到相同的趋势。这些结果说明化合物1的稳定性显著改善是增大洁齿剂的pH的结果。尽管pH是主要的驱动因素，水含量的减少也显示对配方中的化合物1的稳定性有正的影响。
在受控室温和40℃下老化两个月后，在0％和6％外加水配方中化合物1的％回收率与G-系列配方中的相比，下降较少：
表3：在40℃下加速老化后化合物1的％回收率
Figure BPA00001480015900371
为进一步研究pH对化合物1的稳定性的影响，制备具有pH值范围从5.7至9的一系列糊剂。将所述糊剂在60℃下老化两周以快速评估作为pH函数的配方稳定性的趋势。在G-系列中，化合物1回收的百分率随pH从pH 9降低至pH 7.5而降低，但从pH 7至pH 5.7时百分率升高。在低水基质中，化合物1回收的百分率随pH 9至pH 5.7而降低。尽管两种配方基质在酸性pH下的稳定性不同，在pH 9下两种配方的化合物1回收率均达到最大百分率。另外，观察到化合物1的异构体的比率强烈取决于pH。在pH 9下，化合物1仅以它的非极性形式存在，并当洁齿剂的pH降低时极性旋转异构体的量增大。在液体洁齿剂中观察到相似的趋势。
图1表明在(a)G-系列基质和(b)低水基质中，在60℃下两个星期后化合物1回收率的百分率，其作为配方pH的函数。
由于洁齿剂含有许多成分，了解化合物1的稳定性和pH之间的观察到的关系是否取决于洁齿剂成分或仅是化合物1对pH本身的响应是很重要的。因此，在50/50的乙腈/水的简单溶液中进行pH对化合物1的影响的研究。结果显示于图2。在本研究中，制备具有pH从9至6的一系列样品并在70℃下老化一天。在pH 9下溶液具有化合物1回收率的最大百分率。还观察到在pH 9下只有非极性异构体存在，并且非极性与极性旋转异构体的比率随pH降低而降低，在洁齿剂中可观察到相同的趋势。这些结果表明化合物1的非极性旋转异构体基本上不易降解，并且非极性与极性异构体的比率直接受pH影响。这些结果有助于解释观察到的在pH 9和8.5配方中相比pH 7配方中的化合物1％回收率升高的现象。在更低的pH下，两种配方基质的化合物1的稳定性之间的差异可能反映配方成分部分地稳定极性旋转异构体的能力。
图2表明在70℃下1天后在50/50的乙腈/水溶液中化合物1回收率的百分率，其作为pH的函数。
化合物1的抗炎作用没有显示受洁齿剂pH升高的影响。在pH 7和9下G-系列和低水配方两者对抗发炎的标志PGE2的抑制均很好地进行。通过粘放线菌的生长抑制而测量，化合物1的抗菌效果比得上pH 7糊剂和市售高质量的牙膏的抗菌效果。
化合物1在羟基磷灰石(HAP)圆盘上的吸收随pH升高而显著升高。尽管在pH 9下化合物1的释放只有29％，由G-pH 7和G-pH 9配方释放的化合物1的量是相等的。
实施例3-化合物1在抑制口腔细菌中的效力
发现化合物1对抗普通口腔细菌的最小抑制浓度如下。用乙醇作为媒介物。
表4
Figure BPA00001480015900391
实施例4-化合物1的溶解
a.乙二醇和丙二醇共聚物的溶解作用
化合物A的弱溶解性呈现一些配制挑战。在水中它的溶解度少于100ppm，并且在调味剂油(常用作增溶活性物)中它的溶解度小于0.5％。我们发现聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物能溶解化合物1。Fluraflo L4370(BASF)能溶解1％的化合物1(％wlw)。这需要在低热下搅拌溶液以充分溶解活性物。得到的溶液是混浊的，反映FlurafloL4370自身的性质。在Fluraflo L4370中1％化合物1的溶液用1.5％SLS水溶液按1∶1稀释以制备澄清溶液，其由在水中的0.5％AN0128、0.75％SLS、50％Fluraflo L4370构成。用Fluracare L1220可达到相似的结果。
然后在生物被膜破裂分析下测试该在水中的0.5％AN0128、0.75％SLS、50％Fluraflo L4370的溶液。与阴性对照相比，得到的减少百分率是65％，表明当化合物1溶解于Fluraflo L4370时保持它的抗菌活性。
b.用三嵌段共聚物溶解
我们还发现三嵌段共聚物表面活性剂F127能进一步提高化合物1的溶解。在实验的液体洁齿剂配方中(表3)，随时间推移化合物1不能完全溶解，其证据是由于随时间推移的沉淀和结晶。在加入5％F127后，实验的液体洁齿剂配方(表4)保持澄清。因此，三嵌段共聚物表面活性剂F127能进一步溶解化合物1并且适用于配方中。
表5-没有三嵌段共聚物的实验配方
  A2   A3
  化合物1   0.6   0.6
  PEG-300   12   12
  丙二醇   10   10
  Fluroflo L4370   10   10
  甘油   10
  SLS   1.5   1.5
  水   38   38
  总计   72.1   72.1
表6-具有三嵌段共聚物的实验配方
  A5   A6
  化合物1   0.6   0.6
  PEG-300   11.4   11.4
  丙二醇   10   10
  Fluroflo L4370   10   10
  甘油   10
  SLS   1.5   1.5
  水   34   34
  Pluronic F127   5   5
  总计   72.5   72.5
c.用PEG溶解
我们进一步发现低分子量聚乙二醇300(PEG 300)(Dow ChemicalCompany)溶解10％的化合物1(％w/w)。需要在低热下搅拌溶液以完全溶解活性物。得到的溶液是澄清的，由于化合物1的颜色而带有微黄色。我们还发现PEG 600可溶解化合物1。因此，我们推断含有乙二醇低聚体和/或聚合物的溶剂能溶解化合物1并适用于配方中。
在PEG 300中2％的化合物1的溶液用2％SLS水溶液按1∶1稀释，以制备由在水中的1％化合物1、1％SLS、50％PEG 300组成的溶液，然后在生物被膜破裂分析中测试该溶液。与阴性对照相比，减少百分率是76％，表明当化合物1溶解于PEG 300时保持它的抗菌活性。
与其它赋形剂结合的化合物1的性质通过按不同比率将PEG 300中的化合物1溶液稀释进入其他溶剂(比如丙二醇和甘油)来进一步评估。在19％PEG 300和80％丙二醇中含有1％的化合物1的溶液是澄清的。然后用1％SLS水溶液将该溶液按1∶1稀释以制备由在水中的0.5％化合物1、0.5％SLS、9.5％PEG 300和40％丙二醇组成的溶液，然后在生物被膜破裂分析中测试该溶液。与阴性对照相比，得到的减少百分率是80％。这些结果表明当化合物1溶解于该混合溶剂溶液中时保持它的抗菌活性。用PEG和甘油达到相似的结果。
实施例5-缓冲的配方
制备两个化合物1pH 7.2的配方，一个具有磷酸盐缓冲剂，另一个没有，经14天测量化合物1的分解。尽管两个配方都发现可测量的分解，但在缓冲的配方中化合物1的分解速率的斜率降低到未缓冲的配方的分解速率的斜率的1/3.3。
实施例6-Gantrez的效果
将Gantrez加入到化合物1的液体配方中，在生物被膜分析中其显示提高化合物的活性。组合物如下制备：
表7
  液体洁齿剂ID   G5   G7
  化合物1   0.5   0.5
  BHT   --   0.05
  gantrez   --   2
  PEG 300   4.5   4.45
  甘油   20   20
  调味剂   1   1
  SLS   1.5   1.5
  NaF   0.24   0.24
  糖精   0.3   0.3
  pH 7.0水性缓冲剂   48.5   46.5
  总计   76.54   76.54
我们通过粘放线菌(我们已发现，与许多其它形成生物被膜的细菌比较，该生物体对化合物1具有相对的耐受性)测量这些洁齿剂的对抗生物被膜形成的活性。G7具有非常高的效力，在这个分析中与市售的具有三氯生的Total
Figure BPA00001480015900421
牙膏相同程度地抑制生物被膜，而G5只比对照稍好一些。因此Gantrez(甲基乙烯基醚-马来酸共聚物或PVM/MA共聚物)的加入显著增大化合物A对抗通过粘放线菌的生物被膜形成的活性。
实施例7-洁齿剂的优化
表8显示三种基于硅石的包含化合物1的牙膏配方，成分的量以％w/w给出，调节水分以补偿甘油水平的差异：
Figure BPA00001480015900431
经24小时测量这些配方对粘放线菌的生长的抑制，该生长作为在610nm下的光密度而测量。在24小时后对于水或没有化合物1的配方G的值为＞1.4，相比下对于具有化合物1的配方G的值为＜0.2。这显示非常好的对抗该生物体的效力，与阳性对照(市售的带有三氯生的Total
Figure BPA00001480015900441
牙膏)一样好或比它更好。相似地，在多种类生物被膜分析中，配方G和Total
Figure BPA00001480015900442
的CFU平均值是＜2(SD 0)与1.1x 109(SD 1.5x 108)，，表明含有化合物1的牙膏能够抑制生物被膜形成。
实施例8-螯合剂的使用
观察到基于硅石的洁齿剂在配制的最后一步加入0.25-1％的化合物1后很快地从白到黄改变颜色。在有或没有抗氧化剂(比如丁羟甲苯(BHT)、维生素E或维生素C)存在下观察到这种颜色变化。然而，少量的金属螯合剂的加入使洁齿剂恢复它原来的白色。有效用于此目的的螯合剂包括0.5％焦磷酸四钠(TSPP)，和焦磷酸四钾、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、焦磷酸钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸钾、六偏磷酸钠和柠檬酸。
实施例9-抗氧化剂的使用
次硼酸酯可被分子氧或能经空气中的氧作用下从醚类(比如PEG)形成的过氧化物氧化。这些强氧化性种类能进攻碳-硼键导致其断裂并形成相应的亚硼酸(boronic acid)衍生物和苯酚衍生物。该氧化产物则是无活性的。氧清除剂和/或抗氧化剂(比如维生素C(抗坏血酸)、维生素E(α-生育酚)或2，6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚(丁羟甲苯或BHT))的加入除去氧和减少已存在于配方中的过氧化物。抗氧化剂的量不需要超过给定配方中使用的次硼酸酯的量。
比较化合物1的三个配方的稳定性，除了一个没有任何抗氧化剂，一个含有α-生育酚，和第三个含有抗坏血酸磷酸钠外，所述三个配方相同。含有抗坏血酸磷酸钠的配方中式1的分解显著减少，并且含有α-生育酚的配方中甚至更少。这证明抗氧化剂的使用增强配方中化合物1的稳定性。

Claims (30)

1.一种局部用组合物，其具有至少为8的pH，或缓冲以提供至少为7的pH，所述组合物包含游离或药学上可接受的盐的形式的式A的化合物：
Figure FPA00001480015800011
其中R1和R2相同或不同，并且选自：芳烷基、芳基、环烷基或杂环；和R3是杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基或杂芳基烷基羰基；结合或联合口腔或局部用可接受的载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中式A化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物
Figure FPA00001480015800012
其中
R*和R**独立地是取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基，或取代的或未取代的杂环；
z是0或1，条件是，如果z是1，则A是CR10或N，且D是N或CR12，和另一条件是，如果z是0，则D是O、S或NR12a；
E是氢、羟基、烷氧基、(环烷基)氧基、(环杂烷基)氧基、羧基或烷基氧基羰基；
m是0或1；
R12是氢、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷基氧基羰基、酰胺基、羟基、烷氧基、芳基氧基、硫代基、烷基硫基、芳基硫基、烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、氰基、卤素、硝基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、或二芳烷基氨基；
R12a是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基，或取代的或未取代的杂环；和
R9和R10独立地是氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、羰基、肟基、羧基、烷基氧基羰基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基硫基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷氧基、硝基、磺基或羟基。
3.权利要求1的组合物，其包含3-羟基吡啶-2-羰基氧基-二(3-氯-4-甲基苯基)-硼烷。
4.权利要求1的组合物，其还包含缓冲剂。
5.权利要求11的组合物，其还包含游离的或药学可接受的盐形式的精氨酸。
6.权利要求1的组合物，其还包含抗氧化剂。
7.权利要求1的组合物，其还包含增溶剂。
8.权利要求1的组合物，其还包含螯合剂。
9.根据权利要求1的组合物，其具有至少为8的pH，其包含抗菌有效量的式(A)化合物；有效抑制式(A)化合物的氧化的量的抗氧化剂；增溶剂；和药学上可接受的载体。
10.权利要求1的组合物，其中式(A)化合物以0.05％-20％重量的量存在。
11.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸磷酸钠、丁羟甲苯(BHT)、α-生育酚、柠檬酸或它们的混合物。
12.权利要求1的组合物，其中所述增溶剂是非离子型表面活性剂。
13.权利要求1的组合物，其具有的pH为8.5-10。
14.为洁齿剂形式的权利要求1的组合物，其包含口腔可接受的载体，其中所述口腔可接受的载体包含水和湿润剂。
15.权利要求1的组合物，其中所述式A的化合物是在水溶液中。
16.权利要求4的组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
17.权利要求14的组合物，其还包含氟离子源和磨料。
18.一种用于制备权利要求1的局部用组合物的方法，其包含将式A的化合物和口腔或局部用可接受的载体混合，并且调节或保持pH在至少7的水平。
19.一种减少、抑制或治疗口腔微生物感染的方法，其包含将权利要求1的组合物施用于需要它的病人的口腔。
20.一种方法，其用于减少或抑制龋齿的形成，治疗、减少或抑制牙龈炎，减少口腔细菌水平，在口腔中抑制微生物生物被膜形成，减少菌斑积聚，和/或清洁牙齿和口腔，所述方法包含将权利要求1的组合物施用于需要它的受试者的牙齿和齿龈。
21.权利要求1的局部用组合物，其适合施用于皮肤或指甲，其具有至少为8的pH，或缓冲到pH至少为7，其包含抗菌有效量的式(A)化合物；有效抑制式(A)化合物的氧化的量的抗氧化剂；增溶剂；和药学上可接受的载体。
22.权利要求21的组合物，其中所述式(A)化合物以0.05％-20％重量的量存在。
23.权利要求21的组合物，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸磷酸钠、丁羟甲苯(BHT)、α-生育酚、柠檬酸或它们的混合物。
24.权利要求的组合物，其中所述增溶剂是非离子型表面活性剂。
25.权利要求21的组合物，其具有的pH为8.5-10。
26.权利要求21的组合物，其为局部用乳剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂形式。
27.权利要求21的组合物，其为抗微生物的肥皂、洗发水或洗手液形式。
28.一种方法，其用于制备权利要求21的局部用组合物，所述方法包含将式A化合物和药学上可接受的载体混合，并且调节或保持pH在至少7的水平。
29.一种减少、抑制、或治疗局部微生物感染的方法，其包含将权利要求21的组合物施用于需要它的病人的皮肤。
30.权利要求29的方法，其中所述要治疗的病症选自：粉刺、表面皮肤感染、小伤口、病原体定植和炎症性皮肤病症。
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