CN102939087B - 新型吲唑衍生物或其盐、其制造中间体,以及使用其的抗氧化剂、吲唑衍生物或其盐的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明创制了式(1)所示的化合物或其盐以及其制造中间体，该化合物在使用了大鼠肝微粒体的微粒体脂质过氧化测定体系中，显示了优异抗氧化作用。因此，该化合物或其盐作为抗氧化剂是有用的。另外，通过本发明还提供了式(1)所示化合物或其在医药上容许的盐在制造抗氧化剂中的用途。

Description

新型吲唑衍生物或其盐、其制造中间体,以及使用其的抗氧化剂、吲唑衍生物或其盐的用途
技术领域
本发明涉及新型吲唑衍生物或其盐，以及其制造中间体。另外，本发明涉及含有该吲唑衍生物或其盐中的至少一种作为有效成分的抗氧化剂。另外，本发明涉及该吲唑衍生物或其盐在制造抗氧化剂中的用途。
背景技术
近年来，明确了机体内的过氧化脂质的生成以及与其伴随的自由基反应通过膜损伤、细胞损伤而对机体产生各种不良影响。同时，正在对抗氧化剂、过氧化脂质生成抑制剂在医药方面的应用进行各种尝试，对大量的抗氧化剂进行研究。
例如，可以将作为代表性的抗氧化剂维生素C、维生素E、多酚等用于食品、化妆品。另外，作为抗氧化剂，也熟知有将活性氧生成氧分子和过氧化氢分子的酶SOD(superoxide dismutase过氧化物歧化酶)等。另外还已知，依达拉奉(edaravone)由于其抗氧化作用，被用作防止脑梗塞后的梗塞部位扩大的治疗药，而且，高脂血症的治疗药普罗布考(probucol)等抑制LDL(低密度脂蛋白)的氧化，具有动脉硬化抑制作用等。但是，由于作用弱、具有副作用，满足实用的并不多。
另一方面，欧州专利申请公开第1679308号说明书(专利文献1)中记载了由包括下式(1)所示的化合物的通式所示的化合物组。另外，专利文献1中公开了，这些化合物组具有Rho激酶抑制作用，作为青光眼等的治疗剂是有用的。另外，欧州专利申请公开第1870099号说明书(专利文献2)中，记载了由包括下式(1)所示化合物的通式所示的化合物组作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。
但是，在专利文献1、2中并没有公开上式(1)所示的化合物本身，另外，对于上式(1)所示化合物作为抗氧化剂的用途没有记载或启示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：欧州专利申请公开第1679308号说明书
专利文献2：欧州专利申请公开第1870099号说明书
发明内容
发明要解决的课题
发现新型抗氧化剂、创制具有这种作用效果的新型化合物或其盐以及这些新型化合物的制造中间体是非常有意义的课题。
本发明人为了找到新型抗氧化剂进行了认真的研究，结果成功地创制了上式(1)所示的新型吲唑衍生物或其盐，并发现这些新型化合物在使用了大鼠肝微粒体的微粒体脂质过氧化测定体系中，具有优异的抗氧化作用。即，本发明如下所示。
本发明为含有下式(1)所示化合物或其盐中的至少一种作为有效成分的抗氧化剂。以下，将下式(1)所示的化合物或其盐称为“本发明化合物(1)”。
本发明也提供本发明化合物(1)本身。
本发明还提供下式(2)所示的化合物或其盐。以下，将作为上述本发明化合物(1)的制造中间体的由下式(2)所示的化合物或其盐称为“本发明化合物(2)”，另外，将本发明化合物(1)、本发明化合物(2)统称为“本发明化合物”。
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，THP表示四氢吡喃基)
另外，本发明还提供至少一种上式(1)所示化合物或其在医药上容许的盐制造抗氧化剂中的用途。
发明效果
本发明化合物(1)在使用了大鼠肝微粒体的微粒体脂质过氧化测定体系中显示了优异的抗氧化作用。即，本发明化合物(1)作为抗氧化剂有用。另外，还提供至少一种上式(1)所示化合物或其在医药上容许的盐在制造抗氧化剂的的用途。
具体实施方式
本发明化合物(1)为下式(1)所示的吲唑衍生物即1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺或其盐，本发明化合物(2)为下式(2)所示的本发明化合物(1)的制造中间体即1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁酯或其盐。
本发明化合物中的“盐”优选医药上容许的盐，可列举如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与醋酸、三氟醋酸、草酸、丙二酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸(D体、L体、内消旋体)、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖醛酸、安息香酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、乳酸、马尿酸、谷氨酸、天冬氨酸、1，2-乙烷二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、扑酸(Pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、单宁酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、十二烷基硫酸酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸的盐，与锂、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属金属的盐，与氨水等季铵的盐等。优选与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸(D体、L体、内消旋体)、甲磺酸的盐，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸(L体)、甲磺酸。另外，本发明化合物(1)可以与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属金属等形成任意比例的盐，它们各自或它们的混合物包含在本发明中。
另外，本发明化合物中存在水合物及/或溶剂合物时，这些水合物及/或溶剂合物也包含在本发明化合物的范围内。
本发明化合物中存在多晶型和多晶型组(多晶型体系)时，这些多晶型体和多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明化合物的范围内。在此，多晶型组(多晶型体系)是指由于这些结晶的制造、析出、保存等条件和状态(该状态也包括制剂化了的状态)而使结晶型产生各种变化时的各阶段中的结晶型以及其整个过程。
作为本发明化合物的优选具体例，可列举以下化合物或其盐。
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺盐酸盐(以下，也称为“化合物A”)、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺氢溴酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺硫酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺磷酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺富马酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺马来酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺琥珀酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺L-酒石酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺甲磺酸盐、
·1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯。
作为本发明化合物的更优选具体例，可列举以下的化合物或其盐。
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1盐酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺2盐酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺3盐酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1氢溴酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺2氢溴酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺3氢溴酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1硫酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1磷酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺0.5富马酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1富马酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1.5富马酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺0.5马来酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1马来酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1.5马来酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺0.5琥珀酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1琥珀酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1.5琥珀酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺0.5L-酒石酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1L-酒石酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1.5L-酒石酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺1甲磺酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺2甲磺酸盐、
·1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺3甲磺酸盐、
·1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯。
另外，对于本发明化合物的具体制造方法，在后述的实施例“制造例”一项中进行详细说明，作为代表的制造方法，可以通过国际公开第2007/142323号中记载的方法制造本发明化合物(2)后，再利用常用的方法将该化合物脱保护及/或，与此同时，及/或继续成盐，从而制造本发明化合物(1)。
对于其详细情况，在后述的“药理试验”一项中进行说明。本发明化合物(1)在使用了大鼠肝微粒体的微粒体脂质过氧化测定体系中显示了优异的抗氧化作用。也就是说，本发明化合物(1)作为抗氧化剂是有用的。另外，通过本发明还提供了用于制造抗氧化剂的上式(1)所示化合物或其盐的用途。
本发明的抗氧化剂的用途不限于药品，也可以利用到化妆品、食品、工业制品等(涂料等)。优选作为药品，更优选作为在预防和治疗对于抗氧化剂有效的疾病中有用的药品，特别优选作为在预防或治疗以下疾病中有用的药品：动脉硬化症、粥样动脉硬化症、心肌梗塞、心律不齐、慢性肾功能衰竭、肾炎、高血压、高脂血症等循环系统疾病，脑出血、脑梗塞、蛛网膜下出血、缺血性再循环障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆症等脑·神经系统疾病，胃溃疡、炎症性肠疾病、逆流性食道炎、溃疡性大肠炎、节段性肠炎、糖尿病、胰腺炎、肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等消化系统疾病，肺炎、肺气肿、肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘等呼吸系统疾病，胶原性疾病、风湿病、贝却敌症、败血症等炎症·自身免疫疾病，特应性皮炎、皮肤炎症、干癣、烧伤等皮肤疾病，疱疹感染、AIDS等感染病，癌症、阿霉素诱发心脏毒性等抗癌治疗，角膜炎、结膜炎、巩膜炎、睑炎等眼炎症疾病，干眼症，翼状胬肉，白内障，眼疲劳等氧化应激性的眼疾病，与年龄相关的黄斑退行性改变、与年龄相关的黄斑浮肿(萎缩型、渗出型)、糖尿病性视网膜病等视网膜疾病，青光眼。
另外，根据需要，本发明的抗氧化剂可以添加其他活性成分及/或添加剂(优选为医药上容许的其他活性成分及/或添加剂)，使用常用的技术制剂化而作为单独制剂及/或配合制剂。
本发明的抗氧化剂应用于预防或治疗对于抗氧化剂为有效的疾病时，可以通过经口或非经口途径给予患者，作为给药方式，可列举如口服、眼部局部给药(滴眼给药、结膜囊给药、玻璃体内给药、结膜下给药、特农囊下给药等)、静脉给药、经皮给药等，根据需要，可以与医药上能容许的添加剂一起制成适于给药的剂型。作为适于口服给药的剂型，可列举如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等，作为适于非口服给药的剂型，可列举如注射剂、滴眼剂、眼膏、贴膏、凝胶剂、插入剂等。这些可以根据本领域常用的通常技术来制备。另外，本发明的抗氧化剂除了这些制剂之外，也可以制成眼内埋入用制剂、微球等DDS(药物递送系统)化了的制剂。
例如，片剂可适当选择乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分β化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂，羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、淀粉、部分β化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、硬化油等润滑剂，精制白糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、吡咯烷酮等包衣衣料，枸橼酸、阿斯巴特、抗坏血酸、薄荷脑等矫味剂等，进行制备。
注射剂可以根据需要从氯化钠等张度剂，磷酸钠等缓冲剂，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂，甲基纤维素等增稠剂等中选择使用，进行制备。
滴眼剂可以根据需要从氯化钠、浓甘油等张度剂，磷酸钠、醋酸钠等缓冲剂，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂，枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂，氯化苄烷铵、对羟苯甲酸等防腐剂等中选择使用，进行制备，pH只要在眼科制剂容许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。另外，眼膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基质来进行制备。
插入剂可以通过将机体分解性聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸等机体分解性聚合物与有效成分粉碎混合，再将该粉末压缩成型来制备，根据需要可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂。
眼内埋入用制剂可以使用机体分解性聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸·乙醇酸共聚物、羟丙基纤维素等机体分解性聚合物来进行制备。
本发明的抗氧化剂的投与量可以根据剂型，要给药患者的症状轻重、年龄、体重，医师的判断来适当变化，口服给药时，一般而言对于成人可以每日将0.01～5000mg、优选为0.1～2500mg、更优选为0.5～1000mg1次或分数次给药，为注射剂时，一般而言对于成人可以将0.0001～2000mg1次或分数次给药。另外，为滴眼剂或插入剂时，可以将0.000001～10％(w/v)、优选0.00001～1％(w/v)、更优选0.0001～0.1％(w/v)的有效成分浓度的制剂1日1次或分数次给药。再者，为贴膏时，对于成人可以贴敷含有0.0001～2000mg的贴膏，为眼内埋入用制剂时，对于成人可以将含有0.0001～2000mg的眼内埋入用制剂埋入到眼内。
以下示例制造例、药理试验例以及制剂例，这些示例是为了更好理解本发明的示例，并不限定本发明的范围。
[制造例]
<实施例1：1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成>
向4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂戊硼烷基)-1H-吲唑(130g、353mmol、参考国际公开第2007/142323号)的甲苯(720g)溶液中，于氩气流下添加乙醇(140ml)、水(140ml)、磷酸钾2水合物(230g、933mmol)和2-溴-5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-乙基丙基)吡啶(100g、291mmol、参考国际公开第2005/035506号)。向反应溶液中通氩气10分钟。接着，在氩气流下加入20重量％三环己基膦/甲苯溶液(10ml、6.22mmol)和醋酸钯(700mg、3.11mmol)，在75℃加热搅拌6小时。
反应结束后，向反应溶液中加入水(200ml)来进行分液。将有机层用饱和食盐水(300ml)清洗，通入到西莱特(celite商品名)(20g)中后，进行减压浓缩。向所得的残渣中加入庚烷(1000ml)，将生成的固体过滤取出再用庚烷清洗。将所得的固体在48℃减压干燥，从而以白色粉末的形式获得下式所示的1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例化合物1)(104g)(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：505([M+H]+)。
1H-NMR谱(CDCl3)：δ0.50-0.55(m，2H)，0.75-0.87(m，8H)，1.40(brs，9H)，1.63-2.37(m，10H)，2.53-2.66(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，4.81(brs，1H)，5.72(dd，J＝9.3，2，7，1H)，7.47-7.59(m，3H)，7.68(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.69(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)。
<实施例2：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺盐酸盐的合成>
向1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例化合物1、100g、198mmol)中加入乙醇(250ml)、水(11ml)和38重量％氯化氢/乙醇溶液(179ml)，于氩气流下在30℃至43℃的温度搅拌5小时。
将反应溶液冷却至12℃，在该温度下搅拌0.3小时。将固体过滤取出后用乙醇(100ml)清洗。向所得的固体(90g)中加入乙醇(270ml)，加热到75℃。接着，加入水(35ml)，加热搅拌0.5小时。冷却至10℃将生成的固体过滤取出用乙醇(200ml)清洗后，在40℃干燥10小时，得到白色固体(71g)。
向所得固体(70g)中加入乙醇/水＝2/1(v/v)的混合溶液(234ml)，于氩气流下在70℃至75℃的温度下加热搅拌0.5小时。冷却至10℃，将析出的固体过滤取出后用乙醇90ml清洗。在50℃干燥2小时，从而以白色粉末的形式得到1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺盐酸盐(实施例化合物2)(46g)(收率62％)。
熔点：＞250℃(分解)。
质谱(CI，m/z)：321([M+H]+)。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.44-0.50(m，2H)，0.97-1.04(m，8H)，2.16-2.54(m，5H)，7.58-7.69(m，2H)，8.38-8.41(m，2H)，8.73(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，9.02(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)。
<实施例3：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺氢溴酸盐的合成>
向1-{6-[4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]吡啶-3-基}-1-乙基丙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例化合物1、2.1g、4.2mmol)中加入乙醇(20ml)和48重量％溴化氢溶液(10ml)，在40℃加热搅拌4小时。将溶剂减压蒸去，在50℃向残渣中加入乙醇(10ml)和水(2ml)。进行冰水冷却后，将析出的固体过滤取出，用乙醇清洗，从而得到白色固体(883mg)。
向所得的白色固体(530mg)中加入乙醇(5ml)和水(200μl)，在70℃加热搅拌0.5小时。冷却到室温后，将析出的固体过滤取出，用乙醇清洗，之后在60℃干燥1.25小时，从而以白色粉末的形式得到1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺氢溴酸盐(实施例化合物3)(273mg)(收率22％)。
熔点：＞221-223℃(分解)。
质谱(CI，m/z)：321([M+H]+)。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.45-0.50(m，2H)，0.97-1.04(m，8H)，2.17-2.53(m，5H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65-7.69(m，1H)，8.39-8.42(m，2H)，8.72(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，9.02(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)。
<实施例4：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺的合成>
向1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺盐酸盐(实施例化合物2、30.0g、76.3mmol)中加入正丁醇(300ml)和4M氢氧化钠水溶液(370ml)，在室温下搅拌1.5小时。将有机层分离，用水(150ml)清洗后，将有机层浓缩，得到固体(22.6g)。
向所得固体(22.6g)中加入甲醇(160ml)，升温至60℃。在该温度下加入水(160ml)，搅拌0.5小时后，在10℃至15℃的温度搅拌1小时。将反应溶液过滤后，将所得的固体用冷甲醇/水＝1/1(v/v)混合溶液(46ml)清洗。在80℃减压干燥11小时，从而以白色粉末形式得到下式所示的1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺(实施例化合物4)(21.5g)(收率88％)。
熔点：208℃。
质谱(CI，m/z)：321([M+H]+)。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.41-0.47(m，2H)，0.79-0.86(m，8H)，1.75-2.04(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.62(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.24(d，J＝0.7Hz，1H)，8.67(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)。
<实施例5：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺L-酒石酸盐的合成>
在室温下，用0.5小时的时间向1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺(实施例化合物4、4.0g、12mmol)的乙醇(160ml)溶液中滴入L-酒石酸(2.8g、19mmol)的乙醇(85ml)溶液，在该温度下搅拌0.67小时。将反应溶液冷却至10℃，将析出的固体过滤取出。用乙醇(40ml)清洗后，在40℃减压干燥1小时，再升温至60℃将其减压干燥11小时，从而以白色固体的形式获得1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺L-酒石酸盐(实施例化合物5)(5.4g)(收率92％)。
熔点：215-216℃。
质谱(CI，m/z)：321([M+H]+)。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.41-0.46(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，6H)，2.10(dq，J＝14.8，7.4Hz，2H)，2.26(dq，J＝14.8，7.4Hz，2H)，2.34-2.42(m，1H)，4.40(s，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.81(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝0.7Hz，1H)，8.66-8.67(m，1H)。
<实施例6：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺马来酸盐的合成>
向马来酸(11mg、0.095mmol)的四氢呋喃(110μl)溶液中加入1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺(实施例化合物4、10mg、0.031mmol)的四氢呋喃(800μl)溶液，在室温下静置6日。将析出的固体过滤取出，在50℃进行减压干燥，从而以白色固体的形式获得1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺马来酸盐(实施例化合物6)(11mg)(收率71％)。
熔点：174-178℃。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.41-0.46(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，6H)，2.10(dq，J＝14.8，7.5Hz，2H)，2.21-2.42(m，3H)，6.27(s，3H)，7.46-7.53(m，2H)，7.82(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.65-8.66(m，1H)。
<实施例7：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺富马酸盐的合成>
向富马酸(11mg、0.095mmol)的四氢呋喃(275μl)溶液中，加入1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺(实施例化合物4、10mg、0.031mmol)的四氢呋喃(667μl)溶液，在室温下静置3日。将析出的固体过滤取出，在50℃减压干燥，从而以白色固体的形式获得1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺富马酸盐(实施例化合物7)(8.8mg)(收率75％)。
熔点：257℃。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.41-0.46(m，2H)，0.82-0.94(m，8H)，1.94-2.07(m，2H)，2.18(dq，J＝14.8，7.3Hz，2H)，2.31-2.41(m，1H)，6.68(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.76(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.26(d，J＝0.7Hz，1H)，8.66(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)。
<实施例8：1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺琥珀酸盐的合成>
向琥珀酸(11mg、0.093mmol)的四氢呋喃(275μl)溶液中，加入1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺(实施例化合物4、10mg、0.031mmol)的四氢呋喃(667μl)溶液，在室温下静置6日。将析出的固体过滤取出，在50℃减压干燥，从而以白色固体的形式获得1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺琥珀酸盐(实施例化合物8)(6.9mg)(收率58％)。
熔点：218℃。
1H-NMR谱(CD3OD)：δ0.41-0.46(m，2H)，0.82-0.90(m，8H)，1.94(dq，J＝14.6，7.3Hz，2H)，2.11(dq，J＝14.6，7.3Hz，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.51(s，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝0.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)。
[药理试验例]
1.利用大鼠肝微粒体的抗氧化作用试验
使用微粒体脂质过氧化测定体系，评价被测化合物的抗氧化作用。该试验是定量通过由向微粒体中添加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和硫酸亚铁而引起的脂质过氧化反应所生成的硫代巴比土酸反应物质(TBARS)。向该体系中添加被测化合物，将被测化合物产生的TBARS生成抑制作用作为抗氧化作用进行评价。该方法为用于测定化合物等的抗氧化作用的一般方法(参考文献；薬学雑誌119，93-99(1999)，Biochimica etBiophysics Acta，1046(1990)207-213，化学と生物实験ラィン2脂质过氧化实験法(广川书店))。
<抗氧化作用试验用的试剂的制备、被测化合物溶液的制备和评价方法>
(试剂的制备)
1)缓冲溶液的制备
以成为25mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)(pH7.4)、150mM氯化钾(KCl)的方式进行混合，形成缓冲溶液。
2)5mM硫酸亚铁溶液的制备
将硫酸亚铁(FeSO4·7H2O)溶解到蒸馏水中制备5mM溶液。
3)50mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸溶液的制备
将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)溶解到蒸馏水中制备50mM溶液。
4)200mM乙二胺四乙酸溶液的制备
将乙二胺四乙酸(EDTA)溶解到蒸馏水中，制备200mM溶液。
5)大鼠肝微粒体
使用市售的大鼠肝微粒体[XENOTECH，Catalog No.R1000(20mg蛋白/ml)]5μl。
(被测化合物溶液的制备)
作为被测化合物，使用作为本发明化合物的化合物A[1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-乙基丙胺盐酸盐(实施例化合物2)]以及与其化学结构类似的化合物B[1-[6-(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基]-1-甲基乙基胺盐酸盐(通过欧州专利申请公开第1679308号说明书记载的方法进行合成)]。被测化合物溶液如下制备：化合物A为1.3mg溶解到二甲基亚砜(DMSO)0.315ml，化合物B为2.15mg溶解到二甲基亚砜(DMSO)0.554ml，两者均作为10mM溶液。
化合物A
化合物B
(评价方法)
1)向反应管中加入被测化合物溶液(5μl)。
2)向反应管中加入缓冲溶液(480μl)。
3)接着，向各反应管中加入大鼠肝微粒体5μl进行混合，放入到培养箱(37℃)中将其预培养5分钟。
4)以终浓度成为500μM的方式，向各反应管中加入50mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸溶液(5μl)。
5)以终浓度成为50μM的方式，向各反应管中加入5mM硫酸亚铁溶液(5μl)，使反应开始。
6)反应20分钟后，以终浓度成为10mM的方式，向各反应管中加入200mM乙二胺四乙酸溶液(25μl)使反应停止后，静置在冰水中。
7)使用市售的TBARS测定试剂盒[Cayman，Catalog No.10009055]来测定反应结束溶液中的硫代巴比土酸反应物质(TBARS)生成值。
另外，添加蒸馏水代替烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和硫酸亚铁来实施试验，测定TBARS生成值，将该组作为非脂质过氧化反应组。各组的例数为n＝2，由n＝2的平均值根据下式1，算出TBARS生成抑制率(％)，通过统计分析软件(EXSAS)的非线性回归，计算出被测化合物的IC50。
TBARS生成抑制率(％)＝[1-(Tx-T0)/(Tn-T0)]×100
T0：非脂质过氧化反应组的TBARS生成值(μM)
Tn：对照溶液添加组的TBARS生成值(μM)
Tx：被测化合物添加组的TBARS生成值(μM)
(化合物添加方法)
·被测化合物添加组：溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶液，添加化合物溶液。
·对照溶液添加组和非脂质过氧化反应组：添加二甲基亚砜(DMSO)溶液。
[表1]
IC50
化合物A 3.8μM
化合物B ＞100μM
(考察)
以上结果中，化合物A显示了强抗氧化作用。另一方面，化合物B尽管具有与化合物A类似的化学结构，但是并没有显示强抗氧化作用。
[制剂例]
例举制剂例进一步具体说明本发明的药剂，本发明并不仅限于这些制剂例。
(处方例1：片剂)
100mg中
在混合机中混合化合物A、乳糖，向该混合物中添加羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素进行制粒，将所得的颗粒干燥后整粒，向该整粒颗粒中添加硬脂酸镁进行混合，用压片机进行压片。另外，通过改变化合物A的添加量，制备100mg中的含量为0.1mg、10mg和50mg的片剂。
(处方例2：眼膏)
100g中
化合物A                                  0.3g
液体石蜡                                  10.0g
白色凡士林                                适量
向均匀熔融了的白色凡士林和液体石蜡中添加化合物A，将其充分混合后缓缓冷却，从而制备眼膏。通过改变化合物A的添加量，制备浓度为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)、0.5％(w/w)和1％(w/w)的眼膏。
(处方例3：注射剂)
10ml中
向灭菌纯净水中添加化合物A和氯化钠，制备注射剂。通过改变化合物A的添加量，制备10ml中的含量为0.1mg、10mg和50mg的注射剂。
(处方例4：滴眼剂)
100ml中
向灭菌纯净水中添加化合物A及其以外的上述成分，将它们充分混合制备滴眼液。通过改变化合物A的添加量，制备浓度为0.05％(w/v)、0.1％(w/v)、0.5％(w/v)和1％(w/v)的滴眼剂。
本次公开的实施方式和实施例在所有方面均为示例而不是限制。本发明的范围不是上述说明，而是通过权利要求进行表示，包括与权利要求同等含义和范围内的所有变更。
产业上利用的可能性
本发明化合物(1)在使用了大鼠肝微粒体的微粒体脂质过氧化测定体系中显示了优异的抗氧化作用。因此，本发明化合物(1)作为抗氧化剂是有用的。

Claims (1)

1.至少一种下式(1)所示化合物或其在医药上容许的盐在制造抗氧化剂中的应用，
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