CN102964359A - 头孢他啶二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

头孢他啶二盐酸盐的制备方法 Download PDF

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曾润保
吕德新
黄建忠
刘士军
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Abstract

本发明提供了一种头孢他啶二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（ a ）使头孢他啶叔丁酯在甲酸和盐酸的混合溶液中在 20 ～ 25 ℃的温度下发生水解反应，检测反应液反应完全，结束反应；（ b ）向反应结束的反应液中添加有机溶剂，析出头孢他啶二盐酸盐晶体。本发明所公开的该方法，避免了使用强腐蚀性算，产率高，操作简便，适合于工业化生产。

Description

头孢他啶二盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，更特别涉及一种头孢他啶二盐酸盐的制备方法。
背景技术
在现有技术中，头孢他啶二盐酸盐一般由头孢他啶叔丁酯在强酸体系中水解，然后析晶而得产品，但是此类方法收率低且操作不方便，不适于工业化大生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种头孢他啶二盐酸盐的制备方法，该种方法采用甲酸和盐酸的混合水解体系，收率高，操作简便，适合于工业化大生产。
本发明采用的技术方案是：1. 一种头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（a）使头孢他啶叔丁酯在甲酸和盐酸的混合溶液中在20～25℃的温度下发生水解反应，检测反应液反应完全，结束反应。（b）向反应结束的反应液中添加有机溶剂，析出头孢他啶二盐酸盐晶体。
优选地，在步骤（a）中，甲酸的质量浓度为98%，所述盐酸的质量浓度为37%。
优选地，在步骤（a）中，甲酸与头孢他啶叔丁酯的摩尔投料比为：5：1～20：1。
更优选地，在步骤（a）中，盐酸与头孢他啶叔丁酯的摩尔投料比为：3：1～10：1。
优选地，在步骤（a）中，上述水解反应的时间为1.5～3小时。
再优选地，在步骤（b）中，有机溶剂与头孢他啶叔丁酯的质量比为：17：1～27：1。
进一步地，在步骤（b）中，有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙醇、甲醇中的一种或几种。
更进一步地，在步骤（b）中，所述析出晶体的步骤中还包括加入晶种的步骤。
优选地，析出晶体的步骤在30～32℃的温度下进行。
进一步地，上述头孢他啶二盐酸盐的制备方法还包括以下步骤：
（c）将步骤（b）中析晶后得到的含有晶体的料液进行离心过滤，得到滤饼；（d）用有机溶剂洗涤步骤（c）中所得的滤饼，该有机溶剂与步骤（b）中的有机溶剂为同一种溶剂；（e）对洗涤后的滤饼进行烘干处理。
与现有技术相比,本发明具有下列优点：本发明提供了一种利用头孢他啶叔丁酯水解制备头孢他啶二盐酸的方法，该方法以甲酸和盐酸的混合溶液作为水解反应体系，避免了使用了强腐蚀的三氟乙酸体系，且收率高，操作简便，可适用于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作更进一步详细说明。
实施例1
（1）向清洁干燥的300L（A）搪瓷釜中，依次加入98%的甲酸20kg，37%的盐酸47kg，在20Hz下搅拌溶液并冷却至5℃，由手控连续多次少量加入头孢他啶叔丁酯48kg，约25分钟添加完毕，控制反应液温度在10～15℃（其中，如温度上升过快，则缓慢加料），最后用4.7kg甲酸洗涤加料漏斗及釜壁。
（2）在30Hz搅拌下，约需10～15分钟将上述料液搅拌至全部溶解，然后升温至21～22℃，在20Hz下恒温搅拌，其中1.5小时取样，头孢他啶叔丁酯＜1%，2小时取样分析，头孢他啶酯<0.5%（否则延长反应直至取样分析达标），结束反应，然后快速将釜温降至5℃，在快速搅拌下向釜中流加80kg丙酮，控温10℃之下，同时预先将1500L（B）搪瓷反应釜夹套通盐水预冷，然后快速将A釜中的溶液，打入B釜中，打完后快速将B釜升温至35～37℃。其中，当釜温达到30～32℃时，快速加入200克晶种，15Hz下35℃养晶1小时，然后在1小时15分内将剩余750 kg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35℃，养晶1小时，降温至20℃。   
（3）出料  检查SP-1000离心机，套好两层滤布，将料液放入离心机中，密闭离心机，边滤边放料，通过视镜观察，注意离心速度不要过快，要求滤饼层疏松，出料完毕后用20L丙酮洗涤釜，洗涤液也放入离心机中。即刻洗涤，将出料时间控制在100分钟之内。
（4）丙酮洗涤（60L，45分钟）
用30L丙酮慢速离心淋洗滤饼，最后甩干15分钟，30L丙酮慢速离心淋洗滤饼，最后甩干30分钟。
（5）真空干燥
将滤饼连同滤布取出后，迅速将物料转移至双锥中继续干燥至30～32℃恒温15分钟，取样测水分至4%之下，出料，装桶，送冷库保存，送分析室全检。最后得产品41-42kg，即头孢他啶二盐酸盐。
实施例2
（1）向清洁干燥的300L（A）搪瓷釜中，依次入98%的甲酸56kg，37%的盐酸35.5kg，在20Hz下搅拌溶液并冷却至5℃，由手控连续多次少量加入头孢他啶叔丁酯48kg，约25分钟添加完毕，控制反应液温度在10～15℃，最后用5kg甲酸洗涤加料漏斗及釜壁。
（2）在30Hz搅拌下，约需10～15分钟将上述料液搅拌至全部溶解，然后升温至21～22℃，在20Hz下恒温搅拌，2小时取样分析，头孢他啶叔丁酯＜1%， 2.5小时取样分析，头孢他啶酯<0.5%（否则延长反应直至取样分析达标），结束反应，然后快速将釜温降至5℃，在快速搅拌下向釜中流加100kg丙酮，控温10℃之下，同时预先将2000L（B）搪瓷反应釜夹套通盐水预冷，然后快速将A釜中的溶液，打入B釜中，在10℃下，向B釜中流加60kg丙酮，快速搅拌至溶解，打完后快速将B釜升温至35～37℃，其中，当釜温达到30～32℃时，快速加入200克晶种，15Hz下35℃养晶1小时，然后在1小时15分内将剩余950kg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35℃，养晶1小时，降温至20℃。   
步骤（3）、（4）及（5）与实施例1中相同。
上述实施例中，中控标准为：（1）头孢他啶二盐酸盐[形成]，分子式：C 26 H 30 N 6 O 7 S 2 .2Hcl，分子量：619.50，纯度：头孢他啶叔丁酯≤0.5%；（2）头孢他啶二盐酸盐（分离），分子式：C 26 H 30 N 6 O 7 S 2 .2Hcl，分子量：619.50，K.F：3.0%～5.0%，纯度（HPLC）：≥98.0%。
实施例3
（1）向清洁干燥的300L（A）搪瓷釜中，依次入98%的甲酸20kg，37%的盐酸55kg，在20Hz下搅拌溶液并冷却至5℃，由手控连续多次少量加入头孢他啶叔丁酯48 kg，约25分钟添加完毕，控制反应液温度在10～15℃，最后用8 kg甲酸洗涤加料漏斗及釜壁。
（2）在30Hz搅拌下，约需10～15分钟将上述料液搅拌至全部溶解，然后升温至21～22℃，在20Hz下恒温搅拌，2小时取样分析，头孢他啶叔丁酯＜1%， 2.5小时取样分析，头孢他啶酯<0.5%（否则延长反应直至取样分析达标），结束反应，然后快速将釜温降至5℃，在快速搅拌下向釜中流加100kg丙酮，控温10℃之下，同时预先将2000L（B）搪瓷反应釜夹套通盐水预冷，然后快速将A釜中的溶液，打入B釜中，打完后快速将B釜升温至35～37℃，其中，当釜温达到30～32℃时，快速加入200克晶种，15Hz下35℃养晶1小时，然后在1小时15分内将剩余1100 kg也加入B釜中，前慢后快，加完后在35℃，养晶1小时，降温至20℃。   
步骤（3）、（4）及（5）与实施例1中相同。
实施例4
（1）向清洁干燥的300L（A）搪瓷釜中，依次入98%的甲酸56kg，37%的盐酸28kg，在20Hz下搅拌溶液并冷却至5℃，由手控连续多次少量加入头孢他啶叔丁酯48kg，约25分钟添加完毕，控制反应液温度在10～15℃，最后用4 kg甲酸洗涤加料漏斗及釜壁。
（2）在30Hz搅拌下，约需10～15分钟将上述料液搅拌至全部溶解，然后升温至21～22℃，在20Hz下恒温搅拌，2小时取样分析，头孢他啶叔丁酯＜1%， 1.5小时取样分析，头孢他啶酯<0.5%（否则延长反应直至取样分析达标），结束反应，然后快速将釜温降至5℃，在快速搅拌下向釜中流加100 kg丙酮，控温10℃之下，同时预先将2000L（B）搪瓷反应釜夹套通盐水预冷，然后快速将A釜中的溶液，打入B釜中，在10℃下，向B釜中流加60 kg丙酮，快速搅拌至溶解，打完后快速将B釜升温至35～37℃，其中，当釜温达到30～32℃时，快速加入200克晶种，15Hz下35℃养晶1小时，然后在1小时15分内将剩余1100kg丙酮也加入B釜中，前慢后快，加完后在35℃，养晶1小时，降温至20℃。   
步骤（3）、（4）及（5）与实施例1中相同。
上述实施例中，所使用的98%的甲酸的密度为ρ=1.22g/ml，盐酸的密度为ρ=1.1183g/ml，丙酮的密度为ρ=0.79g/ml；中控标准为：（1）头孢他啶二盐酸盐[形成]，分子式：C 26 H 30 N 6 O 7 S 2 .2Hcl，分子量：619.50，纯度：头孢他啶叔丁酯≤0.5%；（2）头孢他啶二盐酸盐（分离），分子式：C 26 H 30 N 6 O 7 S 2 .2Hcl，分子量：619.50，K.F：3.0%～5.0%，纯度（HPLC）：≥98.0%。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (10)

1.一种头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
 （a）使头孢他啶叔丁酯在甲酸和盐酸的混合溶液中在20～25℃的温度下发生水解反应，检测反应液反应完全，结束反应；
 （b）向反应结束的反应液中添加有机溶剂，析出头孢他啶二盐酸盐晶体。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述甲酸的质量浓度为98%，所述盐酸的质量浓度为37%。
3.根据权利要求1或2所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述甲酸与头孢他啶叔丁酯的摩尔投料比为：5：1～20：1。
4.根据权利要求1或2所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述盐酸与头孢他啶叔丁酯的摩尔投料比为：3：1～10：1。
5.根据权利要求1上述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，上述水解反应的时间为1.5～3小时。
6.根据权利要求1或2所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述有机溶剂与头孢他啶叔丁酯的质量比为：17：1～27：1。
7.根据权利要求1或6所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙醇、甲醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1或2所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述析出晶体的步骤中还包括加入晶种的步骤。
9.根据权利要求6所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，析出晶体的步骤在30～32℃的温度下进行。
10.根据权利要求1所述的头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法还包括以下步骤：
（c）将步骤（b）中析晶后得到的含有晶体的料液进行离心过滤，得到滤饼；
（d）用有机溶剂洗涤步骤（c）中所得的滤饼，所述有机溶剂与步骤（b）中的有机溶剂为同一种溶剂；
（e）对洗涤后的滤饼进行真空干燥处理。
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Title
郑玉林: "头孢他啶的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *

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