CN102887871A

CN102887871A - 3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法

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Publication number: CN102887871A
Application number: CN2012103652281A
Authority: CN
Inventors: 沈建伟; 吴和明; 朱崇泉
Original assignee: Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co Ltd
Current assignee: Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co Ltd
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2032-09-26
Also published as: CN102887871B

Abstract

本发明公开了一种3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法：取代苯胺与（R）-氯代环氧丙烷反应得到（R）-3-取代苯氨基-2-羟基-氯丙烷，再与二苄胺反应得到（R）-3-取代苯氨基-1-二苄基氨基-2-丙醇，环合得到（S）-3-取代苯基-5-二苄基氨甲基噁唑烷-2-酮,最后氢化脱苄基得到（S）-3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮。本发明获得的化合物是商业上生产噁唑烷酮类抗菌剂的重要中间体。本发明四步反应制备3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的方法，具有步骤少、操作简单、原料价廉易得、反应条件温和等特点，不仅提高了生产效率、降低了生产能耗，而且也提高了安全生产系数，减少了环境污染，是一种环境友好、低碳的绿色合成方法。

Description

3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种制备噁唑烷酮抗菌剂的关键中间体3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法。

背景技术

噁唑烷酮类抗菌剂是一类作用机制不同于其他各种抗菌剂的新型抗菌剂。3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮是合成这一类药物所必需的关键中间体，大多数该类化合物通过氨基的酰化得到最终产品。

3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，最早的、大多数研究者采用的方法是以取代苯胺为原料，先与氯甲酸苄酯反应，然后转化制备到3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，再经过不同方法将羟基转化成为氨基。如，药学学报，2003，38（10）：754～759公开了3,5-二取代噁唑烷酮抗菌剂的合成，反应式如下：

Figure 2012103652281100002DEST_PATH_IMAGE002

其中，制备3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮（式中7）这一药物中间体时，即是以取代苯胺（式中2）为原料，通过转化制备3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（式中4），再经多步将羟基转化成为氨基的。

该方法的反应步骤多，反应条件比较苛刻，需要使用丁基锂试剂（类似的其它方法中，也有采用叔丁醇锂、甲磺酰氯、叠氮钠等试剂），污染大，安全性较低；从该文中可以看到，制备式中化合物4时，反应需要在-78℃进行，不能适应大规模工业化生产。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，以简化制备工艺、使反应条件温和，避免使用污染性较大的试剂。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，所述3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的化学式为，

Figure 2012103652281100002DEST_PATH_IMAGE004

Ⅰ

式中，Z₁为O，S。

包括如下步骤：

(1)在溶剂中，将化合物Ⅳ

与化合物Ⅴ进行取代反应，得到化合物Ⅵ

Figure 2012103652281100002DEST_PATH_IMAGE009

，其中，Z的定义与化合物Ⅰ相同；

反应式为：

(2)在溶剂中，将化合物Ⅵ

与化合物Ⅶ

Figure 2012103652281100002DEST_PATH_IMAGE014

进行环合反应，得到化合物Ⅷ

，其中，Z的定义与化合物Ⅰ相同，X₁、X₂为离去基团；

反应式为：

(3)将化合物Ⅷ进行催化氢解反应，脱去苄基，即得到所需的化合物Ⅰ。

反应式为：

进一步的技术方案，所述化合物Ⅳ

由化合物Ⅱ

与化合物Ⅲ

通过加成反应制备获得，式中，Z的定义与化合物Ⅰ相同。

反应式为：

上述技术方案中，所述化合物Ⅲ为R构型的氯代环氧丙烷，即（R）-氯代环氧丙烷，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的物质的量的比为0.8～5∶1，反应所用溶剂选自醇、醚或甲酰胺，反应温度为20～100℃。

优选地，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的物质的量的比为0.8～1.5∶1，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或二甲基甲酰胺，反应温度为60～80℃。

上述技术方案中，步骤(1)中，反应时加入脱酸剂，所述脱酸剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、有机胺；化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、脱酸剂的重量比为1∶1～2∶0～4但不为0；反应温度为-20～20℃。

优选地，步骤(1)中，所述脱酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、喹啉或三乙胺；化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、脱酸剂的重量比为1∶1.5∶0～2.4但不为0；反应温度为-5～5℃。

反应中使用的有机溶剂选自醇、醚或甲酰胺；醇优选甲醇、乙醇或异丙醇，醚类优选乙醚、四氢呋喃、二异丙醚，甲酰胺优选DMF；脱酸剂特别优选无机碱金属氢氧化物或碳酸盐。

上述技术方案中，化合物Ⅶ中，当X₁=X₂时，选自咪唑、卤素、C_1～4的烷氧基、卤素取代烷氧基或芳基取代烷氧基；优选碳酰二咪唑，卤素选自氯、溴；优选氯（光气），C_1~4的烷氧基选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯；卤素取代烷氧基选自碳酸双三氯甲酯（三光气）；芳基取代烷氧基选自碳酸二苯酯、碳酸双邻氯苯酯、碳酸双间氯苯酯、碳酸双对氯苯酯、碳酸双邻溴苯酯、碳酸双间溴苯酯、碳酸双对溴苯酯、碳酸双邻氯硝基苯酯、碳酸双间硝基苯酯、碳酸双对硝基苯酯；当X₁≠X₂时，X₁为卤素，优选X₁为氯，X₂ 选自C_1~4的烷氧基、卤素取代烷氧基或芳基取代烷氧基，其中C_1~4的烷氧基选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯；卤素取代烷氧基选自三氯甲氧基，优选氯甲酸三氯甲酯（二光气），芳基取代烷氧基选自氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸邻氯苯酯、氯甲酸对氯苯酯、氯甲酸间氯苯酯、氯甲酸邻溴苯酯、氯甲酸对溴苯酯、氯甲酸溴氯苯酯、氯甲酸邻硝基苯酯、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸硝基氯苯酯；特别优选碳酸双三氯甲酯。

上述技术方案中，步骤(2)中，反应时加入脱酸剂，所述脱酸剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、有机胺；化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、脱酸剂的重量比为1∶0.3～0.5∶0.3～0.5；反应温度为-20～20℃。所使用的溶剂选自醚、烃或芳烃、卤代烃或卤代芳烃；醚类优选乙醚、二异丙醚、甲基丁基醚、四氢呋喃；烃类优选己烷、庚烷、环己烷；芳烃类优选苯、甲苯、二甲苯；卤代烃类优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；卤代芳烃优选氯苯、二氯苯；最优选1,2-二氯乙烷、二氯甲烷。

优选地，所述脱酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、喹啉或三乙胺；化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、脱酸剂的重量比为1∶0.2～1∶0.2～1；反应温度为-5～5℃。

上述技术方案中，步骤(3)中，采用Pt/C或Pd/C催化剂，催化剂与化合物Ⅷ的重量比为0.01～0.1∶1；反应所使用氢气压力1.0～8.0MPa；反应温度为0～100℃。反应所使用的溶剂选自醇、醚；醇优选甲醇、乙醇或异丙醇，醚类优选乙醚、四氢呋喃；化合物Ⅷ与溶剂用量重量体积比为1∶1～10，优选1：5～10。

优选地，采用Pd/C催化剂，催化剂与化合物Ⅷ的重量比为0.05∶1；反应所使用氢气压力4.0～5.0MPa；反应温度为50～100℃。

本发明的方法可以表达如下：

本发明制备获得的化合物Ⅰ是合成利奈唑胺（Linezolid）、雷得唑胺（Radezolid）、妥拉唑胺（Torarolide）、雷贝唑胺（Ranbezolid）等噁唑烷酮类抗菌剂的有用的关键中间体。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明所述从以结构式II之取代苯胺为原料，通过加成、取代、环合和脱苄基反应，四步反应制备了通式I的 3-取代苯基-5-氨基甲基噁唑烷-2-酮的方法与文献方法比较，具有步骤少、操作简单、原料价廉易得、反应条件温和，避免了诸如丁基锂、叔丁醇钾、叠氮钠这样的试剂，和超低温、绝对无水这样的苛刻反应条件，不仅反应效率高、能耗低，而且也提高了安全生产系数，降低了生产成本，同时，本发明制备N-[取代苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲胺过程中所使用的试剂原子利用率高，并且，制备过程中几乎不产生有机副产物，除氢解脱苄基生成甲苯副产物之外，唯一的副产物氯化钠，对环境污染小。

因此，本发明合成效率高，能耗低，三废污染少，是一种环保友好、低碳的绿色合成3-取代苯基-5-氨基甲基噁唑烷-2-酮（Ⅰ）之方法。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一：3-取代苯基-5-氨基甲基噁唑烷-2-酮的合成。

(1)

在1000ml四口瓶中加入3-氟-4-吗啉基苯胺39.2g化合物（Ⅱ），31.5g的R-环氧氯丙烷（Ⅲ）和680ml乙醇。加热至50℃，在50～55℃搅拌反应24小时。冷却至30℃左右用于下步反应。

(2)

在1000ml四口瓶中加步骤(1)所得到的乙醇溶液和64g二苄胺，在搅拌状态下加入26.5g氢氧化钠溶液（30%），升温至60℃，搅拌反应12小时。减压脱除乙醇。冷至室温，加入200ml二氯乙烷、400ml水和70g浓盐酸（36%），搅拌2～3hrs。冷却至10℃左右，抽滤，固体用100ml二氯乙烷和150ml水洗涤。合并滤液和洗液，分层，分去有机相。水相中加入300ml二氯乙烷，用100g 30%的氢氧化钠中和至水相PH≥11，搅拌分层，水层用150ml二氯乙烷萃取一次，合并有机相，得目标化合物的二氯乙烷溶液，可直接用于下步合成。

(3)

在1000ml四口瓶中加入步骤(2)所得到的二氯乙烷溶液，冷却至5℃以下，加入43g三光气，搅拌反应2小时，再加入15%的氢氧化钠溶液285g，搅拌至室温25℃左右，搅拌30min。分层，水相用200ml二氯乙烷萃取一次。合并有机相，蒸馏脱尽二氯乙烷，加入500ml甲醇，加热至回流，回流30min。冷却，冷至5℃左右抽滤，用冷甲醇洗涤，干燥得目标化合物Ⅷ约60g，含量99.0%以上，三步收率63%。

(4)

在2000ml压力锅中加入40g步骤(3)所制备的化合物Ⅷ、乙醇溶液600ml和5%的钯碳2g，用氢气置换三次，将氢气压力提高至4.5MPa。开启搅拌，加热至70℃。控制温度在70±5℃，压力在4.0～4.5MPa条件下氢化。直至不吸氢后，冷却，抽滤，减压脱除乙醇和甲苯，冷至20℃以下，加入250ml二氯乙烷，、30%的氢氧化钠水溶液50ml，搅拌片刻分层，水层用200ml，100ml二氯乙烷萃取二次。合并有机相，减压脱除溶剂二氯乙烷，加入300ml甲苯，加热至70℃左右溶解，加入活性炭，搅拌脱色30min。抽滤，滤液冷却，析出固体，抽滤，用冷甲苯洗涤，固体干燥得化合物I，22.5g。含量99.5%以上。收率90.6%。

MS-ES: 296.1(M+H),318.1(M+Na)。¹H NMR（CDCl3，300Hz）:7.45(dd,J=11Hz，J’=2Hz，1H)；7.13(ddd,J=6.6Hz，J’=1.8Hz，J”=0.6Hz，1H)；7.45(dd,J=11Hz，J’=2Hz，1H)；6.92（t,J=6.9Hz,1H），4.66(m,1H)；4.00(t,J=6.6Hz,1H)，3.86（t，J=3.4Hz，4H），3.81（dd,J=6.5Hz,J’=4.8Hz,1H）3.10（dd,J=10.2Hz,J’=3Hz,1H），3.05（t,J=3.6Hz,4H）,2.97(dd,J=10.2Hz,J’=4.2Hz,1H）。

应用例：

利奈唑胺的制备

在500ml四口瓶中加入实施例一中得到化合物I，22.5g，加入250ml乙酸乙酯。加热至近回流，溶解，再冷却至10℃左右，滴加由17g醋酐。搅拌反应2～3小时。冷却析出固体，搅拌30min。抽滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥得固体23.1g，收率81.3%。经高效液相分析含量99.5%以上，单杂小于0.1%，光学纯度99.6%以上。¹H HNMR(CDC13，400 MHz)：87．46(dd，1H，Ar—H)，7．07(dd，1 H，Ar—H)，6．93(t，1H，Ar—H)，6．01(bs，t，1H，一NH一)，4．77(m，1 H，H一5)，4．02(t，1H，H一4)，3．87(t，4H，一CH₂OCH₂一)，3．75(dd，1H，H一4)，3．64(In，2H，一CH₂一N=)，3．05(t，4H，一CH₂NCH₂一)，2．02(s，3H，一COCH₃)。

实施例二：

将实施例一的步骤(1)中的乙醇溶剂更换为四氢呋喃，再按照实施例一步骤(1)-(3)的合成方法得到目标化合物Ⅷ约58g，含量99.0%以上，三步收率60.9%。

实施例三：

在实施例一的步骤(2)中，将步骤(1)中得到的乙醇料液与二苄胺在氢氧化钠溶液存在下反应温度提高到100℃，再按照步骤(2)、步骤(3)的合成方法得到目标化合物Ⅷ约55g，三步收率57.7%。

实施例四：

在实施例一的步骤(2)中，将步骤(1)中得到的乙醇料液与二苄胺反应的脱酸剂用碳酸钠溶液代替氢氧化钠溶液，再按照步骤(2)、步骤(3)的合成方法得到目标化合物Ⅷ约50g，三步收率52.5%。

实施例五：

在实施例一的步骤(3)中,脱酸剂用碳酸钠溶液代替氢氧化钠溶液，再按照步骤(3)的合成方法得到目标化合物Ⅷ约54g，三步收率56.7%。

实施例六：

在实施例一的步骤(4)中,乙醇溶剂更换为四氢呋喃溶剂，再按照步骤(4)的合成方法得到化合物Ⅰ22g,收率88.6%。

实施例七：

在实施例一的步骤(4)中，将氢化脱苄温度提升到100℃，再按照的合成方法得到化合物Ⅰ21g,收率84.5%。

Claims

1. 一种3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，所述3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的化学式为，

Ⅰ

式中Z为O或S；

其特征在于：

(1)在溶剂中，将化合物IV

与化合物V

进行取代反应，得到化合物VI

，其中，Z为O或S；

(2)在溶剂中，将化合物VI

与化合物VII

进行环合反应，得到化合物VIII

，其中，Z为O或S，X₁、X₂为离去基团；

(3)将化合物VII进行催化氢解反应，脱去苄基，即得到所需的化合物Ⅰ。

2. 根据权利要求1所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述化合物IV由化合物Ⅱ

与化合物Ⅲ

通过加成反应制备获得，式中，Z为O或S。

3. 根据权利要求2所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅲ为R构型的氯代环氧丙烷，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的物质的量的比为0.8～5∶1，反应所用溶剂选自醇、醚或甲酰胺，反应温度为20～100℃。

4. 根据权利要求3所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的物质的量的比为0.8～1.5∶1，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二异丙醚或二甲基甲酰胺，反应温度为60～80℃。

5. 根据权利要求1所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应时加入脱酸剂，所述脱酸剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、有机胺；化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、脱酸剂的重量比为1∶1～2∶0～4但不为0；反应温度为-20～20℃。

6. 根据权利要求5所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述脱酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、喹啉或三乙胺；化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、脱酸剂的重量比为1∶1.5∶0～2.4但不为0；反应温度为-5～5℃。

7. 根据权利要求1所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：化合物Ⅶ中，当X₁=X₂时，X₁、X₂选自咪唑、卤素、C_1～4的烷氧基、卤素取代烷氧基或芳基取代烷氧基；当X₁≠X₂时，X₁为卤素，X₂ 选自C_1~4的烷氧基、卤素取代烷氧基或芳基取代烷氧基。

8. 根据权利要求1所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应时加入脱酸剂，所述脱酸剂选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、有机胺；化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、脱酸剂的重量比为1∶0.3～0.5∶0.3～0.5；反应温度为-20～20℃。

9. 根据权利要求8所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述脱酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、喹啉或三乙胺；化合物Ⅵ、化合物Ⅶ、脱酸剂的重量比为1∶0.2～1∶0.2～1；反应温度为-5～5℃。

10. 根据权利要求1所述的3-取代苯基-5-氨甲基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，采用Pt/C或Pd/C催化剂，催化剂与化合物Ⅷ的重量比为0.01～0.1∶1；反应所使用氢气压力1.0～8.0MPa；反应温度为0～100℃。