CN103018413B

CN103018413B - 药物吸收仪

Info

Publication number: CN103018413B
Application number: CN201110280230.4A
Authority: CN
Inventors: 杨洪军; 许海玉; 黄斌
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: CN103018413A

Abstract

本发明涉及一种药物吸收仪。本发明要解决的技术问题是如何更加准确、高效地对药物的释放-吸收情况进行模拟。针对上述技术问题，本发明提供了一种药物吸收仪，包括：恒温系统、供氧系统、肠液池、药物释放池、pH调节器、至少一个吸收池、集液池、废液池；其中恒温系统连接至肠液池和药物释放池，肠液池和药物释放池都连接至吸收池，供氧系统连接至每个吸收池，在吸收池中设置至少一个肠管固定件，在肠管固定件上安装有肠管，吸收池连接至集液池和废液池，pH调节器设置于吸收池的上游，用于对pH调节器下游的吸收池中的液体的pH值进行调节。

Description

药物吸收仪

技术领域

本发明涉及一种药物释放-吸收系统，更具体而言涉及一种药物吸收仪。

背景技术

口服制剂是一种常见的剂型，口服药物发挥药效的前提是药物经过释放，被胃肠道吸收进入体内发挥药理作用(直接在胃肠道发挥作用的药物除外)，评价药物释放、吸收是口服制剂的十分重要的内容。现在为了对药物在胃肠道(例如，肠道)中的释放和吸收情况进行模拟，现有技术中已经开发了一些仿生系统。例如，参见：李自强等.药物溶出/吸收仿生系统研究丹酚酸B缓释片释放规律.药物评价研究.2010年10月第33卷第5期.第367页。

现有技术中的仿生系统存在若干缺点。

首先，药物在胃肠道中释放、吸收是一个连续动态的过程，但是现有仿生系统是静态的，不能有效、准确地模拟药物在肠道内的吸收情况。

其次，胃肠道中胃液、肠液的pH值是连续变化的过程，不同肠道中肠液pH也发生变化，pH变化对药物的吸收有较大的影响，但是现有技术中的仿生系统的吸收环境单一，不能模拟药物在肠道内不同pH值环境下的吸收。

最后，现有技术中的仿生系统对于药物的吸收效率比较低，进行模拟实验需要耗费大量的时间。

公开于本发明背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。

发明内容

鉴于上述现有技术的缺点，本发明所要解决的一个技术问题是，开发一种药物吸收仪，该仪器能够更加有效、准确地对药物在人体或动物体内的释放-吸收情况进行模拟。本发明所要解决的另一个技术问题是，开发一种药物吸收仪，该仪器能够更加高效地对药物在人体或动物体内的释放-吸收情况进行模拟。

为了达到上述目的，本发明提供了一种药物吸收仪，包括：恒温系统、供氧系统、肠液池、药物释放池、pH调节器、至少一个吸收池、集液池、废液池；其中所述恒温系统连接至所述肠液池和所述药物释放池，所述肠液池和所述药物释放池都连接至所述吸收池，所述供氧系统连接至每个吸收池，在所述吸收池中设置至少一个肠管固定件，在所述肠管固定件上安装有哺乳动物肠管或生物滤膜，所述吸收池连接至所述集液池和所述废液池，所述pH调节器设置于所述吸收池的上游，用于对所述pH调节器下游的所述吸收池中的液体的pH值进行调节。

所述至少一个吸收池包括顺序连接的两个或更多吸收池。

所述肠液池、所述吸收池中的肠管以及所述集液池形成第一液体流动通道，台式液在所述第一液体流动通道中流动；所述药物释放池、所述吸收池以及所述废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在所述第二液体流动通道中流动。所述肠管的外表面为药物吸收表面。

所述肠液池、所述吸收池以及所述集液池形成第一液体流动通道，台式液在所述第一液体流动通道中流动；所述药物释放池、所述吸收池中的肠管以及所述废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在所述第二液体流动通道中流动。所述肠管的内表面为药物吸收表面。

在所述肠液池和/或所述药物释放池中设置搅拌器，在所述药物释放池中设置载药篮。

所述药物吸收仪还包括流量控制器，所述流量控制器设置于所述吸收池的上游，用于对进入所述吸收池的液体流量进行控制。

所述集液池连接至分析仪器，从而使得所述分析仪器能够对所述集液池中的液体进行分析。

在各个pH调节器的下游设置阀门。

本发明的有益效果是：通过设置流量控制器和至少一个吸收池，可以更加准确地对药物在人体或动物体内的释放-吸收情况进行模拟。通过设置至少一个肠管，可以提高模拟效率，节省实验时间。从而，本发明对于药物剂型的开发选择，对于药物本身或其有效物质的评价都具有较高价值。

通过说明书附图以及与附图一起用于说明本发明某些原理的具体实施方式，本发明所具有的其它特征和优点将变得清楚或得以更为具体地说明。

附图说明

图1是根据本发明的药物吸收仪的第一实施例的示意图。

图2是根据本发明的药物吸收仪的第二实施例的示意图。

图3是根据本发明的药物吸收仪的肠管固定件的结构示意图。

图4是根据本发明的药物吸收仪的pH调节器的结构示意图。

附图标记说明：

1 药物释放池

2 肠液池

3 吸收池

4 吸收池

5 吸收池

6 吸收池

7 废液池

8 集液池

9 供氧系统

10 流量控制器

11 pH调节器

12 肠管固定件

13 搅拌子

14 载药篮

15 恒温系统

31 Z型针

32 肠管

41 pH缓冲液池

42 流量控制器

43 调节池。

应理解的是，附图中示出的本发明的各个特征可能在一定程度上采用了简化的方式进行表示，而不一定是严格按照比例绘制的。在附图中的相同的附图标记表示本发明的相同或等效的部分。

具体实施方式

下面，将详细说明本发明的实施例，其实例显示在附图和以下描述中。虽然将结合示例性的实施例描述本发明，但应当理解该描述并非要把本发明限制于该示例性的实施例。相反，本发明将不仅覆盖该示例性的实施例，而且还覆盖各种替换的、改变的、等效的和其他实施例，其可包含在所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内。

第一实施例

图1显示了本发明的第一实施例。其中，药物吸收仪包括：恒温系统15、供氧系统9、肠液池2、药物释放池1、流量控制器10、pH调节器11、吸收池3-6、肠管固定件12、集液池8、废液池7、搅拌子13和载药篮14。肠液池、药物释放池、pH调节器、吸收池、集液池、废液池之间的连接管道都是双层夹套结构，这些连接管道采用有机玻璃材料。

在图1所示的实施例中，药物吸收仪包括串联的4个吸收池，按照液体流动的方向从上游到下游(在图1中为从左到右)分别为第一吸收池3、第二吸收池4、第三吸收池5和第四吸收池6，每个吸收池与其紧邻的吸收池之间布置有流量控制器和pH调节器。各个pH调节器的下游设置阀门，用于根据需要打开或关闭流动通道。在药物释放池中设置了搅拌器和载药篮14。在肠液池和吸收池之间、在药物释放池和吸收池之间以及在集液池的上游分别设置流量控制器。

在本实施例中，流量控制器采用蠕动泵的形式，用于对进入吸收池和集液池的液体流量进行控制，使得本实施例中的吸收仪具有模拟肠道蠕动的效果，从而进一步增强了本发明的仿生效果。在本实施例中，搅拌器采用搅拌子的形式，用于促进药物的溶解和释放。另外，在其它实施例中，在肠液池中也可以设置搅拌子。载药篮用于承载药物。在本实施例中，由于存在多个pH调节器，从而能够在各个吸收池中产生不同的pH值，从而以多段的方式对pH值连续变化的肠道环境进行模拟。

根据不同液体的流动情况，本发明的药物吸收仪包含两个液体流动通道。按照液体流动的方向，第一液体流动通道从肠液池开始，经过流量控制器、各个吸收池中的肠管，来到集液池，而第二液体流动通道从药物释放池开始，经过流量控制器、pH控制器，经过各个吸收池以及各个吸收池之间的流量控制器和pH控制器，再经过流量控制器，来到废液池。换言之，肠液池、吸收池中的肠管以及集液池形成第一液体流动通道，台式液在第一液体流动通道中流动；药物释放池、吸收池以及废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在第二液体流动通道中流动。此时，肠管的外表面为药物吸收表面，该药物吸收表面为肠管绒毛面。

第一实施例中的肠管外翻，含药物的人工肠液在吸收池中在肠管外流动，台式液在肠管中流动。

在图1所示的实施例中，每个吸收池中设置1个肠管固定件，肠管32固定在该肠管固定件上，形成第一液体流动通道的一部分。图3示意性地显示了根据本发明的药物吸收仪的肠管固定件。肠管32的两端分别固定至一个Z型针31，Z型针31的不与肠管32连接的一端连接至吸收池。

恒温系统的作用在于使得系统的温度保持恒定，对于将该药物吸收仪应用于模拟人体肠道吸收环境的情况，该恒温系统将系统温度保持在大约37℃，以模拟人的体温。供氧系统连接至每一个吸收池，用于为吸收池供给氧气。

在本发明的第一实施例中，肠液池、药物释放池的容积为500ml，吸收池为长方体，内部尺寸为：12×3×4cm(长×宽×高)。

图4示意性地显示了根据本发明的药物吸收仪的pH调节器。pH调节器包括pH缓冲液池41、流量控制器42和调节池43。pH缓冲液池41存放pH缓冲液，并且经由流量控制器42连接至调节池43，调节池43安装于两个吸收池之间或药物释放池和第一吸收池之间，形成第二液体流体通道的一部分。

下面描述利用本发明的药物吸收仪所进行的药物释放-吸收实验的操作步骤。

1、配制试剂：

人工胃液：取浓度为1mol/ml的稀盐酸，加水稀释，将pH调至1.5。每100ml液体中加入1g胃蛋白酶，混匀，用0.2um的无菌滤头过滤待用。

人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g加水500mL。用0.4％的氢氧化钠溶液调节pH至6.8；另取胰酶10g加水适量使溶解，将两液混合后，加水定容至1000mL即可。

1N NaOH(100ml)：4g NaOH溶于蒸馏水中，加水稀释至100ml。

1N HCl(100ml)：8.333ml浓盐酸，加水稀释至100ml。

pH调节器1缓冲液配制：采用氯化钾-氢氧化钠缓冲液配制方法配制，用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至13.0。

pH调节器2缓冲液配制：采用氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠缓冲液配制方法配制，用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至11.6。

pH调节器3缓冲液配制：采用氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠缓冲液配制方法配制，用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至11.6。

pH调节器4缓冲液配制：采用氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠缓冲液配制方法配制，用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至11.6。

吸收池1试剂配制：先配制台式液，然后用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至6.0-6.5。

吸收池2试剂配制：先配制台式液，然后用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至6.5-6.8。

吸收池3试剂配制：先配制台式液，然后用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至6.8-7.1。

吸收池4试剂配制：先配制台式液，然后用1N NaOH和1N HCl溶液调节pH至7.1-8.0。

台式液：将下列试剂按所述比例混合，用纯水溶解，用1N NaOH和1N HCl调pH至7.2-7.4。

试剂	NaCl	KCl	NaCO₃	NaH₂PO₄	MgCl₂	CaCl₂	Glu
								配比g/L	8.0	0.28	1.0	0.05	0.1	0.2	1

pH缓冲液：

各部分pH值：

	人工胃液	人工肠液	台式液	吸收池1	吸收池2	吸收池3	吸收池4
								pH值	1.5	6.8	7.2-7.4	6.0-6.5	6.5-6.8	6.8-7.1	7.1-8.0

2、制备肠段：

将实验前禁食12h的大鼠称重后，断颈椎处死，沿腹中线和腹白线分别剪开皮肤与肌肉。迅速取出小肠，自胃幽门以下10cm开始向下为空肠段，每间隔10cm截取10cm为一个实验空肠段，取3个实验空肠段；从回盲瓣以上5cm开始向上取10cm为一个实验回肠段，取一个实验回肠段。将剪下的肠管放入0℃台式液中，清除肠管上残余组织，用台式液冲洗至无肠内容物为止。将硅胶管一端插入肠管，小心将肠管翻转，用0℃台式液冲洗内表面。

3、药物释放-吸收试验：

3.1预热：

实验前在肠液池加入台式液100mL，药物释放池内加入人工胃液或人工肠液400mL；各吸收池加入相应的配制好的试剂100ml；各pH调节器加入相应的配制好的pH缓冲液。

打开恒温系统，恒温系统设置为37±0.5℃；通入氧气；预热30min。

3.2肠管固定：将翻转后的肠管两端用丝线结扎于肠管固定件上，固定于吸收池内。

3.3药物释放-吸收试验：在药物释放池中加入阿司匹林普通片1片，立即启动蠕动泵和pH值调节器，使肠管内和肠管外分别以合适的流量的流动，然后于不同时间点在肠吸收液池取样0.1mL，过0.45um微孔滤膜，进样10ul，注入HPLC测定，得到阿司匹林普通片的不同时间点的释放-吸收曲线。

药物加入药物释放池内。

3.4打开蠕动泵，肠液池和溶药池内药物以恒定速率泵入肠管和吸收池内，模拟肠吸收过程2小时。

3.5实验结束后收集集液池内溶液。

此外，集液池连接至分析仪器，从而使得所述分析仪器能够对所述集液池中的液体进行分析，从而可以对药物吸收情况进行评价。

在本实施例中，分析仪器是高效液相色谱仪(HPLC或HPLC-MS)，该仪器对于本领域技术人员而言是公知的，在此不再赘述。

第二实施例

图2显示了本发明的第二实施例，其中示意性地显示了三个吸收池。与第一实施例比较，图2中显示的第二实施例的不同之处还在于，肠管固定件及其上固定的肠管安装于第二流体通道。也就是说，在第二实施例中，第一液体流动通道从肠液池开始，经过流量控制器，经过各个吸收池，再经过流量控制器，来到集液池，而第二液体流动通道从药物释放池开始，经过流量控制器、pH控制器，经过各个吸收池中的肠管以及各个吸收池之间的流量控制器和pH控制器，来到废液池。换言之，肠液池、吸收池以及集液池形成第一液体流动通道，台式液在第一液体流动通道中流动；药物释放池、吸收池中的肠管以及废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在第二液体流动通道中流动。此时，肠管的内表面为药物吸收表面，该药物吸收表面为肠管绒毛面。

第二实施例中的肠管没有翻转，含药物的人工肠液在肠管中流动，台式液在吸收池中在肠管外流动。实验后对集液池中的液体进行分析，可以对药物吸收情况进行评价。

第三实施例

根据本发明的第三实施例仅包括一个吸收池。恒温系统连接至肠液池和药物释放池，肠液池和药物释放池都连接至吸收池，供氧系统连接至该吸收池，该吸收池中包括并联设置的两个安装有肠管的肠管固定件，吸收池连接至集液池和废液池，pH调节器设置于吸收池的上游，集液池连接至分析仪器，从而使得分析仪器能够对集液池中的液体进行分析。

肠液池、吸收池中的两个肠管以及集液池形成第一液体流动通道，台式液在第一液体流动通道中流动；药物释放池、吸收池以及废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在第二液体流动通道中流动。此时，肠管外翻，即肠管的外表面为药物吸收表面。

上面结合附图对本发明进行了示例性描述，显然本发明的具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或者未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。

例如，本发明的药物吸收仪可以包括一个或多个吸收池以及相应数量的流量控制器和pH控制器，也就是说，吸收池的数量不等于4的情况也包含在本发明的范围内。

又如，在任意一个吸收池中可以设置一个或多个肠管以及相应的肠管固定件，也就是说，任意一个吸收池中肠管数量不等于1的情况也包含在本发明的范围内。例如，在第一吸收池中可以并联设置两个或更多安装有肠管的肠管固定件，从而可以有效增大肠管吸收面积，提高吸收效率，节省实验时间。

另外，本发明也可以采用人工肠管来代替实验中使用的大鼠肠管。例如，可以使用任何人工合成的具有生物活性的膜(生物膜)。

Claims

1.一种药物吸收仪，其特征在于，所述药物吸收仪包括：恒温系统、供氧系统、肠液池、药物释放池、pH调节器、至少一个吸收池、集液池、废液池；

其中所述恒温系统连接至所述肠液池和所述药物释放池，所述肠液池和所述药物释放池都连接至所述吸收池，所述供氧系统连接至每个吸收池，在所述吸收池中设置至少一个肠管固定件，在所述肠管固定件上安装有哺乳动物肠管或生物滤膜，所述吸收池连接至所述集液池和所述废液池，所述pH调节器设置于所述吸收池的上游，用于对所述pH调节器下游的所述吸收池中的液体的pH值进行调节。

2.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，所述至少一个吸收池包括顺序连接的两个或更多吸收池。

3.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，所述肠液池、所述吸收池中的肠管以及所述集液池形成第一液体流动通道，台式液在所述第一液体流动通道中流动；所述药物释放池、所述吸收池以及所述废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在所述第二液体流动通道中流动。

4.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，所述肠液池、所述吸收池和所述集液池形成第一液体流动通道，台式液在所述第一液体流动通道中流动；所述药物释放池、所述吸收池中的肠管以及所述废液池形成第二液体流动通道，含药物的人工胃液或人工肠液在所述第二液体流动通道中流动。

5.根据权利要求3所述的药物吸收仪，其特征在于，所述肠管的外表面为药物吸收表面。

6.根据权利要求4所述的药物吸收仪，其特征在于，所述肠管的内表面为药物吸收表面。

7.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，在所述肠液池和/或所述药物释放池中设置搅拌器，在所述药物释放池中设置载药篮。

8.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，所述药物吸收仪还包括流量控制器，所述流量控制器设置于所述吸收池的上游，用于对进入所述吸收池的液体流量进行控制。

9.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，所述集液池连接至分析仪器，从而使得所述分析仪器能够对所述集液池中的液体进行分析。

10.根据权利要求1所述的药物吸收仪，其特征在于，在各个pH调节器的下游设置阀门。