CN103033580A - 尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，采用气相色谱质谱联用技术检测肺癌患者和健康对照者的尿液样本的代谢图谱，结合支持向量机的生物学方法，分别建立吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱和非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱；吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由草酸、磷酸、尿嘧啶、苏氨酸、5-氧脯氨酸、柠檬酸和半乳糖组成或者由磷酸、尿酸、柠檬酸和草酸组成；非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由丙氨酸、草酸、磷酸、尿嘧啶、丝氨酸、苏氨酸、5-氧脯氨酸、核糖、顺乌头酸、柠檬酸、半乳糖、酪氨酸、软脂酸和硬脂酸组成。该方法仅需要尿液样本即可进行检测，操作方面满足了有效性和简单易行的要求，非常适合于大规模应用。
Description
技术领域
本发明涉及尿液检测领域，具体涉及一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法。
背景技术
肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌，是世界上发病率及死亡率最高的肿瘤。其总体5年生存率在美国约为15%，在中国及欧洲国家约为8%。然而晚期的远处转移病例的5年生存率仅为2%。当前主要的治疗手段为早期发现、早期治疗。肺癌的发生发展通常较隐匿，7%-10%的病例可没有临床表现，发现时已经为晚期。目前仍缺乏一种简单、有效的方法用于筛查肺癌。工业废气、建筑扬尘、生活燃料和油烟，交通废气等空气污染，以及卷烟烟气等都是认定为肺癌重要的危险因素。吸烟与肺癌也是密切相关的，在发达国家吸烟者患肺癌的相对危险度较非吸烟者高5-10倍，在一篇中国的相关报道中显示吸烟的相对危险度约为2-4（Bo-Qi Liu,et,al.Emergingtobacco hazards in China:1.Retrospective proportional mortality study of onemillion deaths.BMJ 317:1411.）。当前，全球有13亿的烟民，且在世界范围，烟草的消费仍然处于一种上升的趋势，特别是在中低收入的发展中国家。我国是烟草生产和消费大国，预计在未来的一段时间里，我国吸烟人数还将大幅上升。因而预防吸烟有关的肺癌，有十分重要的意义。肺癌的主要治疗依赖于早期诊断和治疗，而当前并没有一种便捷、有效的方法用来对肺癌进行筛查。
气相色谱质谱联用技术（GC/MS）现已被广泛的应用于复杂组分的分离和鉴定，其结合了气相色谱的高分辨率和质谱的高灵敏度，是生物样品中药物与代谢物定性定量的有效工具。GC/MS和液相色谱质谱联用技术（LC/MS）当前也被广泛的应用到代谢组学的研究中。色谱技术主要由流动相和固定相组成，样本由流动相带入色谱仪，在气相色谱技术中，流动相即为气体。当两相作相对运动时，样本不断地在两相之间进行分配，样本各组分与固定相分子间发生吸附、溶解、结合或离子交换，使样本各组分随载气在两相之间反复多次分配，由于样本各组分之间的性质不同，流动相气体携带的样本中各种不同组分在色谱过程中的样本中表现出不同的色谱行为，最终使那些分配系数只有微小差别的组分发生很大的分离效果，从而使不同组分得到完全分离。将分离后的各种组分用质谱进行检测。并对检测后得到的代谢产物进行对比分析，最后得到各组间的差异性代谢产物，利用支持向量机、人工神经网络及主成分分析等生物信息学的方法选择部分差异性代谢产物建立判别模型。
发明内容
本发明提供了一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，采用气相色谱质谱联用技术（GC／MS），从代谢组学研究的角度筛选可用于筛查吸烟人群和非吸烟人群中肺癌患病状况的生物标志物。
一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，采用气相色谱质谱联用技术检测肺癌患者和健康对照者的尿液样本的代谢图谱，结合支持向量机的生物学方法，分别建立吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱和非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱；吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由草酸、磷酸、尿嘧啶、苏氨酸、5-氧脯氨酸、柠檬酸和半乳糖组成或者由磷酸、尿酸、柠檬酸和草酸组成；非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由丙氨酸、草酸、磷酸、尿嘧啶、丝氨酸、苏氨酸、5-氧脯氨酸、核糖、顺乌头酸、柠檬酸、半乳糖、酪氨酸、软脂酸和硬脂酸组成。
所述的吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱中的显著特征为磷酸、尿酸、柠檬酸和草酸。
所述的非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱中的显著特征为尿嘧啶。
具体实验步骤如下：
采用气相色谱质谱联用技术对肺癌人群和健康对照人群的尿液样本进行检测，确定代谢产物图谱；
1.通过生物信息学的方法，分别找到吸烟和非吸烟人群中的肺癌和健康对照的差异性代谢产物，并建立预测模型；
2.通过对吸烟人群和非吸烟人群的两组尿液代谢产物的对比，找到了与吸烟和肺癌同时相关的代谢产物，包括磷酸、尿酸、柠檬酸和草酸；
3.用建立的预测模型对肺癌人群和健康对照人群进行检测，3组的准确率分别为吸烟人群：91.67%，83.87%；非吸烟人群：90.70%，66.67%；总人群：89.87%，73.47%。
所述的气相色谱质谱联用技术的参数设置包括：进样口温度270℃±5℃；无分流进样；载气：氦气；载气流速：1.0mL/min；升温程序：柱始温85℃±5℃保持5min±1min，以8℃/min程序升温至125℃±5℃保持7min±1min，以10℃/min程序升温至190℃±5℃保持10min±1min，以10℃/min程序升温至300℃±5℃保持5min±1min。
所述的尿液样本预处理后采用气相色谱质谱联用技术检测，所述的尿液样本预处理的方法包括：
取尿液样本，加入脲酶水溶液，混合均匀并水浴孵育后加入内标戊五醇水溶液和丙酮，充分混匀后离心分离，吸取上清液离心浓缩挥干溶剂，再加入甲氧胺吡啶溶液，混匀后于65℃-75℃下肟化0.9h-1.1h，然后加衍生化试剂，混匀后静置，最后加入正庚烷，混匀后离心，吸取上清液供气质分析；
所述的衍生化试剂为N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和三甲基氯硅烷。
所述的尿液样本、脲酶水溶液、戊五醇水溶液和丙酮的体积比为1:0.08-0.12：0.08-0.12：1.8-2.2，进一步优选为1:0.1：0.1：2。
所述的脲酶水溶液的浓度优选为80mg/ml；所述的戊五醇水溶液的浓度优选为0.3mg/ml。
所述的N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和三甲基氯硅烷的体积比为100:1。
所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法得到的代谢产物指纹图谱可作为肺癌检测和筛查的中间信息应用于肺癌检测和筛查中。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明发现了两组代谢产物，分别针对吸烟者和非吸烟者建立了肺癌筛查的预测模型，有较高的敏感性和特异性，且仅需要尿液样本即可进行检测，操作方面满足了有效性和简单易行的要求，非常适合于实际应用。
本发明采用了气相色谱质谱联用技术（GC／MS）及支持向量机等生物信息学方法。在使用本发明时，首先应当根据测试对象是否吸烟后，选择相应的模型，采用气质联用的方法对测试对象的尿液进行检测，得到的代谢产物指纹图谱可作为肺癌检测和筛查的中间信息应用于肺癌检测和筛查中。
附图说明
图1应用于总人群的模型的准确率；
图2应用于吸烟人群的模型的准确率；
图3应用于非吸烟人群的模型的准确率。
图中，intensity为强度，SVM result scatter plot为支持向量机预测散点分布图，principal component为主成分，SVM predict labels为支持向量机预测标签；Group 0为健康对照组，Group 1为肺癌患者组。
具体实施方式
本发明将结合具体实施例作进一步说明，这些实施例仅用于说明本发明的目的，而不用于限制本发明范围。
实施例1尿液的检测方法
移取尿液样本100μl于1.5ml离心管中，加入10μl脲酶（用于去除尿液中的尿素，尿素可干扰尿液中其他的水溶性代谢产物脱水和衍生化）水溶液（80mg/ml），混合均匀后于37℃水浴孵育2小时以去除尿液中含有的尿素，加入内标10μL戊五醇水溶液（0.3mg/ml）和200μL丙酮，涡旋1min，待充分混匀后冰浴超声15min，离心分离（10000r/min）10min后吸取上清液200μL于GC进样瓶中，在35℃下离心浓缩4h挥干溶剂。加入50μL甲氧胺吡啶溶液（15mg/ml），混匀后70℃下肟化1h，然后加衍生化试剂（MSTFA：TMCS=100：1，V/V，MSTFA为N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺，TMCS为三甲基氯硅烷）50μL，混匀，室温下静置1h。最后加入150μL正庚烷，混匀后离心，吸取上清液至微量进样管供气质分析。使用Agilent 7683系列质谱和安捷伦6890型气相色谱型，采用ZB-5MS色谱柱，30m×0.25mm×0.25μm；进样口温度270℃；无分流进样，进样量：2μL；载气：高纯（99.999%）氦气；载气流速：1.0mL/min；升温程序：柱始温85℃保持5min，以8℃/min程序升温至125℃保持7min，以10℃/min程序升温至190℃保持10min，以10℃/min程序升温至300℃保持5min。
实施例2生物信息学的方法找到吸烟和非吸烟人群中的肺癌和健康对照的差异性代谢产物
尿液样本共128例，其中肺癌患者49例（其中31例为吸烟者），健康对照者79例（其中36例为吸烟者）。对各尿液样本采用实施例1中的尿液的检测方法进行检测，最后采用ZJU-PDAS软件（浙江大学肿瘤研究所开发）对获得的数据进行生物信息学分析。从吸烟人群中（包括肺癌患者和健康对照者）者随机抽取9/10的样本作为训练集，剩余1/10的样本作为测试集。用训练集来寻找肺癌患者和健康对照者之间的差异性代谢产物，并利用支持向量机的方法从中选择7个代谢产物组成的吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱，利用该图谱建立吸烟人群中的肺癌预测模型。用同样的方法选择了14个代谢产物组成的非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱，利用该图谱建立了非吸烟人群中的肺癌预测模型。
生物信息学分析方法采用小波分析结合支持向量机的方法。原始质谱图上传到服务器。先用小波变换（UDWT undecimated discrete wavelettransform）去除质谱仪器本身造成的噪音。修正去除噪音后的质谱图的基线。校正整个图谱的分子量值。用局部极值法找出代谢产物峰，用信噪比和这个峰在各个样本中出现的比率过滤代谢产物峰。均一化所有样本数据。对预处理完筛选出来的代谢产物峰做进一步的检验分析，筛选出P<0.05差异代谢产物峰。对筛选的差异代谢产物峰进一步用支持向量机模型的方法筛选最佳模型（支持向量机采用径向基核函数（radial basedkernel），Gamma值设为0.6，罚分函数（C）设为19），用留一法评估模型的预测效果，选出建立支持向量机模型预测的约登指数最高的组合作为最终的候选标志物，建立的模型和留一法交叉验证的结果作为最终的结果。输出各种统计结果和图片，如图1至图3。
结果如下：
1.用于建立吸烟人群肺癌预测模型的代谢产物
表1
2.用于建立非吸烟人群肺癌预测模型的代谢产物
表2
3.对吸烟人群和非吸烟人群中寻找到的全部差异性代谢产物进行进一步比较后找到的差异性代谢产物，见表3，表3中的前4个仅在吸烟人群预测模型中差异有显著性，尿嘧啶只在非吸烟人群预测模型中差异有显著性。
表3
建立的模型的准确率：
1.适用于吸烟人群的肺癌预测模型
表4
| 预测对照组 | 预测肺癌组 | 总和 | 准确率(%) | |
| 对照组 | 33 | 3 | 36 | 91.67 |
| 肺癌组 | 5 | 26 | 31 | 83.87 |
2.适用于非吸烟人群的肺癌预测模型
表5
| 预测对照组 | 预测肺癌组 | 总和 | 准确率(%) | |
| 对照组 | 39 | 4 | 43 | 90.70 |
| 肺癌组 | 6 | 12 | 18 | 66.67 |
表中，E-02表示×10-2，E-03表示×10-3，E-04表示×10-4，E-05表示×10-5，E-07表示×10-7。
结果显示，两模型均能较有效的检测肺癌，而吸烟人群的肺癌预测模型准确率更高。
Claims (8)
1.一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，采用气相色谱质谱联用技术检测肺癌患者和健康对照者的尿液样本的代谢图谱，结合支持向量机的生物学方法，分别建立吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱和非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱；吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由草酸、磷酸、尿嘧啶、苏氨酸、5-氧脯氨酸、柠檬酸和半乳糖组成或者由磷酸、尿酸、柠檬酸和草酸组成；非吸烟者肺癌代谢产物指纹图谱由丙氨酸、草酸、磷酸、尿嘧啶、丝氨酸、苏氨酸、5-氧脯氨酸、核糖、顺乌头酸、柠檬酸、半乳糖、酪氨酸、软脂酸和硬脂酸组成。
2.根据权利要求1所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的气相色谱质谱联用技术的参数设置包括：进样口温度270℃±5℃；无分流进样；载气：氦气；载气流速：1.0mL/min；升温程序：柱始温85℃±5℃保持5min±1min，以8℃/min程序升温至125℃±5℃保持7min±1min，以10℃/min程序升温至190℃±5℃保持10min±1min，以10℃/min程序升温至300℃±5℃保持5min±1min。
3.根据权利要求1所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的尿液样本预处理后采用气相色谱质谱联用技术检测，所述的尿液样本预处理的方法包括：
取尿液样本，加入脲酶水溶液，混合均匀并水浴孵育后加入内标戊五醇水溶液和丙酮，充分混匀后离心分离，吸取上清液离心浓缩挥干溶剂，再加入甲氧胺吡啶溶液，混匀后于65℃-75℃下肟化0.9h-1.1h，然后加衍生化试剂，混匀后静置，最后加入正庚烷，混匀后离心，吸取上清液供气质分析；
所述的衍生化试剂为N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求3所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的尿液样本、脲酶水溶液、戊五醇水溶液和丙酮的体积比为1:0.08-0.12：0.08-0.12：1.8-2.2。
5.根据权利要求4所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的尿液样本、脲酶水溶液、戊五醇水溶液和丙酮的体积比为1:0.1：0.1：2。
6.根据权利要求3所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的脲酶水溶液的浓度为80mg/ml；所述的戊五醇水溶液的浓度为0.3mg/ml。
7.根据权利要求3所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法，其特征在于，所述的N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和三甲基氯硅烷的体积比为100:1。
8.一种尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱，其特征在于，所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱为采用权利要求1-7任一项所述的尿液中肺癌特征代谢产物指纹图谱的检测方法得到的代谢产物指纹图谱。
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