CN103003820A - 鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的方法和系统。
背景技术
脐带血正在白血病、淋巴瘤和其他致命性血液疾病的治疗中发挥重要和日益增长的作用。
脐带血是移植中所用的造血细胞的3种来源之一。其他两个来源是骨髓和外周(循环)血。在1988年进行了首次脐带血(CB)移植。今天,脐带血在移植中发挥重要作用。脐带血从婴儿出生后的脐带和胎盘中收集。这种血液富含造血细胞。
在捐赠后,将脐带血检验、冷冻和储藏在脐带血库用于未来使用。储藏的脐带血称作脐带血单元(CBU)。
像骨髓一样,脐带血富含造血细胞,所述造血细胞可以用于移植给患有白血病、淋巴瘤和许多其他致命性疾病的患者。当患者需要移植时,他或她的医生将决定什么是最好的造血细胞源。如果最好的选择是使用患者自身的细胞用于移植,则通常在移植之前从患者的血流中收集细胞(自体细胞移植)。然而,如果最好的选择是使用捐赠的细胞用于移植,则医生将寻找组织类型与患者尽可能紧密匹配的供体或脐带血单元(异体细胞移植)。患者找到匹配的最好机会来自兄弟或姐妹。如果兄弟或姐妹是匹配者,则用于移植的细胞可以从同胞的骨髓或外周血或脐带血单元收集。
但是10个人中有7个将不得不在他们的家庭以外寻找,因为在他们的家庭内部不存在合适地匹配的人。这些患者依赖于已建立的脐带血库来找到非亲属的骨髓供体或脐带血单元。医生检索成人骨髓或外周血细胞供体的脐带血库和脐带血单元的登记簿,以为他们的需要移植的患者找到合适的HLA匹配者。如果选择到,则将匹配的脐带血移植至患者。移植过程是与骨髓和外周血细胞移植相同的。然而,脐带血库的数据库不是连续更新的,并且医生不能进行CBU的直接订购/输送。
目前存在4种采集和储藏脐带血的形式。就第一种而言,“家庭”脐带血储藏业务—从婴儿收集脐带血以便主要由孩子、一级和二级亲属使用。这个家庭通常为处理和储藏CB样品向脐带血库付费。公司为盈利运营脐带血库,在较大库的情况下,利用采集医师、医院和区域代表的网络以国家规模采集脐带血。通过顾客和专业渠道销售使母亲知晓这种选择。采集的脐带血样品是家庭的财产。
就第二种而言,“公共”脐带血储藏业务—收集脐带血用于处理并且储藏在匿名库中。样品在异体环境下使用,要求在用临床使用之前进行供体/宿主遗传匹配。公共库不是盈利机构,很大程度上由基金支持,并且在靠近库本身的一小部分地区的医院中运营。在分娩时或就在分娩之前使母亲知晓这种选择,脐带血由工作人员收集,工作人员一般是公共库的直属雇员或地区医院的住院医师。鉴于有限的医院/供体范围和可用的信息窗口,采集具有特定特征(如样本容量、种族背景、家庭健康史等)的脐带血存在有限的能力。收集的脐带血样品是公共库的财产。
就第三种而言,称作指定移植储藏业务—从婴儿收集脐带血主要由已经鉴定患有疾病的一级亲属使用,其中婴儿的脐带血干细胞可以为所述疾病提供有效的治疗选择。对于这项服务,不向家庭收费。脐带血样品一般是DTB的财产。
就第四种而言,其称作紧急脐带血储藏业务(也称作低APGAR采集和多种其他名称)基于分娩时由医师测定的度量(metric),如低APGAR评分或可以预示病状的其他度量,从婴儿收集脐带血,其中对这个孩子而言,收集的干细胞可能对所述病状具有治疗价值。对家庭象征性收费。这种脐带血样品在一段时间内作为“家庭”库的财产,随后可以在“转换”成家庭储藏业务的情况下返还给父母。当前的联邦法规限制家庭库作为公共库运营,并且公共库通过许可证、基金来源和不能在家庭储藏业务方面竞争受到家庭储藏业务的限制。这导致两方面的巨大不便。家庭库不能为它们的高效率、大容量的采集和处理系统举债融资以降低公共储存样品的每份样品的成本,公共库被迫进入高度低效的采集系统,所述采集系统涉及在有限地区的医院的直属雇员。如上文讨论的,公共库也受到它们可以采集的脐带血的特征的限制。
近年来,已经出现了一方面在采集中心和脐带血库之间并且另一方面在医院和移植中心之间分配脐带血(UCB)制备物的多种过程和方法。全部的这些流程和方法源于配骨髓分配时所需流程。然而,迄今没有自动化流程可用。需要用于患者/受体移植的UCB制备物的医院将查询登记簿以查询它们否具有可用于它们的患者的UCB制备物,所述UCB制备物相应地符合若干生物学和医学特征。例如,登记的数据可以涉及所谓HLA匹配或涉及制备物中存在的细胞数目或其他医学或生物学数据(例如血型)。
医院和移植中心具有所谓的协调员,其参考提交的数据进行特定UCB移植物的选择。协调员向主治医师建议制备物的选择。如果有的话,医师决定使用哪种移植物。对于每种制备物,需要医院查询涉及各自的制备物的全部重要数据,以便能够订购恰当的脐带血单元。然而,未曾对所谓单元报告中存储的信息定义世界范围的标准。另外,仍未形成各个制备物的数据之间的相关性。当选择制备物时,协调员经历耗时的易出错的反复过程。
现有技术中不存在涉及选择制备物的确切方法的描述。通常已知应当最低程度使用哪种参数以选择合适的制备物,但是不可能从所分析的制备物中推断出“最好的”制备物。另外,现有技术中不存在涉及选择系统的描述,该选择系统选择合适的制备物,相应地向协调员呈现结果并可以任选地以自动化方式进行。现有技术公开了主要基于HLA分型做出的合适的制备物的选择,并且基本上未提供进一步的标准。
另外,现有技术没有公开多重移植(multiple transplantation)的任何解决方案。这是在未找到适当大的制备物的情况下使用的解决策略。随后检索问题扩展至两个或更多个制备物,所述制备物一起包括足够的细胞并且在彼此之间和相对于患者都还具有充分匹配的HLA值。
发明内容
根据现有技术,作为本发明基础的技术问题是提供以高效和快速方式检索脐带血库的系统或方法。
该问题由独立权利要求的特征解决。本发明的优选实施方案由从属权利要求提供。
因此本发明涉及用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的方法,所述方法包括:
a.输入脐带血单元的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,
b.输入受体的HLA基因座位、等位基因型及其他标准的血清学代码和/或分子代码,
c.将根据a.和b.的输入转换成标准化命名,
d.生成检索向量,其含有与受体的HLA基因座位和等位基因型的血清学命名和/或分子命名匹配的全部可能的值,其中将可能的值赋值为确定单元在结果列表中出现的位置的排序,其中所述排序取决于可能的单元的HLA基因座位及等位基因型和受体的HLA基因座位及等位基因型之间的匹配,
e.将检索向量的HLA基因座位和等位基因型与a比较,
f.生成列表,所述列表包含对于受体可能的脐带血单元连同检索向量中事先确定的排序,
g.按照一组定义的标准对所述列表过滤,
h.按照匹配等级对可能的单元进行分组,以及
i.至少按照匹配等级对所述单元进行分选。
还优选按照其他值如TNC、TNC覆盖、CD34+细胞或体积分选所述单元。可以基于仅一个或多个值分选所述单元。本发明进一步涉及用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的系统,所述系统包括:
a.通过输入单元如计算机中的键盘,输入脐带血单元的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,并将其存储在存储介质上,
b.通过计算机中的输入单元,输入受体的HLA基因座位、等位基因型及其他标准的血清学代码和/或分子代码,并将其存储在存储介质上,
c.将根据a.和b.的输入转换成标准化命名,
d.生成检索向量,其含有与受体的HLA基因座位和等位基因型的血清学命名和/或分子命名匹配的全部可能的值,其中将可能的值赋值为确定单元在结果列表中出现的位置的排序,其中所述排序取决于可能的单元的HLA基因座位和等位基因型与受体的的HLA基因座位和等位基因型之间的匹配,特别地,将所述检索标准存储于存储介质和/或处理单元上,
e.将检索向量的HLA基因座位和等位基因型与a进行比较,
f.生成列表,所述列表包含对于受体可能的脐带血单元连同检索向量中事先确定的排序,
g.按照一组定义的标准对所述列表进行过滤,
h.按照匹配等级对可能的单元进行分组,以及
i.至少根据匹配等级对所述单元进行分选。
该系统尤其可以在至少一个采集中心和/或储藏地点和至少一个门诊部、移植中心和/或研究设施之间提供用于移植、治疗和/或研究目的脐带血制备物,通过一个或多个处理单元(尤其计算机、医疗系统、存储设备和/或专用处理器)上的有线和/或无线连接提供彼此之间近来的通信,以及提供通过所述多个处理单元的网络借助于数据交换的连接。
人白细胞抗原(HLA)分型法优选地用来匹配为了骨髓或脐带血移植(也称作BMT)的患者和供体。HLA是在身体的大部分细胞上存在的蛋白质或标记。免疫系统使用这些标记来识别哪些细胞属于身体内,哪些不属于身体内。
HLA标记和供体之间的紧密匹配可以降低移植后免疫细胞将攻击供体的细胞或供体的免疫细胞将攻击受体身体的风险。
已经显示,HLA紧密匹配提高了成功移植的几率、促进植活、降低称作移植物抗宿主病(GVHD)的移植后并发症的风险。
优选地所述基因座位选自包含HLA-A、-B、-C、-DR、-DP和-DQ的组。
还优选的是,所述标准包含关于脐带血供体、脐带血单元和受体的数据,所述数据选自包含种族性、认证、血型、猕因子、疾病、遗传缺陷、脐带血单元年龄、脐带血体积的组。
另外,优选地所述分子代码以标准化命名归类,所述标准化命名包括
a.高分辨率,其中直接指定等位基因,
b.中等分辨率,其中给处可能的值的范围,和
c.低分辨率,其中仅指定HLA基因座位和等位基因型。
优选地所述血清学代码也以标准化命名归类,所述标准化命名包括
a.抗原,
b.宽特异性抗原(broad antigen),
c.表面抗原(split antigen)和
d.相关抗原(associate antigen)。
优选的是所述分子代码可以由所述血清学代码补偿,反之亦然。
优选地该方法可以为异体移植鉴定脐带血单元。
优选的是可以将鉴定的脐带血单元组合成多重脐带血移植物(multicordtransplant)。有利地,可以将鉴定的匹配单元合并成双重或多重脐带血移植物。优选的方法和系统可以用来鉴定完全配合并可用于多重脐带血移植(multicordtransplantation)的脐带血单元。
本发明还涉及用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的系统,所述系统包括:
a.输入脐带血单元的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,
b.输入受体的HLA基因座位、等位基因型及其他标准的血清学代码和/或分子代码,
c.将根据a.和b.的输入转换成标准化命名,
d.生成检索向量,其含有与受体的HLA基因座位和等位基因型的血清学命名和/或分子命名匹配的全部可能值,其中将可能值赋值为确定单元在结果列表中出现的位置的排序,其中所述排序取决于可能的单元的HLA基因座位及等位基因型和受体的HLA基因座位及等位基因型之间的匹配,
e.将检索向量的HLA基因座位和等位基因型与a比较,
f.生成列表,所述列表包含对于受体可能的脐带血单元连同检索向量中事先确定的排序。
g.基于脐带血单元和/或受体的参数,按照一组定义的标准对所述列表进行过滤,
h.按照匹配等级对可能的单元进行分组,以及
i.至少按照匹配等级对所述单元进行分选。
还优选的是所述脐带血单元以下述参数为特征:
·UCB储藏库(UCB库)的名称和标识,
·就国际认证、优选地FACT而言,UCB储藏库的状态,
·按照分类UCB库的处理可靠性,
·各自库的联系,包括联系方式,
·制备物的标识号,
·依照产科诊所病历表的母亲、孩子和家庭的病史,
·母亲、父亲和/或孩子的种族,
·孩子的性别,
·最初储藏制备物的日期,
·处理制备物的细节,
·制备物的血型,
·制备物的HLA型,
·制备物的细胞计数(TNC),
·制备物的细胞计数(CD34+),
·制备物的病毒状态,
·制备物的等位基因特征,和/或
·分子诊断和分析的参数,
·存储在存储介质和/或处理单元上的所述数据集。
在一个优选实施方案中,所述受体以下述参数为特征:
·门诊部或移植中心的名称和标识,
·协调员和主治医师的姓名,包括联系方式,
·就国际认证(例如FACT)而言,门诊部的状态,
·过去3年期间在查询门诊中UCB移植物的平均数目,
·患者的姓名、保险号和其他会计信息,
·患者的病史,
·适应症和主治医师的治疗建议,
·按照定义的分类的紧急性,
·患者的HLA型,
·患者的血型,
·患者的重量,
·患者的种族,
·患者的性别,
·患者的年龄,
·已知的患者等位基因特征和/或DNA分型数据,和/或
·首次治疗或再治疗,
·存储在存储介质和/或处理单元上的所述分类和/或排除标准。
本发明还涉及所述系统用于为需要这种移植的患者鉴定至少一个匹配的脐带血单元的用途。
发明详述
在本发明的意义下,系统描述了一组彼此相关和相互作用的独立技术组件。有利地,系统可以包含程序和数据处理设备以及元件如运输容器、UCB制备物。
在本发明的意义下,处理单元优选地描述借以优选地以数字形式将数据或信息输入并存储的输入装置。处理单元优选地包括适于输入和存储的计算机、医疗系统、存储设备和/或专用处理器。在一个优选实施方案中,处理单元可以单独地和/或以硬件、软件和/或固件的多种形式存在。因此,如果医疗系统(如分析仪)自动地将分析的数据转移至系统中并且不需要手工输入到终端,这可以是有利的。
在本发明的意义下,优选的实施方式适用于所述方法和系统。
在本发明的意义下,术语“受体”也可以指“患者”。
本发明的教导还代表上述元件协作以提供用于分配和选择生物移植物的系统或方法的组合发明,其中实施复杂的HLA分型分析并且根据这种分析对移植物进行分类。系统或方法组件的有效协作产生协同效应,其特征在于单一系统或方法是可使用的,从而可以通过所述方法或系统以中央或分散方式监测和控制全部操作。参与移植的全部机构(包括医院、UCB库或医师)可以使用方法或系统并且监视移植进展。
使用多级兼容性矩阵和不同的分类标准,本发明的方法将进入的患者数据与登记的脐带血单元的数据比较。有利地,比较是完全自动的,并且主治医师可以方便地在线访问数据。因此,不一定需要协调员。有利地,可以为医师自动提供关于哪种单个制备物(单一移植物)或哪些相互匹配的制备物(多重移植物)可能用于移植的建议解决方案。以这种方式,与协调员执行的冗长对比检索相比,可以根本改变并且大幅度改善储藏的即用型UCB制备物的实际利用。所述系统适于在移植或其他(医学)应用中经历时延敏感分配的全部生物学、生物化学或化工材料。
通过处理单元如计算机输入UCB制备物的特征性经验值。使用一种或多种分析装置自动地分析制备物以及自动地将检验的值传输至处理单元中也可以是有利的。例如,可以在体现一种串联布置的多个分析装置的实验室流水线(laboratory line)中快速地、高效地检验并表征UCB制备物。将分析的值自动地输入系统中,因此是快速可获得的。有利地,UCB制备物的值的特异性和特征性存储在存储介质上。在本发明的意义下,存储介质或数据存储器用于存储数据或信息。有利地,数据可以在任何时间用额外的数据补充并且优选地为数字形式。可以优选的是,存储介质是海量存储设备,其优选地具有磁记录技术或半导体存储技术。在本发明的意义下,海量存储设备代表存储大量数据或信息的存储介质,优选存储很长一段时间的存储介质。有利地,可以使用具有磁记录技术的海量存储设备,所述设备在转动的铁磁硬盘的表面上写入二进制数据。在本发明的意义下,半导体存储器是由半导体组成的数据存储器,其中借助半导体技术完成集成电路。数据优选地以二进制电子开关状态存储于集成电路中。这使得数据的存储永久和安全。
同样,将表征受体的数据借助处理单元输入系统中并存储在存储介质上。在本发明的意义下,受体或潜在受体是经过分析的个体,其中尤其已经发现可以优选地借助生物学移植治疗的疾病或易患疾病。有利地,涉及患者和制备物(例如HLA值或重量和细胞数)的数据由信息处理系统而被关联,并用于评价匹配。有利地,由脐带血库提供并本地更新涉及可用的脐带血制备物(UCBP)的数据。例如将涉及可用的UCBP的详细目录的数据收集于存储库(数据库)中并且将其提供给其中的检索。
受体或负责受体的门诊部可以精确地定义将据此进行匹配检索的标准。为提高效率并最小化差错,例如可以为主治医师和医院集中存储在加权和自动化选择中使用的检索参数。因此,默认检索参数集合可以在检索开始时提取并且任选地由专家修改(专家模式)。有利地,对合适的UCBP检索自动地进行但是也可以由本领域技术人员逐步执行或检测。
基于检索的评价,可以从脐带血库或医院订购UCB制备物。有利地,通过网络下订单并且因此可以在长距离范围内进行而不需要与各自的库联系。为此目的,处理单元和/或存储介质配备本领域已知的能够快速传输数据的数据传输单元。实例包括可以用于处理单元之间通信的DSL、ISDN或其他连接。为了准备订购处理,与血库的交互作用可以有利于进一步地安排或缺失调查。直至现在,这仍是手工和耗时的步骤。有利地,通过自动化工作流,即以预定的活动顺序在组织内部进行工作过程,该方法或系统支持该过程。工作流连续地通知关于待决订单和各个订单状态的信息,从而改善结果的质量并且使得自身过程更高效和快速。当追踪已交付和移植的制备物时,该系统能够收集所需要的医学和药理学方面的信息。
当输入数据(即经验数据)时,优选的是获得尤其在该系统中登记并且储藏在世界各地多个UCB库和采集中心内的全部UCB制备物作为方便统一的数据集合(单元报告,Unit Report)中的参数。尤其,参数包括:
-UCB储藏库的名称和标识
-就国际认证而言,UCB储藏库的状态
-按照分类的UCB库的处理可靠性
-各自的库中的联系,包括联系方式
-制备物的标识号
-依照产科诊所病历表,母亲、孩子和家庭的病史
-母亲、父亲和/或孩子的种族
-孩子的性别
-最初储藏制备物的日期
-处理制备物的细节
-制备物的血型
-制备物的HLA型
-制备物的细胞计数(TNC)
-制备物的细胞计数(CD34+)
-制备物的病毒状态
-制备物的等位基因特征,和/或
-分子诊断和分析的参数
优选地所述数据集存储在存储介质和/或处理单元上。有利地,将所述参数输入至系统中,并令人惊讶地使脐带血制备物(UCBP)的表征明确,原因是,由于所输入的数据或参数组合,每种制备物定义为其特定的性质或参数。有利地,通过参数的组合采集而实现。相当令人惊讶地,参数的组合导致本发明目的得到特别好的解决。在本发明的意义下,参数描述了在系统中以数据形式插入的特征量,即特征性质。有利地,数据包含患者、医院、医师、供体、血库、UCB制备物(实验室值、物理和信息性质)、订单与包含检索/排除标准、阈值、加权因子的处理信息和控制信息的操作细节(属性)。优选地,分子诊断和分析的参数包含对某些疾病特异性的生物标记的量。以这种方式,该系统可以提供涉及可能有害于移植的代谢途径的活性的快速声明。
除涉及UCB库(如UCB库的名称和标识)的信息之外,存储了就国际认证(例如FACT:"细胞疗法认证基金会")而言库的状态,从而确保符合关于制备物质量的规定标准。有利地,也可以将各自库中的联系人与联系方式一起输入。例如,联系人可以是主治医师或负责维护该库中数据库的协调员。另外,优选地分配使其明确分配的系统标准化标识号(ID)。而且,可以对来自UCB库的制备物进行综合检索。此外,每个脐带血库的处理可靠性细节由系统自动采集并包含于检索结果。另外,依照产科医院的病历表,在数据库中包括涉及母亲、孩子和家庭病史的数据。有利地,这允许就特殊病如遗传疾病而评估制备物。母亲、父亲和/或孩子的种族作为信息是有益的,因为特异性的遗传性变异可能与种族背景相关并因此使移植复杂化。有利地,还将参数如血型、HLA型、细胞计数(TNC:总有核细胞和CD34+)、病毒状态输入数据库中。这种综合的信息允许表征和鉴定制备物以及相应地允许受体的最佳分配。该系统或方法可以使用这种数据用于找到最佳匹配。
在本发明的意义下,包含这种数据或参数的数据库也可以称作中央数据采集,其内容由来自不同源的数据组成。这个数据库不仅管理每个UCB库中各个制备物的全部数据,还动态地将每种插入的制备物与多种UCB库中的全部其他制备物匹配,从而将哪个制备物组合可以用于潜在的后续双重或多重移植(多重脐带血)自动记录到每种制备物的登记薄上。
在登记的制备物之间这种多重脐带血匹配的第一分类标准是HLA匹配,但是也可以优选第一分类标准是血型或TNC计数。优选地在6个HLA特征的至少4个特征中存在匹配,并且具有最多HLA匹配的那些制备物位于适合作为多重脐带血的顺序的顶部。该系统能够计算不相容性并且提供其清楚的表示。可以鉴定增加排斥风险的某些特征。早期(即在移植之前)识别这种风险可以在选择期间避免不相容性制备物。如果没有替代性制备物可用,早期开始治疗可以减少或甚至完全抑制排斥反应。令人惊讶地,由于这种分类标准,系统能够只使用充分相容性UCB制备物用于移植。
在本发明的意义下,分类描述了要素的规定顺序。要素的分类可以与它们的特性,例如参数或属性(例如,UCB制备物)相关。在本发明的意义下,分类标准描述了其中产生分类的方式(例如,根据其TNC大小从最大向下至最小制备物的全部UCB制备物)。有利地,可以向分类应用过滤标准,这意指例如仅在检索结果中包括具有定义的TNC大小的那些制备物。特别有利的是,在相对大量数据的情况下,可以使用这些分类作为执行例如高效检索的索引(也用作使用众多标准的组合)。
在优选的方式中,查询医院进行患者检索,其中患者相容性制备物的确定包含以下分类和/或排除标准:
-门诊部或移植中心的名称和ID
-协调员和主治医师的姓名,包括联系方式
-就国际认证(例如FACT)而言,门诊部的状态,
-过去3年期间在查询门诊中UCB移植的平均数目
-患者姓名、保险号和其他会计信息
-患者的病史
-适应症和主治医师的治疗建议
-按照定义的分类的紧急性
-患者的HLA型
-患者的血型
-患者的重量
-患者的种族
-患者的性别
-患者的年龄
-已知的患者等位基因特征和/或DNA分型数据
-首次治疗或再治疗,
存储在存储介质和/或处理单元上的所述分类和/或排除标准。
还优选使用并且单独地对以下的分类标准和/或排除标准进行加权:
-CD34+细胞计数高于TNC计数10%的制备物
-排除其中少于75%的CD34+细胞存活和/或在CA(集落测定法)中活化的制备物
-血型一致
-种族一致
-性别
-制备物的年龄
-认证标准
-UCB库的排序
优选的实施方案可以确保制备物的最佳质量,从而使移植成功。有利地,为了这个目的对CD34+细胞计数高于TNC计数10%的制备物进行差异性地加权。排除其中少于75%的CD34+细胞存活和/或在CA(集落测定法)中活化的制备物,从而确保高数目的造血干细胞。类似地,将其应用到CD133+细胞上。其他标准如血型一致、种族一致和性别可以进一步限制制备物的选择。另外,可以通过确定制备物的年龄排除旧的制备物,以使仅那些未超过定义的年龄的制备物有利地用于移植,从而确保惊人的高质量。也可以考虑将UCB库的认证标准排序用于选择。以这种方式,可以排除例如在储藏或移植脐带血方面具有微薄经验的库。分类和/或排除标准的组合允许定性地表征制备物,从而减少在移植时制备物的排斥并确保患者接受“最好”即最佳耐受的制备物。
在异体移植中,移植的组织不源自受体,而源自相同生物学物种的供体。为避免外来组织的严重或致命性排斥,对成功的异体移植优选地需要由免疫系统识别的特征与宿主组织完全匹配。通过高分辨率分析详细地表征脐带血单元制备物和受体,这种方法或系统可以检测并且避免标准方法(例如血液分析法)检测不到的不相容性。基于预设的参数,借助优选的实施方案,可能对合适(即匹配性)的制备物进行容易、快速和方便地自动化的检索,从而-相当令人惊讶地-使排斥风险最小化并且使成功的移植不以任何方式受阻。
在另一个优选实施方案中,进行单一脐带血或多重脐带血移植物的自动和全范围选择,其中将适宜的制备物建议给主治医师和/或协调员,所述制备物在它们的参数方面匹配并且不产生任何排斥反应。有利地,适当地显示和患者彼此匹配的制备物,从而大幅度促进和加速选择。主治医师可以因此接收两种选择的表示并就是否应当进行多重脐带血或单一脐带血移植做出自己的判断。令人惊讶地,自动选择可以避免差错,并且可以向主治医师提出单一脐带血或多重脐带血移植。有利地,表示以清晰和简洁的方式进行,从而方便医师选择制备物。
因此,可以形成对单一脐带血或多重脐带血移植的解决方案的自动和完整建议。有利地,协调员和医师可以关注多种明确定义和完好记录的解决方案的建议的适当性。检索参数和结果以清晰和简洁的方式呈现,从而大大方便选择。另外,形成检索基础的参数是变量并且可以针对患者和/或所需的制备物修改。这是对现有状态的巨大改进,在现有状态下协调员不得不在极早期阶段根据多种的标准评估潜在移植物。目前,这导致令人不满意的结果并且是极度耗时和费力的。因此,优选的实施方案允许在短时间内对一个或多个合适的制备物进行检索和订购。
虽然已经相对于具体实施方案和实施例描述本发明,但是应当理解,使用本发明构思的其他实施方案是可能的且不脱离本发明范围的。本发明由要求保护的要素和落入基础性原理的真实精神及范围内的任何及全部修改、变型或等同物限定。
实施例和附图
图1优选方法的概述
图2血清学等同物结构
图3和4找到血清学等同物
图5主检索向量结构
图6分子至血清学转换
图7转换不同的分辨率
图8过滤和分组
图9对结果进行分选
所述方法或系统比较患者的HLA数据并且找到匹配这些数据的CBU。根据患者HLA数据与每个CBU中的数据怎样密切地匹配,将匹配排序。为进行这一点(见图1),该方法首先确定患者HLA数据的检索向量。检索向量含有与患者HLA值的全部可能匹配,连同确定匹配的CBU位于结果列表中的位置的排序。
为确定检索向量中的要素,使用众多映射表:
·SER-SER-将血清学类型映射至等同的血清学类型。
·DNA-SER-将分子类型映射至等同的血清学类型。
·等位基因代码表(ALLELE-CODE-LIST)解析中等分辨率分子类型中所用的代码。
在SER-SER中,映射至C、DRB1和DQB1的血清学位点是Cw、DR和DQ。用于匹配的优选前提是分子患者和CBU值已经转换成新命名(2010)。使用NOMENCLATUR_2009[sic]表进行这种映射。使用该检索向量,所述方法检查每个CBU单元以确定它是否含有患者检索向量值之一。如果含有,该方法返回匹配的CBU连同检索向量中事先确定的排序。随后对匹配的CBU:
·按照使用者定义的一组标准进行过滤。
·按照使用者定义的一组分组标准进行分组。一般而言,将根据已经做了多少次匹配进行分组。将匹配分类为实际匹配或潜在匹配。当患者和CBU均已经进行分子分型并且分子代码匹配时,为实际匹配。当患者和CBU值均不是(分子或血清学)高分辨率并且匹配或转换成另一个分辨率产生匹配时,存在潜在匹配。
·在每个组内部根据匹配的总体排序以及使用者确定的其他因素(如TNC)排序
最后,由优选的方法或系统返回和显示匹配CBU的过滤、分组和排序列表。
患者和CBU含有由这种方法考虑的每个HLA基因座位的几个值。然而,所述方法或系统优选地考虑以下HLA-基因座位:A、B和DRB1。
每个值由代码代表。取决于HLA基因座位是否已经进行分子或血清学分型并且还取决于分型的“分辨率”,使用不同的代码结构。下表中显示这些代码。
表1:
将HLA基因座位编码为分子类型或血清学类型。假定分子代码属于如世界卫生组织HLA系统因子命名委员会规定并且2010年4月生效的新形式。使用这种命名的分子患者和CBU值将使用换算表NOMENCLATURE_2009转换成新命名。分子代码优选地处于3个类别:(其中直接指定等位基因的)高分辨率、中等分辨率(其中给出可能值的范围)和低分辨率(其中仅指定HLA基因座位和等位基因型)。血清学代码没有清晰定义的结构,但是可以被分类成不同“分辨率”类型:抗原、宽特异性抗原、表面抗原和相关抗原。分子代码可以翻译成或转换成血清学代码,反之亦然(见图6)。通常,不同的分辨率可以进行转换(见图7)。
高分辨率分子代码
用实例最好地显示分子代码:
表2:
第三列中显示本方法中优选使用的那些域。
中等分辨率分子代码
中等分辨率代码指可能值的范围,例如:B*51:AB、A*03:ABPT和B*22:ATKR。
根据等位基因代码表,两位或四位数代码确定可能值。例如:
·AB扩展至01、02。
·ABPT扩展至06、51。
·ATKR扩展至01、07、17、19、21、24
此外,代码可以确定等位基因型和亚型的可能集合。与代码相关的可能值与血清学分组交叉或包括无效等位基因的情况下,可以发生。例如:
·B*35:FERP扩展至B*35:34和B*53:01
·B*37:AWZT扩展至B*37:02和B*37:03N
低分辨率分子代码
低分辨率分子代码仅指定HLA基因座位和等位基因型。“XX”用来表示这一点,例如A*03:XX和B*51:XX。
血清学代码
血清学代码仅用字母(通常-但是不必然地-对应于HLA基因座位)和代表血清学类型的编号命名,例如B15、B52和A2403。
在这个名称中不存在结构。如果代码代表直接抗原或宽特异性抗原、表面抗原或相关抗原,则仅可以从SER-SER表中推断出来。
HLA值的组合
脐带血单元和患者的HLA值可以按分辨率和类型混合。这意指患者或CBU的HLA数据可以是分子和/或血清学的。一个基因座位的一个值对对于两个值必须是血清学或分子的,但是可以处于不同的分辨率。对于一个基因座位,也可以存在两个值对,所述值以分子或血清学或其组合方式提供。如果将血清学值和分子值提供给一个基因座位,则必须将该分子值用于匹配。
实施例1,表3:对于不同基因座位具有血清学值和分子值的脐带血单元:
实施例2,表4:对于相同基因座位具有血清学值和分子值的脐带血单元:
HLA值的验证
对于分子高分辨率值,对该值按照全部代码以及表DNA-SER中代码的匹配相关部分进行检验。对于分子中等和低分辨率值,按照表DNA-SER对该值在等位基因型(例如A*01:)的第一步骤中进行检验。对于通用分子中等分辨率值,如果这个代码列于等位基因表中,例如:A*01:AA->AA处于映射表中,在第二步骤中检验。对于等位基因特异性分子中等分辨率值,如果这个代码列于等位基因表中并且这个值对这个代码是有效的,例如B*13:BM->BM处于映射表中并且存在至少一个带有B*13的代码,在第二步骤中检验它。对于分子低分辨率值,如果等位基因亚型是“XX”,在第二步骤中检验它。对于血清学值,如果这个值列于表DNA-SER中,则检验它。值DR5是在这种表中缺失的唯一已知的血清学值并且必须额外地检验。DNA-SER具有无效等位基因的映射项,其没有血清学表达式。将这些映射项标注为“0”。因此,“0”不是有效的血清学值,例如;A*;01:01:01:02N;0;不声明映射。在SER-SER中,与C、DRB1和DQB1等同的血清学基因座位是Cw、DR和DQ。
检索向量
所述方法或系统首先为所考虑的基因座位的每个值对生成检索向量。检索向量含有CBU可能含有的可能值,所述可能值是患者值的实际匹配或潜在匹配。例如,值B*51:02:
可能匹配含有以下值的CBU:
此外,每个可能值赋值为排序或权重,其中所述排序或权重(连同其他因素)确定其值位于检索表中的CBU出现在结果列表中的位置。就这一点而论,以两个步骤产生检索向量。首先确定可能的CBU值,第二分配排序。如果在确定检索向量时,出现例外(如遇到不位于DNA-SER表中的分子类型),则放弃这个值并且记录这个放弃。
确定检索向量值
取决于患者值的(分子/血清学)类型和分辨率,使用众多不同的技术由患者值确定检索向量值。对于每个患者值,相对于每种分辨率有效地产生众多可能的CBU值并且将这些值置于检索向量中。
表5-确定分子分型的患者或脐带血单元的检索向量值:
表6-确定血清学分型的患者或脐带血单元的检索向量值:
产生分子高分辨率代码的检索向量,
(1)将给定的分子高分辨率代码直接置于检索向量中作为实际匹配,
(2)确定给定的分子高分辨率代码的分子中等分辨率代码并将这些代码置于检索向量中作为潜在匹配,
(3)确定给定的分子高分辨率代码的分子低分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(4)确定给定的分子高分辨率代码的血清学代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(5)确定所确定的血清学代码的血清学亲本和子代等同物,如果这些等同物存在,并且将这些等同物置于检索向量中作为潜在匹配,
(6)确定置入的代码的秩。
使用事例
仅给出代码的几个实例(并非全部代码!)。对于中等分辨率代码,给出两个实例:通用特异性和等位基因特异性。
使用事例1.1:给定的分子高分辨率代码A*01:01:01:01
检索向量 | 代码 | 匹配 | 秩 |
给定的代码 | A*01:01 | 实际 |
使用事例1.2:给定的分子高分辨率代码A*01:01:01:01N
检索向量 | 代码 | 匹配 | 秩 |
给定的代码 | A*01:01N | 实际 |
使用事例2:给定的分子高分辨率代码A*24:02
使用事例3:给定的分子高分辨率代码A*01:01:01:01N
使用事例4.1:给定的分子高分辨率代码A*01:01:01:01
使用事例4.2:给定的分子高分辨率代码B*13:04
使用事例5:给定的分子高分辨率代码B*39:05:01
检索向量 | 代码 | 匹配 | 秩 |
所确定的血清学代码的血清学亲本等同物 | B16(<-B39) | 潜在 | |
所确定的血清学代码的血清学子代等同物 | B3901(<-B39) | 潜在 |
产生分子中等分辨率代码的检索向量,
(1)将给定的分子中等分辨率代码直接置于检索向量中作为潜在匹配,
(2)确定给定的分子中等分辨率代码的分子高分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(3)确定所确定的分子高分辨率代码的分子中等分辨率代码并且将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(4)确定所确定的分子高分辨率代码的分子低分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(5)确定所确定的分子高分辨率代码的血清学代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(6)确定所确定的血清学代码的血清学亲本和子代等同物,如果这些等同物存在,并置于检索向量中作为潜在匹配,
(7)将置入的代码排序。
使用事例:
仅给出代码的几个实例(并非全部代码!)。对于中等分辨率代码,给出两个实例:通用特异性和等位基因特异性。
使用事例1:给定的分子中等分辨率代码A*01:AA
检索向量 | 代码 | 匹配 | 秩 |
给定的代码 | A*01:AA | 潜在 |
使用事例2:1:给定的分子中等分辨率代码A*24:AA;AA是通用代码-01/02/03/05
使用事例2:2:给定的分子中等分辨率代码DRB1*13:BM
BM是等位基因特异性代码-13:05/13:06/13:07/13:09/14:05/14:08
验证高分辨率代码(DRB1*14:05不是有效的,因为等位基因型是不同的)
使用事例3:给定的分子中等分辨率代码A*24:AMG
使用事例4:给定的分子中等分辨率代码A*01:AA
使用事例5:给定的分子中等分辨率代码A*01:AR
使用事例6:给定的分子中等分辨率代码B*39:AA(->B*39:05->B39)
产生分子低分辨率代码的检索向量,
(1)将给定的分子低分辨率代码直接置于检索向量中作为潜在匹配,
(2)确定给定的分子低分辨率代码的分子高分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(3)确定所确定的分子高分辨率代码的分子中等分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(4)确定所确定的分子高分辨率代码的血清学代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(5)确定所确定的血清学代码的血清学亲本和子代等同物,如果这些等同物存在,并且置于检索向量中作为潜在匹配,
(6)将置入的代码排序。
使用事例:
仅给出代码的几个实例(并非全部代码!)。对于中等分辨率代码,给出两个实例:通用特异性和等位基因特异性。
使用事例1:给定的分子低分辨率代码A*01:XX
检索向量 | 代码 | 匹配 | 秩 |
给定的代码 | A*01:XX | 潜在 |
使用事例2:给定的分子低分辨率代码A*24:XX(->A*24:02:01:01)
使用事例3:给定的分子低分辨率代码A*24:XX(->A*24:02:01:01,A*24:03:01)
使用事例4:给定的分子低分辨率代码A*01:XX
使用事例5:给定的分子中等分辨率代码B*39:XX(->B*39:05->B39)
产生血清学代码的检索向量,
(1)将给定的血清学代码直接置于检索向量中作为潜在匹配,
(2)确定所给定的血清学代码的血清学亲本和子代等同物,如果这些等同物存在,并置于检索向量中作为潜在匹配,
(3)确定所给定血清学代码和所确定的血清学子代等同物代码的高分辨率代码,如果这些代码存在,并且将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(4)确定所确定的高分辨率代码的中等分辨率代码并将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(5)确定所确定的高分辨率代码的低分辨率代码并且将其置于检索向量中作为潜在匹配,
(6)将置入的代码排序。
使用事例
仅给出代码的几个实例(并非全部代码!)。对于中等分辨率代码,给出两个实例:通用特异性和等位基因特异性。
使用事例1:给定的血清学宽代码(B16)
使用事例2:给定的血清学表面抗原代码(B39)
使用事例3:给定血清学相关抗原代码(B3901)
使用事例4:给定的血清学抗原代码(B8)
确定高分辨率代码的中等分辨率代码
为确定分子高分辨率代码的分子中等分辨率代码,使用等位基因代码表映射表。使用等位基因代码表,确定可以代表高分辨率分子值的全部可能的代码。这与采用等位基因代码表通常实现的情况相反。通常,代码用来确定分子代码中的亚等位基因,例如.B*35:ETTR可能指B*35:83、B*35:02或B*35:06。然而,本文所用的方法或系统允许确定可能与高分辨率分子代码配合的代码。例如,B*35:99可能与以下代码潜在地匹配:
如果存在多于一个高分辨率值,例如因为血清学等同物,则每个高分辨率代码映射到中等分辨率代码,随后将其输入检索向量中。不重复事先找到的代码。因此,例如;
-B*14:03映射到代码B*14:AC、B*14:BC、B*14:CD、B*14:CE等,并将这些代码添加至检索向量。
-B*14:04映射到代码B*14:AD、B*14:BD、B*14:DF等,并将这些代码添加至检索向量。它也映射到B*14:CD,但是已经将这个代码添加至检索向量。
-B*14:03也映射到代码如B*14:BZG(1402/1403/1407N)和B*14:BTXU(即1402/1404/1407N)等。
-B*14:07N映射到B*14:BPYK、B*14:BPBG等。
确定高分辨率代码的低分辨率代码
为确定分子高分辨率代码的分子低分辨率代码,使用词法转换。通过保留HLA基因座位标志符和等位基因型并且将命名中的任何其他域替换成XX,高分辨率和中等分辨率分子代码均可以转换成低分子分辨率,即
L*NN:MM→L*NN:XX
实例是
B*15:03→B:15:XX
B*15:03:01→B:15:XX
A*32:18→A:32:XX
确定可能的高分辨率代码
为确定分子中等分辨率代码的分子高分辨率代码,使用等位基因代码表映射表。通过在等位基因代码表上查找中等分辨率代码并从中产生全部潜在的高分辨率分子代码,可以将中等分辨率代码转换成潜在的高分辨率分子代码。例如
B*07:AB→B*07:01,B*07:02
B*27:NFV→B*27:01,B*27:05,B*27:15,B*27:24
等位基因代码表还含有与血清学分组交叉的等位基因组合的代码和含有无效等位基因的组合的代码。就这一点而论,这些等位基因特异性代码用于不能由通用代码代表的组合。
实例是:
DRB1*15:AW→DRB1*15:01和DRB1*:16:01-与血清学分组交叉
A*24:AMG→A*24:02和A*24:09N-因为这种组合含有无效等位基因,代码不是A*24:BH。
当确定等位基因特异性代码的高分辨率代码时,仅必须添加那些与给定的等位基因型匹配的高分辨率代码。对于给定的实施例,将意味,如果给出DRB1*15:AW,则仅必须添加DRB1*15:01,因为DRB1*16:01具有不同的等位基因型。为确定分子低分辨率代码的分子高分辨率代码,使用含有全部有效的分子代码的映射表NOMENCLATURE_2009。
确定血清学代码的高分辨率代码
为确定血清学代码的分子高分辨率代码,使用映射表DNA-SER。通过“反向地”使用DNA-SER表(正常情况下,DNA-SER表用来显示由分子代码代表的等位基因产生的血清学类型),可以将血清学类型转换成潜在的分子类型。实施例是:
B41清楚地映射到:
·B*41:01
·B*41:02:01
·B*41:02:02
·B*41:03:01
·B*41:03:02
B41也专家分配至:
·B*41:04
·B*41:05
·B*41:06
·B*41:07
·B*41:08
·B*41:09
·B*41:10
·B*41:11
·B*41:12
也将专家分配(作为可能和假定的分配)置于检索向量中,但是具有较低的排序。
确定高分辨率代码的血清学代码
为确定分子高分辨率代码的血清学代码
1.使用映射表DNA-SER,
2.所确定的血清学代码差别在于映射类型(清楚的、可能的、假定的和专家分配),因为这种信息对于确定秩是重要的
确定血清学亲本和子代等同物
为确定血清学代码的血清学亲本代码,使用映射表SER-SER。为确定血清学代码的血清学子代代码,使用映射表SER-SER。与是否已经使用血清学类型将患者值输入或是否已经将分子代码转换成血清学类型无关,优选的方法或系统确定血清学类型是否具有任何等同物。将等同物定义为SER-SER表中的关系。这些关系具有如图2中所显示的树状结构。
每个树状结构具有作为根的宽特异性抗原。在下面是直接子代表面抗原和/或相关抗原。表面抗原还可以具有作为子代的相关抗原。
实例结构:
宽特异性抗原→相关抗原
→表面抗原
→表面抗原 →相关抗原
→相关抗原
例如,在图2中,宽特异性抗原B16具有两个表面抗原:B39和B38。B39依次具有两个相关抗原B3901和B3902。为了找到应当置于检索向量中的血清学等同物,优选的方法或系统首先将初始血清学类型置于检索向量中(如果还没有的话),随后将这种树状结构中较高级的血清学类型置入检索向量中。优选的方法或系统随后找到在这种树状结构中较低级的全部血清学类型并且将这些置于检索向量中。
例如,在图3中,患者的血清学类型是B39。沿树状结构向根部上行,优选的方法或系统找到血清学类型B16并且将它置于检索向量中。在树状结构中B39的下方是血清学类型B3901和B3902。也将它们置于检索向量中。虚线指示原始关系并且不是检索向量的部分。
图4显示患者的血清学类型是相关抗原时的事例。仅将患者的抗原和这种树状结构中较高级的抗原添加至检索向量,即添加B3902外加表面抗原B39和宽特异性抗原B16(见图3)。
其他匹配因素
无效等位基因匹配
对无效等位基因必须进行如下处理:
对于患者和CBU如果基因座位、等位基因型和等位基因亚型是相同的,但是患者的等位基因是无效等位基因,则将这种情况划归为无匹配。这归因于以下事实:细胞表面上的CBU抗原不存在于患者中并且可能引起不良反应。
然而,如果等位基因在患者和CBU之间匹配,但是CBU等位基因是无效的,则将这种情况划归为匹配,因为CBU抗原不存在于细胞表面上并且在患者中不引起反应。
多重脐带血匹配
对于与多重脐带血匹配结合的无效等位基因匹配,需要特殊处理。如果患者具有值01:01,我们具有两个CBU:
1.CBU1:01:01N
2.CBU2:01:01
与患者相比,两个CBU都将形成匹配。为了多重脐带血匹配,比较CBU1和CBU2时,是否形成匹配或不形成匹配将取决于比较的顺序。由于归因于以下事实:细胞表面上的CBU抗原不存在于患者中并可能引起不良反应,这在两个CBU之间无关紧要。这意味,CBU1和CBU2之间的匹配与将这两个CBU(使用事例9)匹配的方向无关。
使用事例
单个脐带血解决方案的使用事例
患者HLA:分子(01:01、01:01N、01:AA、01:XX)或血清学(1)
在全部脐带血单元(01:01,01:01N)中检索
多重脐带血解决方案的使用事例
患者HLA:分子01:01
与患者:01:01和01:01N匹配的第一脐带血单元HLA
在与患者:01:01和01:01N匹配的脐带血单元中检索
*)源自脐带血单元HLA的二次信息
患者HLA:分子01:01N
与该患者:01:01N匹配的第一脐带血单元HLA
在与患者:01:01N匹配的脐带血单元中检索
*)源自脐带血单元HLA的二次信息
最小匹配等级
可以指定(以及在检索概要中建立),特异的HLA-基因座位是:
a)与匹配相关的。默认为在第3部分中指定的HLA-基因座位是与匹配相关的。然而,使用者可以指定某些基因座位不需要在匹配时加以考虑。
b)对特定的HLA-基因座位的实际匹配。匹配结果应当仅含有其中指定的基因座位具有实际匹配的项。指定基因座位的任何错配或潜在匹配意味着匹配结果中将不包含这个CBU。
c)对特定的HLA-基因座位的潜在匹配。匹配结果应当仅含有其中指定的基因座位具有潜在或实际匹配的项。指定基因座位的任何错配意味着匹配结果中将不包含这个CBU。
确定检索向量值排序
对检索向量中的值给予秩。当CBU中特定HLA基因座位的杂合对内的值之一与检索向量中的值之一匹配时,对于相应的对值,给予该CBU检索向量中指定的秩。然后将这些秩加合在一起并将总值用来确定CBU位于匹配列表中的位置(即,良好的排序更高地置于列表中)。通过分子代码和血清学代码的分辨率确定给予匹配的排序。每个分辨率赋值为如下表中所示的排序水平:
表7:
随后将排序给予检索向量中的每个值,所述排序取决于:
a)原始患者值具有什么排序水平。
b)检索向量中的值具有什么排序水平。
随后在以下表中显示如何确定排序:
表8:
使用排序水平,用以下2个实施例来最好地说明排序。
表9:
在上表中,患者的HLA B基因座位已经用高分辨率进行分子分型。将(来自排序水平表的)基因座位赋值为排序水平1。如先前描述,对检索向量确定众多值。使用表7根据这些值的分辨率将它们赋值为排序水平。如此,例如,将高分辨率分子值赋值为排序水平1,而将血清学相关抗原值(B5102)赋值为排序水平2。使用上表8,比较患者和检索向量值之间的排序水平并获得最终排序。基于以上实例,在结果列表中将具有值B*51:02:02的CBU置于高于具有血清学值B5102的CBU的位置,依次将具有血清学值B5102的CBU置于高于具有值B*51:BD的CBU的位置。在以上实施例中,排序与排序水平相同的,这归因于患者已经用高分辨率进行分子分型的事实。然而情况并不总是如此。
表10:
在表10中所示的实施例中,患者已经以低分辨率分子代码B*15:XX进行分型。使用前面部分中描述的机理,一组潜在的高分辨率代码源于此。虽然对这些代码给予排序水平1,但是实际排序仅是4,这反映以下事实:高分辨率代码已经源自较不精确的低分辨率代码。为确定完整CBU的排序,将排序加总。例如,以下实例显示具有匹配等级5/6的CBU。此外,显示各个排序。加总这些排序得出CBU排序为12。
检索向量结构
患者或CBU的全部可能的匹配值存储于称作“主检索向量”(MSV)的结构中。MSV由每个相关基因座位的两个值中每个值的“值检索向量”(VSV)组成。目前,这产生对于A、B和DRB1的6个VSV。
图5中显示完整检索向量的结构。对于每个HLA基因座位值和对于每种可能的分辨率,添加众多值(对应于血清学代码的分子)。
针对患者的检索向量检验每个CBU
一旦主检索向量已经用源自每位患者值的值编制,则进行遍及全部CBU的检索以观察是否任何CBU具有与检索向量中多个值之一匹配的值(对于每个基因座位)。如果所述多个值之一存在,则将CBU添加至结果列表并且用以下标记:
a)检索向量中匹配代码的等级
b)如果患者具有分子高分辨率类型并且CBU具有完全相同的高分辨率类型,那么将这个匹配标记为实际匹配。如果不是,则将这个匹配在列表中标记为潜在匹配。
CBU的一个基因座位的值必须与两个相应的值检索向量中的值进行比较,满足以下要求:
·在对于两个CBU值的一个VSV内部必须仅存在一个匹配。
·必须找到最佳匹配。即,如果对于一个CBU值存在实际匹配和潜在匹配,则必须获取实际匹配。因此,必须考虑一个基因座位的CBU值和VSV之间的全部4种可能的组合以找到最佳匹配:
CBU值 | 值检索向量 |
CBU基因座位A值1 | 基因座位A值1的VSV |
CBU基因座位A值2 | 基因座位A值2的VSV |
1.CBU基因座位A值1<->基因座位A值1的VSV
2.CBU基因座位A值1<->基因座位A值2的VSV
3.CBU基因座位A值2<->基因座位A值1的VSV
4.CBU基因座位A值2<->基因座位A值2的VSV
匹配患者和CBU值对的实施例:
对结果进行过滤
随后根据一组过滤标准对结果进行过滤(见图8)。这些过滤标准优选地是:
包括保守的CBU。如果将其设置成假,则滤除保守的CBU(CBU状态RESERVED或EXTERNALLY_RESERVERD)。
优选的CBB。其是使用者优选的一组CBB。如果CBU不来自所选择的优选CBB之一,则将它滤除。如果未设置优选的CBB,则因存储它们的CBB而不滤除该CBU。
相关性矩阵。对每个基因座位进行设置,如果基因座位的值必须是:
·AM:实际匹配
·PM:潜在匹配或实际匹配
·相关:基因座位与计算匹配等级相关
·不相关:基因座位与计算匹配等级不相关
如果CBU不匹配对相应基因座位设置的AM/PM,则将它们滤除。
最小值HLA-匹配。定义最小总匹配等级,例如,最小值4意指,如果基因座位A、B和DRB1与匹配相关,将存在4/6、5/6和6/6匹配的分组。这种设置受“等级潜在的匹配作为匹配”的设置的影响。
种族。如果将其设置成假,则滤除与患者不具有相同种族的CBU。
认证。其是一组公认的认证(例如FACT,AABB)。如果CBU未由指定认证的CBB储藏,则将它滤除。如果没有指定认证,则由于储藏CBU的CBB的认证不滤除该CBU。
性别。如果未指定一个性别,则滤除来自那个性别的患者的CBU。
血型。其是检索结果中所要求的一组血型。如果CBU具有未指定的血型,则将它滤除。
Rhesus。其是检索结果中所要求的一组猕因子(阳性/阴性)。如果CBU具有未指定的猕因子,则将它滤除。
最大CBU年龄。如果CBU具有比所指定的年龄更老的年龄(单位:年),则将它滤除。如果年龄不是相关的,则基于CBU的年龄不将其滤除。
包括无体积缩减的CBU。正常情况下,CBU的体积规定为两个值:体积缩减之前和之后。然而,如果CBU仅指定其在缩减之前的体积并且设定这种标签,则在结果中将包括该CBU。
最小体积。将体积小于指定的体积的CBU滤除。
取决于可用于CBU的值,它们应当按以下顺序使用:缩减后的体积->缩减前的体积
最小TNC。将TNC(不包括成红细胞)小于指定的TNC的CBU滤除。此外,包括成红细胞也可以被设置为表示最小TNC包括成红细胞。在这种情况下,仅滤除包括成红细胞的TNC值低于所指定的值的那些CBU。其中仅记录无成红细胞的TNC值的CBU将被包括在内并将该值视为包括成红细胞。以这种方式,虽然假定大部分CBU将记录两个值,但仅留下TNC值高的CBU。TNC值以107个细胞为单位。取决于可用于CBU的值,它们应当按以下顺序使用:缩减后的TNC w/o成红细胞->缩减后具有成红细胞的TNC->缩减前的TNC w/o成红细胞->缩减前具有成红细胞的TNC。
最少CD34+细胞。滤除少于指定的CD34+细胞数的CBU(以106个细胞为单位)。
取决于可用于CBU的值,它们应当按以下顺序使用:缩减后的CD34+->缩减前的CD34+
最少可用的样品。滤除少于指定样品数的CBU。样品数是DNA样品和等分试样的总和。
所有的过滤必须用作正向过滤。这意味在结果集合中必须包括具有所选值的CBU。如果CBU值未设置,将这个CBU值作为匹配处理并且在结果集合中包括这个CBU。仅对具有状态值有效(AVAILABLE)、保留(RESERVED)或外部保留(EXTERNALLY_RESERVED)之一的CBU进行匹配。将所有其他CBU滤除并且所有其他CBU与匹配不相关。如果没有设置过滤(即,对允许设置一列值的过滤未设置值),则不滤除涉及该值的CBU。(否则结果集合将是空的)
分组结果
一旦已经产生匹配结果,优选地根据以下标准之一将它们分组。
匹配等级。根据针对所考虑的基因座位的每个值对中的每个值已经进行多少次匹配(实际和潜在匹配),将结果分选入不同组。例如,默认为:创建其中CBU具有6个实际和潜在匹配(即,6个HLA值的6个)的组、6个实际和潜在匹配中有5个匹配(5/6)的另一个组和其中仅找到4个实际和潜在匹配(4/6)的第三组。匹配等级可以由使用者改变,从而:
·可以指定最小匹配数。设定最小值为3,例如将创建其中显示6个实际或潜在匹配中3个匹配(3/6)的第四组。设定最小值6意味着仅创建一个组(6/6)。
·在分组中不考虑潜在匹配。例如,其中4个值是实际匹配2个值是潜在匹配的CBU先前将已经置于6/6组中;如果不考虑潜在匹配,则这个CBU将被置于4/6组中。默认为:在匹配等级分组中包括潜在匹配。
无。未进行分组。
对结果进行分选
一旦匹配结果已经分组,则根据一组可选的标准分选结果(即CBU)(见图9)。在每个组内部进行分选,从而将根据分选标准评分较高的CBU在这个组中置于较高位置。例如,在以下实例中,CBU根据匹配等级分组并且使用TNC值来分选它们。这意指,TNC值为400和350在较低级的4/6匹配组中显示(注意,实际匹配以粗体显示,潜在匹配作为粗斜体显示):
如果没有指定分组,则结果根据所选择的标准分选,例如,如果没有指定匹配等级并且应当根据TNC进行分选,则以上CBU将显示如下:
通过优选的方法或系统在后段中或直接在前段中进行分选:
可以选择如下的分选标准用于后段的:
·递减顺序的总匹配等级、评分和TNC。首先按照总匹配等级分选结果列表,此外根据它们的评分对具有相同总匹配等级的CBU进行分选。如果几个CBU具有相等的评分,则根据TNC值进行额外的分选。其用于“手工检索”。
·递减顺序的评分和TNC。如果几个CBU具有相等的评分,则根据TNC值进行额外的分选。其用于“自动检索”。
总匹配等级是HLA匹配的总数。取决于检索概要设置,其是实际匹配数或实际匹配和潜在匹配的总数。
评分为由公式计算的混合值。
TNC是有核细胞的总数。就评分而言,取决于可用于CBU的值,TNC值应当按以下顺序使用:缩减后的TNC w/o成红细胞->缩减后具有成红细胞的TNC->缩减前的TNC w/o成红细胞->缩减前具有成红细胞的TNC。
结果列表限制为前100个CBU并且将结果列表提供给前端。
可以在前端UI的网格中选择以下分选标准以按递增或递减顺序分选结果列表:
·评分
·AM/PM(实际匹配/潜在匹配)
·TNC
·覆盖(TNC与患者体重的比率)每千克患者体重的最小TNC值是变量。
·体积
·CD34+细胞
下文显示借助总匹配等级、评分和TNC对结果集合进行分选的实例。按照总匹配等级的分选用来反映匹配组中的分组(注意:为清晰,未显示HLA值,相反仅显示给予HLA匹配的排序):
仅按照评分和TNC分选结果集合产生以下结果:
CBU | 总匹配等级 | 评分 | TNC覆盖(%) | CD34+细胞(106) |
试验-101 | 6/6 | 100 | 120 | 34 |
试验-105 | 5/6 | 90 | 120 | 101 |
试验-102 | 6/6 | 90 | 110 | 106 |
试验-106 | 5/6 | 80 | 110 | 145 |
试验-103 | 6/6 | 80 | 100 | 3 |
试验-107 | 5/6 | 70 | 100 | 45 |
试验-104 | 6/6 | 70 | 90 | 56 |
试验-108 | 5/6 | 60 | 90 | 11 |
评分
此外,可以指定混合分选的“评分”值。在这种情况下,将用于分选的该组值标准化为值0-100之间并将标准化的值加在一起以形成分选系数。分选系数越高,CBU置于所选择的组内的位置越高。以这种方式,一个分选标准不具有优先性,通过考虑值的混合顺序显示哪个CBU是更好的。
评分值从0至100分,目前由以下项计算
·匹配等级(50%)
·覆盖(50%)
计算匹配等级的公式是:
匹配等级评分
结果如下表:
总匹配 | AM | PM | 评分匹配等级 |
6 | 6 | 0 | 50 |
6 | 5 | 1 | 46 |
6 | 4 | 2 | 42 |
6 | 3 | 3 | 38 |
6 | 2 | 4 | 34 |
6 | 1 | 5 | 30 |
6 | 0 | 6 | 26 |
5 | 5 | 0 | 40 |
5 | 4 | 1 | 36 |
5 | 3 | 2 | 32 |
5 | 2 | 3 | 28 |
5 | 1 | 4 | 24 |
5 | 0 | 5 | 20 |
4 | 4 | 0 | 30 |
4 | 3 | 1 | 26 |
4 | 2 | 2 | 22 |
4 | 1 | 3 | 18 |
4 | 0 | 4 | 14 |
3 | 3 | 0 | 20 |
3 | 2 | 1 | 16 |
3 | 1 | 2 | 12 |
3 | 0 | 3 | 8 |
2 | 2 | 0 | 0 |
2 | 1 | 1 | 0 |
2 | 0 | 2 | 0 |
1 | 1 | 0 | 0 |
1 | 0 | 1 | 0 |
0 | 0 | 0 | 0 |
覆盖评分
由于处理CBU时细胞的损耗,取决于患者的体重,其所需的细胞覆盖是约120%。然而,医师将更倾向于选择具有甚至更大的细胞计数的CBU。考虑到这一点,该公式将对CBU线性加分直至120%并向达到某些定义的界限的非常大的单位给予一些奖励分(10%的可获得的最大分)。由于非常小的单位经常将是不可用的,因此仅向至少达到最小覆盖值的单位给予分数。
计算覆盖评分的公式目前使用以下边界值:
MIN_VALUE_TNC_COVERAGE=30%
MAX_VALUE_TNC_COVERAGE=120%
MIN_SCORE_TNC_COVERAGE=1
MAX_SCORE_TNC_COVERAGE=45
MAX_SCORE=50
这意指将1至45分给予至少30%的覆盖,直到将最大分给予120%的覆盖。对达到定义的边界值给予额外的5分。
由于给出的公式没有正确地计算出这些值,因此必须明确地设置最大和最小评分值。
注:
覆盖由下式计算:
“CBU的TNC”/“单位为kg的患者体重”*“每kg最少TNC”
为从CBU的TNC中计算覆盖值,应当使用与TNC计算值相同的备用值(fallback value):取决于可用于CBU的值,它们应当按以下顺序使用:缩减后的TNC w/o成红细胞->缩减后具有成红细胞的TNC->缩减前的TNC w/o成红细胞->缩减前具有成红细胞的TNC。
评分
通过加总CBU的匹配等级评分和CBU的覆盖评分计算出CBU的完整评分值。
先进的评分
在未来,一种先进评分机制可以替代所述的基础评分。在这种情况下,评分包括如下文描述的排序信息和标准值。
通过求取分选标准(例如TNC覆盖)的全部值的平均数并随后将实际结果除以这个平均数,计算标准值。然后,乘以100,即
差异地处理排序。由于较好的排序具有较低的值,因而使用倒数。
预设混合分选的分选标准,该混合分选的分选标准对应于用于默认定序的分选标准:
匹配排序、TNC覆盖、CD34+细胞。
下文显示分选的列表的实例(连同平均值、标准值和评分系数):
多重脐带血匹配
多重脐带血匹配使用与患者和CBU之间相同的匹配原理,但是以与具有4、5或6个实际和潜在匹配的患者(即4/6,5/6/或6/6)匹配的CBU集合作为其基础,并针对第一次选择的CBU进行匹配。排序、过滤、分组和定序也与之前相同,例外是(在CBU之间)默认匹配等级的最小值设定为4。
所述方法或系统优选地使用以下数据源:
Claims (12)
1.用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的方法,所述方法包括:
a.输入脐带血单元的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,
b.输入受体的HLA基因座位、等位基因型及其他标准的血清学代码和/或分子代码,
c.将根据a.和b.的输入转换成标准化命名,
d.生成检索向量,其含有与受体的HLA基因座位和等位基因型的血清学命名和/或分子命名匹配的全部可能的值,其中将可能的值赋值为确定单元在结果列表中出现的位置的排序,其中所述排序取决于可能的单元的HLA基因座位及等位基因型和受体的HLA基因座位及等位基因型之间的匹配,
e.将检索向量的HLA基因座位和等位基因型与根据a的输入进行比较,
f.生成列表,所述列表包含对于受体可能的脐带血单元连同检索向量中事先确定的排序,
g.基于脐带血单元和/或受体的参数,按照一组定义的标准对所述列表进行过滤,
h.按照匹配等级对可能的单元进行分组,以及
i.至少按照匹配等级对所述单元进行分选。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述基因座位选自包含HLA-A、-B、-C、-DR、-DP和-DQ的组。
3.根据权利要求1或2的方法,其中所述标准包含关于脐带血供体、脐带血单元和受体的数据,所述数据选自包含种族、认证、血型、猕因子、疾病、遗传缺陷、脐带血单元年龄、脐带血体积的组。
4.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述分子代码以标准化命名归类,所述标准化命名包括
a.高分辨率,其中直接指定等位基因,
b.中等分辨率,其中给出可能的值的范围,和
c.低分辨率,其中仅指定HLA基因座位和等位基因型。
5.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述血清学代码以标准化命名归类,所述标准化命名包括
a.抗原,
b.宽特异性抗原,
c.表面抗原,和
d.相关抗原。
6.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述分子代码可以由所述血清学代码补偿,反之亦然。
7.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述方法可以为异体移植鉴定脐带血单元。
8.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中可以将鉴定的脐带血单元组合成多重脐带血移植物。
9.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述脐带血单元以下述参数为特征:
●UCB储藏库(UCB库)的名称和标识,
●就国际认证、优选地FACT而言,UCB储藏库的状态,
●按照分类UCB库的处理可靠性,
●各自库的联系,包括联系方式,
●制备物的标识号,
●依照产科诊所病历表的母亲、孩子和家庭的病史,
●母亲、父亲和/或孩子的种族,
●孩子的性别,
●最初储藏制备物的日期,
●处理制备物的细节,
●制备物的血型,
●制备物的HLA型
●制备物的细胞计数(TNC)
●制备物的细胞计数(CD34+)
●制备物的病毒状态,
●制备物的等位基因特征,和/或
●分子诊断和分析的参数,
●存储在存储介质和/或处理单元上的所述数据集。
10.根据前述权利要求中至少一项所述的方法,其中所述受体以下述参数为特征:
●门诊部或移植中心的名称和标识,
●协调员和主治医师的姓名,包括联系方式,
●就国际认证(例如FACT)而言,门诊部的状态,
●过去3年期间在查询门诊中UCB移植的平均数目,
●患者的姓名、保险号和其他会计信息,
●患者的病史,
●适应症和主治医师的治疗建议,
●按照定义的分类的紧急性,
●患者的HLA型,
●患者的血型,
●患者的重量,
●患者的种族,
●患者的性别,
●患者的年龄,
●已知的患者等位基因特征和/或DNA分型数据,和/或
●首次治疗或再治疗,
●存储在存储介质和/或处理单元上的所述分类和/或排除标准。
11.用于鉴定和选择至少一个用于移植的脐带血单元的系统,所述系统包括:
a.在计算机中输入脐带血单元的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,并将其存储在存储介质上,
b.在计算机中输入受体的HLA基因座位、等位基因型和其他标准的血清学代码和/或分子代码,并将其存储在存储介质上,
c.将根据a.和b.的输入转换成标准化命名,
d.生成检索向量,其含有与受体的HLA基因座位和等位基因型的血清学命名和/或分子命名匹配的全部可能的值,其中将可能的值赋值为确定单元在结果列表中出现的位置的排序,其中所述排序取决于可能的单元的的HLA基因座位及等位基因型与受体的HLA基因座位和等位基因型之间的匹配,特别地,将所述检索标准存储于存储介质和/或处理单元上,
e.将检索向量的HLA基因座位和等位基因型与a进行比较,
f.生成列表,所述列表包含对于受体可能的脐带血单元连同检索向量中事先确定的排序。
g.按照一组定义的标准对所述列表进行过滤,
h.按照匹配等级对可能的单元进行分组,以及
i.至少根据匹配等级对所述单元进行分选。
12.根据权利要求11所述的系统在为需要这种移植的患者鉴定至少一个匹配的脐带血单元中的应用。
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