CN102827227A - 一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 - Google Patents
一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102827227A CN102827227A CN2012103091677A CN201210309167A CN102827227A CN 102827227 A CN102827227 A CN 102827227A CN 2012103091677 A CN2012103091677 A CN 2012103091677A CN 201210309167 A CN201210309167 A CN 201210309167A CN 102827227 A CN102827227 A CN 102827227A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adenosine
- propyl
- sec
- silicon phthalocyanine
- phthalocyanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用,属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明提供的腺苷衍生物修饰的硅酞菁可做为光敏剂用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒,其具有选择性和光动力活性高等优点,而且组成明确、制备简便、易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域,具体涉及一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用。
背景技术
酞菁配合物是一类重要的功能材料,通过不同的结构修饰可以发展为不同用途的功能材料。在酞菁环上引入合适的取代基和中心离子,便可开发为氧化催化剂、脱硫催化剂、非线性光学材料、光敏剂、液晶材料、光记录材料或光导材料,但是如何调控取代基和中心离子来获得目标功能化合物,却是十分复杂的任务。
酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗(Photodynamic Therapy)中的应用前景引人瞩目。所谓的光动力治疗(或称光动力疗法),实质上,是光敏剂(或称光敏药物)的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是,先将光敏剂注入机体,过一段时间后(这段等待时间是让药物在靶体中相对富集),用特定波长的光照射靶体(对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源),富集在靶体中的光敏剂在光激发下,启发了一系列光物理光化学反应,产生活性氧,进而破坏靶体(例如癌细胞和癌组织)。
在一些发达国家,光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法,如外科手术、化疗、放射治疗相比,光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术,且副作用小,因而备受瞩目。
同时,近年来的研究还表明,光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒,最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时,利用光敏剂的荧光性质进行肿瘤的光动力诊断,也是光敏药物的一个重要用途。
光动力治疗的关键在于光敏剂,光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力,科学界普遍认为,光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法,那么,作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。
至今,获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国,使用的是Photofrin(美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症),它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效,但也暴露了严重缺点:最大吸收波长(380-420nm)不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm),皮肤光毒性大,是混合物、组成不稳定等,因而临床应用受到限制,所以开发新一代光动力药物(光敏剂)是国际上的研究热点。
由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域和光敏化能力强等特点,酞菁配合物作为光敏剂的应用已引起重视。在各种酞菁配合物中,由于以下原因硅酞菁作为新型光敏剂的应用受到高度重视:(1)硅酞菁可以在轴向引入二个取代基,从而能更有效地阻止酞菁环聚集,保证酞菁光敏化能力的发挥;(2)硅的生物相容性较高、无暗毒性。美国Case Western Reserve 大学研制的轴向取代酞菁硅(Pc4)显示了较高光动力活性,已进入I期临床试验。但是,Pc4的合成路线复杂,制备成本高,稳定性差。因此,迫切需要筛选新的光敏活性高、制备简便、成本低的轴向修饰硅酞菁光敏剂。另外,目前临床试验的光敏剂(包括酞菁类光敏剂)还缺乏对肿瘤组织和癌细胞的选择性,也是当前需要重点克服的问题。
专利号为ZL200410013289.7和ZL200610200598.4的中国发明专利介绍了一系列轴向取代硅酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用(该发明与本申请为同一发明人)。但是,由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化,制备出更多具有光敏活性的轴向取代硅酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。
特别值得一提的是,欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的渗透力度,在这种情况下,只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步伐,才能保证我国在光动力治疗这一重要医疗领域的自主权和制高点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用。本发明的酞菁硅具有光动力活性高、组成明确、制备简便和易于实现产业化等优点,作为光敏剂应用具有显著优势。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁,其结构式如下:
上式代表的是轴向取代的硅酞菁,硅酞菁或称酞菁硅,是中心离子为硅的酞菁配合物。酞菁,英文名称phthalocyanine,是四苯并四氮杂卟啉的简称。轴向取代基是通过硅氧键连接的。根据轴向取代基特点,命名为:二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基] 硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁。上述中的腺苷,是构建核酸的分子,又称腺嘌呤核苷。
一种如上所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁的制备方法包括以下基本步骤:
(1)冰水浴~室温下,将腺苷(或2-氨基腺苷,或6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2, 6-二氯嘌呤核苷)和对甲苯磺酸置于丙酮中搅拌反应2~20小时,两者的投料摩尔比为1:8~12,通过溶剂法、萃取法和色谱法纯化,获得2’, 3’-O-异丙基-腺苷(或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷)。
(2)以二氯硅酞菁和2’, 3’-O-异丙基-腺苷(或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷)为反应物,两者的投料摩尔比为1:4~10;以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂,溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需40~400ml,在氢化钠的存在和氮气的保护下,100~130℃下反应18~48小时,得到粗产物;通过溶剂法,萃取法,和/或色谱法去除过量的原料和杂质,得到二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基] 硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁。
一种如上所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁可用于制备光动力药物或光敏剂。所述光敏剂,在生物医药领域可称为光敏药剂,或称光敏药物制剂,又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗,或是良性肿瘤的光动力治疗,或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗,或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病,可以是细菌感染,或是口腔疾病,或是黄斑变性眼病,或是动脉硬化,或是创伤感染,或是皮肤病,或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化,或是水的光动力灭菌消毒,或是医用或生活用器的光动力消毒。
利用本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁制备光敏剂的方法是:用水,或水和其它物质的混和溶液,其中其它物质的质量分数不高于10%,作为溶剂,溶解腺苷衍生物修饰的硅酞菁,配制成含一定浓度的光敏药剂,腺苷衍生物修饰的硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度;在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性;
所述的其它物质是蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
本发明的有益效果和突出优势是:
(1)本发明提供的硅酞菁制备简便,制备速度快,易于分离纯化,产率高,且原料易得,因此制备成本低,易于产业化。
(2)本发明提供的酞菁硅的轴向基团为腺苷衍生物,腺苷是体内生物分子,因而所提供的硅酞菁的生物相容性和选择性较高,实验表明,它们对肝癌细胞HepG2的光动力抑制作用显著高于对正常肝细胞L-O2的光动力抑制作用。
(3)本发明提供的硅酞菁的轴向基团为腺苷衍生物,由于腺苷衍生物的分子体积较大,且有适宜的亲水性,因而本发明所提供的硅酞菁在水溶液中不易形成聚集体,基本以单体形成存在,保证了其光动力活性的发挥。常见的光敏剂易在含水溶液中形成聚集体,聚集体的形成大大削弱了光敏剂的光敏化能力,最后导致光敏剂失活。
(4)本发明提供的硅酞菁在水溶液中的最大吸收波长位于680-682nm处,且摩尔吸收系数大(达105数量级),其光谱性质不但大大优于第一代光敏剂,而且优于正在进行临床实验的其他酞菁配合物。例如,本发明提供的酞菁硅配合物的最大吸收波长相对于美国的Pc4红移了近10nm,治疗光的组织穿透能力得到进一步提高,这对于光动力治疗和光动力诊断是十分有利的。
(5)本发明提供的硅酞菁配合物结构明确、不存在位置异构体。本发明对酞菁母体结构的化学修饰,是通过在酞菁环的轴向而不是在酞菁环的周边引入取代基团来实现,因而目标化合物结构明确、不存在异构体。如果在酞菁环的周边引入取代基,由于酞菁环的周边存在16个可能的取代位置,则可能产生多个异构体,导致产物含有异构体或分离成本增大。
(6)本发明选择硅作为酞菁配合物的中心离子,硅的生物安全性和生物相容性要佳于其它常见的离子(锌、铝、镁和镓),并且硅酞菁产生活性氧的量子产率高。
(7)本发明提供的硅酞菁配合物具有较高的光稳定性,其光稳定性高于其他类似光敏剂,例如美国的Pc4。
(8)本发明提供的酞菁硅是通过大量的筛选试验获得的,其具有极高的光动力活性。例如,在红光照射下,0.001mM的二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁、二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁、二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁和二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁均可100%抑制肝癌HepG2细胞的生长。大量的对比试验表明,本发明提供的酞菁硅的光动力活性显著高于其他类似化合物,例如,二[葡萄糖氧基]硅酞菁,二[5-(1,2;3,4-二-O-异丙基)-乳糖氧基] 硅酞菁,二(胞嘧啶氧基)硅酞菁,二(2,4-二甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁,二(葡氧基硅酞菁,二(4-乙酰氨基苯氧基)硅酞菁,二[4-(4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁,二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁,二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁,二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁,二(3,5-二甲酸苯氧基)硅酞菁,二(1-金刚烷-甲氧基)硅酞菁,二(2-金刚烷-乙氧基)硅酞菁,四-a-[4-(4-乙酰基哌嗪)苯氧基]锌酞菁,四-a-(4-甲酸苯氧基)锌酞菁等。
具体实施方式
本发明腺苷衍生物修饰的硅酞菁的制备方法
(1)冰水浴~室温下,将腺苷(或2-氨基腺苷,或6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2, 6-二氯嘌呤核苷)和对甲苯磺酸置于丙酮中搅拌反应2~20小时,两者的投料摩尔比为1:8~12,通过溶剂法、萃取法和色谱法纯化,获得2’, 3’-O-异丙基-腺苷(或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷)。
(2)以二氯硅酞菁和2’, 3’-O-异丙基-腺苷(或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2’, 3’-O-异丙基-2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷)为反应物,两者的投料摩尔比为1:4~10;以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂,溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需40~400ml,在氢化钠的存在和氮气的保护下,100~130℃下反应18~48小时,得到粗产物;通过溶剂法,萃取法,和/或色谱法去除过量的原料和杂质,得到二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基] 硅酞菁(或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁)。
本发明提供的腺苷衍生物修饰的酞菁硅可用于制备光动力药物或光敏剂,应用于光动力治疗或光动力诊断中,本发明所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗,或是良性肿瘤的光动力治疗,或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗,或是非癌症疾病的光动力治疗。本发明所述的非癌症疾病,可以是细菌感染,或是口腔疾病,或是黄斑变性眼病,或是动脉硬化,或是创伤感染,或是皮肤病,或是病毒感染。
本发明提供的腺苷衍生物修饰的酞菁硅可用于制备光敏剂,用于光动力消毒,所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化,或是水的光动力灭菌消毒,或是医用或生活用器的光动力消毒。
本发明的腺苷衍生物修饰的酞菁硅在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用,需配套适宜的光源,所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供,光源的波长范围为600~800nm,优选680-682nm。
利用本发明所述的酞菁硅制备光动力药物(即光敏剂)的基本方法是:使用水,或水和其它物质的混和溶液(其它物质的含量不高于10%(wt%))作为溶剂,溶解本发明所述酞菁硅,配制成含一定浓度的光敏药剂,酞菁硅的浓度不高于其饱和浓度。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和:蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000,环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。也可先用盐酸或硫酸或等酸性物质将本发明所述的酞菁硅转化为盐的形式,然后用上述溶剂溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
对于局部给药用的制剂,可以将本发明所述的酞菁硅溶解在渗透性溶剂中,或将注入到软膏、洗液或凝胶中。所述渗透性溶剂优选5-35%(wt%)二甲亚砜的水溶液。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁的合成
(1)2’, 3’-O-异丙基-腺苷的合成
将腺苷(1mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中,将对甲苯磺酸8~12mmol(优选10 mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中。冰水浴下将对甲苯磺酸丙酮溶液缓慢滴加到2-氨基腺苷丙酮溶液中,常温搅拌24~72 h(优选6h),倒入到4%碳酸氢钠冰水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,干燥。用三氯甲烷进行索氏提取纯化,干燥后得白色粉末产物。产率85%。
(2)二[5’-(2’,3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁的合成
在氮气保护下,将二氯硅酞菁(40 mg, 0.065mmol)、2’,3’-O-异丙基-腺苷(0.260~0.650mmol,优选 0.52mmol)和NaH(0.48~0.60mmol ,优选 0.42mmol)加入到甲苯10~40ml(优选20ml)中,回流12~48小时(优选36小时)。真空旋转蒸发去除溶剂,水洗,得蓝色粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化,使用丙酮为洗脱剂,浓缩目标组分,干燥后得蓝色产物,产率60%。产物在DMF 中的最大吸收峰位于 677 nm处,在1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中的最大吸收波长位于681nm处。
产物的结构如下式所示,表征数据如下:
MS(EI)m/z: 1152.7 [M]+。
IR(KBr,cm-1):1618, 1426,1256,802,692(Pc环);1715,1250(C=O,O-C-O); 2922,2862,1435,(CH3);2996,1445(CH2);1324(C-N);1010(Si-O)。
1H NMR (CDCl3,400MHz,ppm):δ9.53-9.58 (m,8H,Pc-Hα),8.34-8.40 (m,8H,Pc-Hβ),8.02 (s,2H,pyrimidine-H),5.65(s,4H,NH2),5.36 (s,2H,imidazole-H),4.51(d,J =5.4Hz, 2H, 1′-H), 2.11-2.14(m,2H,2′-H),1.10(s,6H,Me),0.91(s,6H,Me),0.70(d,J =6.0Hz,2H,3′-H),-1.38 to -1.33 (m,2H,4′-H), -2.38 to -2.33(m,2H,5′-H)。
元素分析: 计算值C (60.41%), N (21.86%), H (4.20%) (以C58H48N18O8Si计算);实测值C (60.16%), N (21.25%), H (4.90%)。
实施例2
二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁的合成
(1)2’, 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷的合成
将2-氨基腺苷(1mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中,将对甲苯磺酸8~12mmol(优选10 mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中。冰水浴下将对甲苯磺酸丙酮溶液缓慢滴加到2-氨基腺苷丙酮溶液中,常温搅拌24~72 h(优选6h),倒入到4%碳酸氢钠冰水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,干燥。用三氯甲烷进行索氏提取纯化,干燥后得白色粉末产物。产率80%。
(2)二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁的合成
在氮气保护下,将二氯硅酞菁(40 mg, 0.065mmol)、上述获得2-氨基腺苷的异丙叉保护产物(0.260~0.650mmol,优选 0.52mmol)和NaH(0.48~0.60mmol ,优选 0.42mmol)加入到甲苯10~40ml(优选20ml)中,回流6~24小时(优选9小时)。真空旋转蒸发去除溶剂,水洗,过滤得粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化,使用DMF为洗脱剂,收集目标产物。浓缩后通过凝胶色谱(S-X3型)进一步纯化,真空干燥后得到得蓝色产物,产率30%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 677 nm处,在1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中的最大吸收波长位于682nm处。
产物的结构如下式所示,表征数据如下:
MS(EI)m/z: 1126.40 [M]+。
IR(KBr,cm-1):1641,1603,1520,1473,1407,1333,1079,909, 850,758,738(Pc环),1123 (C-O-C), 2982 (-CH3), 2911 (-CH2-), 3470, 3357 (-NH2), 1034(Si-O)。
实施例3
二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁的合成
(1)2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷的合成
将6-氯嘌呤核苷250mg(1mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中,将对甲苯磺酸8~12mmol(优选10 mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中。冰水浴下将对甲苯磺酸丙酮溶液缓慢滴加到6-氯嘌呤核苷的丙酮溶液中,常温搅拌12~24 h(优选16h)。将反应混合物倒入到4%碳酸氢钠冰水溶液中,用三氯甲烷萃取四到五次,收集三氯甲烷层,加硫酸镁干燥,过滤后浓缩,用三氯甲烷过硅胶柱纯化,收集目标组分,浓缩,干燥后得白色粉末状产物,产率87%。
产物的表征数据如下:HRMS(ESI):327.0800 [M+H]+。
IR(KBr,cm-1):2902,1457(CH3);1141,1105(-O-);1260,1335(C-N);1593(C=C);3323(-OH)。
1H NMR (CDCl3,400MHz,ppm):δ 8.82(s,1H,pyrimidine-H), 8.29(s,1H,imidazole-H), 6.01(d,J =4.8Hz,1H,1′-H),5.24-5.22(m,1H,2′-H),5.13-5.15(m,1H,OH),5.00-5.03(m,1H,3′-H),4.62-4.64(m,1H,4′-H),4.02-4.03(m,1H,5′-H), 3.82-3.88(m,1H,5′-H),1.72(s,3H, Me),1.46(s,3H,Me)。
(2)二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁的合成
在氮气保护下,将二氯硅酞菁(40 mg, 0.065mmol)、上述获得6-氯嘌呤核苷的异丙叉保护产物(0.260~0.650mmol,优选 0.52mmol)和NaH(0.48~0.60mmol ,优选 0.42mmol)加入到甲苯10~80ml(优选20ml)中,回流12~48小时(优选24小时)。真空旋转蒸发去除溶剂,三氯甲烷溶解,水洗,收集有机层,MgSO4干燥,过滤,浓缩滤液得粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化,使用三氯甲烷为洗脱剂,去除杂质,而后以三氯甲烷/乙酸乙酯(体积比1:1)混合溶剂为洗脱剂,收集目标产物,浓缩,真空干燥后得到得蓝色产物,产率53%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 679 nm处,在1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中的最大吸收波长位于681nm处。
产物的结构如下式所示,表征数据如下:
HRMS(ESI)m/z: 1213.2627 [M+Na]+。
IR(KBr,cm-1):738,760,911,1078,1123,1291,1335,1428,1519(Pc环);3440(-N-); 1004(Si-O)。
1H NMR (CDCl3,400MHz,ppm):δ9.54-9.56 (m,8H,Pc-Hα),8.41-8.43 (m,8H,Pc-Hβ), 8.35 (s,2H,pyrimidine-H),5.56 (s,2H,imidazole-H),4.51(d,J =2.8Hz,2H,1′-H),2.28(s,2H,2′-H),1.98(d,J =4.0Hz,2H,3′-H),0.95(s,6H,Me),0.88(s,6H,Me),0.65(d,J =7.0Hz,2H,4′-H),-1.23 (dd, J =4.0Hz,8.0 Hz,2H,5′-H),-2.44(dd, J =4.0Hz,8.0 Hz,2H,5′-H)。
实施例4
二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁的合成
(1)2’, 3’-O-异丙基-2-氯腺苷的合成
将2-氯腺苷309mg(1mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中,将对甲苯磺酸8~12mmol(优选10 mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中。冰水浴下将对甲苯磺酸丙酮溶液缓慢滴加到2-氯腺苷的丙酮溶液中,常温搅拌12~36 h(优选22h)。将反应混合物倒入到4%碳酸氢钠冰水溶液中,用二氯甲烷萃取,收集有机层,加硫酸镁干燥,过滤后浓缩,干燥后得白色粉末状产物,产率83%。
产物的表征数据如下:产物的表征数据如下:HRMS(ESI):342.0968 [M+H]+。
IR(KBr,cm-1):3475,3409,3154(-OH,-NH2);1656(N-C);1598(-NH2);1472(-CH2-),1313(-CCH3-);1098(C-O-C)。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz,ppm):δ8.37(s,1H,imidazole-H), 7.89(s(br),2H,NH2), 6.06(d,J =2.4Hz,1H,1′-H),5.28-5.30(m,1H,2′-H),5.10-5.12(m,1H,OH), 4.93-4.95(m,1H,3′-H),4.21-4.23(m,1H,4′-H),3.54-3.57(m,2H,5′-H),1.55(s,3H,Me), 1.33(s,3H,Me)。
(2)二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁的合成
在氮气保护下,将二氯硅酞菁(40 mg, 0.065mmol)、上述获得2-氯腺苷的异丙叉保护产物(0.260~0.650mmol,优选 0.52mmol)和NaH(0.48~0.60mmol ,优选 0.42mmol)加入到甲苯10~40ml(优选20ml)中,回流12~48小时(优选24小时)。真空旋转蒸发去除溶剂,二氯甲烷溶解,水洗,收集有机层,MgSO4干燥,过滤,浓缩滤液得粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化,使用乙酸乙酯为洗脱剂,去除淡蓝色组分,而后以四氢呋喃为洗脱剂,收集目标产物,浓缩后通过凝胶柱进一步纯化,浓缩、真空干燥后得到得蓝色产物,产率60%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 677 nm处,在1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中的最大吸收波长位于680nm处。
产物的结构如下式所示,表征数据如下:
。
HRMS(ESI): m/z 1243.2866 [M+Na]+ 。
1H NMR (CDCl3,400MHz,ppm):δ9.62-9.63 (m,8H,Pc-Hα), 8.39-8.41 (m,8H,Pc-Hβ), 6.43 (s,4H,NH2),5.39(s,2H,imidazole-H),4.58(d,J =3.0Hz,2H,1′-H), 2.19(d,J =9.0Hz,2H,2′-H),1.79-1.81(m,2H,3′-H), 0.92(s,6H,Me),0.89-0.91(m,2H,4′-H),0.76(s,6H,Me), -1.28 (d, J =14.0 Hz,2H,5′-H),-2.29(d,J =15.5Hz,2H,5′-H)。
实施例5
二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁的合成
(1)2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷的合成
将2,6-二氯嘌呤核苷321mg(1mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中,将对甲苯磺酸8~12mmol(优选10 mmol)溶于10~30ml(优选20 ml)丙酮中。冰水浴下将对甲苯磺酸丙酮溶液缓慢滴加到2,6-二氯嘌呤核苷的丙酮溶液中,常温搅拌12~24 h(优选16h)。将反应混合物倒入到4%碳酸氢钠冰水溶液中,用二氯甲烷萃取二次,收集三氯甲烷层,加硫酸镁干燥,过滤后浓缩,干燥后得白色粉末状产物,产率90%。
产物的表征数据如下:HRMS(ESI):383.0314 [M+Na]+。
1H NMR (CDCl3,500MHz,ppm):δ8.33(s,1H,imidazole-H),6.01-6.03(m,1H,1′-H), 5.17-5.19(m,1H,2′-H),5.11-5.13(m,1H,3′-H),4.54-4.55(m,1H,4′-H),4.62-4.64(m,1H,4′-H),4.31(s(br),1H,OH),4.00-4.02(m,1H,5′-H),3.85-3.88(m,1H,5′-H),1.66(s,3H,Me),1.26(s,3H,Me)。
(2) 二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁的合成
在氮气保护下,将二氯硅酞菁(40 mg, 0.065mmol)、上述获得2,6-二氯嘌呤核苷的异丙叉保护产物(0.260~0.650mmol,优选 0.52mmol)和NaH(0.48~0.60mmol ,优选 0.42mmol)加入到甲苯10~40ml(优选20ml)中,回流12~48小时(优选24小时)。真空旋转蒸发去除溶剂,用二氯甲烷溶解,水洗,收集有机层,MgSO4干燥,过滤,浓缩滤液得粗产物。粗产物通过硅胶柱纯化,使用乙酸乙酯为洗脱剂,收集目标产物,浓缩、真空干燥后得到得蓝色产物,产率65%。
产物在DMF 中的最大吸收峰位于 679 nm处,在1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中的最大吸收波长位于682nm处。
产物的结构如下式所示,表征数据如下:
。
HRMS(ESI): m/z 1281.1827 [M+Na]+;
1H NMR (CDCl3,500MHz,ppm):δ9.56-9.58 (m,8H,Pc-Hα),8.44-8.46 (m,8H,Pc-Hβ),5.45(s,2H,imidazole-H),4.50(d,J =2.5Hz,2H,1′-H),1.97-1.99(m,2H,2′-H), 1.92-1.94(m,2H,3′-H),0.94(s,6H,Me),0.85(s,6H,Me),0.74(d,J =7.0Hz,2H,4′-H), -1.20 to -1.17 (m, 2H,5′-H),-2.45(quintet,J =5.0Hz,2H,5′-H)。
实施例6
将实施例1-5中的反应溶剂甲苯替换为二甲苯或二氧六环,也可以获得相应的目标化合物。
实施例7
利用本发明提供的腺苷衍生物修饰的酞菁硅制备光动力药物(即光敏(药)剂)的方法是:使用水,或水和其它物质的混和溶液(其它物质的含量不高于10%(wt%))作为溶剂,溶解本发明所述酞菁硅,配制成蓝色均匀的溶液(即光敏药剂),光敏药剂中酞菁硅的浓度为1~0.01 mM (优选0.08mM)。所述的其它物质可以是以下一种或几种的混和:蓖麻油衍生物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000,环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯。也可先用盐酸或硫酸或等酸性物质将本发明所述的酞菁硅转化为盐的形式,然后用上述溶剂溶解。在制成的溶液中可加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性。
将本发明所述的酞菁硅溶解在5~35%(wt%)二甲亚砜的水溶液,可作为局部给药用的制剂。
实施例8
本发明所制备的光动力药物、光敏(药)剂,在光动力治疗,或光动力诊断,或光动力消毒中的使用方法与已有技术中运用非本发明所述的酞菁或卟啉化合物制备的光敏药剂或光敏剂的使用方法相同,但需配套适宜的光源,所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供,光源的波长范围为600~800nm,优选680-682nm。
实施例9
将本发明的酞菁硅(即实施1-5所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁)溶于1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中,制成0.08mM的光敏药剂。测试它们对人肝癌细胞HepG2的暗毒性和光动力活性。
将0.08mM的光敏药剂稀释到细胞培养液中,制成含不同浓度光敏剂的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度光敏剂的培养液中培养2小时,尔后弃培养液,用PBS清洗细胞后,加入新的培养液(不含光敏剂)。光照实验组,对细胞进行红光照射(所用激发光光源为波长大于610nm的红光,照射30分钟,照射光的功率为15mw×cm-2);不照光组,将细胞置于暗处30分钟。细胞的存活率采用MTT法考察。具体实验步骤参见《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》, 2006, 16,2450-2453。
上述波长大于610nm的红光是通过500W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片来提供的。
结果表明,本发明的所述的腺苷衍生物修饰酞菁硅,在红光照射下,均可杀伤癌细胞,当腺苷衍生物修饰的硅酞菁的浓度为0.004mM(即4×10-6 mol/L)时,所有腺苷衍生物修饰的硅酞菁可100%杀伤癌细胞;当腺苷衍生物修饰的硅酞菁的浓度为0.001mM时,二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁、二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁、二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁和二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁可100%抑制肝癌HepG2细胞的生长。同样浓度下,若不进行光照,本发明所述的腺苷衍生物修饰酞菁硅对癌细胞没有明显的杀伤和生长抑制作用,表明它们没有暗毒性。
通过考察酞菁硅的浓度和细胞存活率的量效关系,获得在光照条件下的半致死浓度(IC50,即杀死50%癌细胞所需的药物浓度),分别是:二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁为10nM(即1×10-10 mol/L), 二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁为10nM(即1×10-8 mol/L), 二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁为9nM(即9×10-9 mol/L),二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁为17 nM(即1.7×10-8 mol/L),二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁为200 nM(即2×10-7 mol/L)。低的IC50值,说明本发明的腺苷衍生物修饰酞菁硅具有高的光动力活性。
将上述1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液换成1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)磷酸盐缓冲溶液(PBS),也可得到同样的实验结果。
实施例10
按照上述实施例9的实验方法,比较本发明的腺苷衍生物修饰酞菁硅对人肝癌细胞HepG2和正常肝细胞L-O2的光动力抑制作用,结果表明:本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁对人肝癌细胞HepG2光动力杀伤作用显著高于对正常肝细胞L-O2的光动力抑制作用。二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁对人肝癌细胞HepG2的IC50值为9nM(即9×10-9 mol/L), 而对正常肝细胞L-O2的IC50值为40nM(即4.0×10-8 mol/L),两者相差4.4倍。这说明本发明的腺苷衍生物修饰酞菁硅具有较高的选择性,可对癌细胞进行选择性破坏。
实施例11
按照实施例8所述的方法,比较本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁与下列其他酞菁配合物对人肝癌细胞HepG2的光动力活性。
所述下列其他酞菁配合物是以下配合物的一种:二[葡萄糖氧基]硅酞菁,二[5-(1,2;3,4-二-O-异丙基)-乳糖氧基]硅酞菁,二(胞嘧啶氧基)硅酞菁,二(2,4-二甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁,二(葡氧基)硅酞菁,二(4-乙酰氨基苯氧基)硅酞菁,二[4-(4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁,二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁,二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁,二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁,二(3,5-二甲酸苯氧基)硅酞菁,二(1-金刚烷-甲氧基)硅酞菁,二(2-金刚烷-乙氧基)硅酞菁,四-a-[4-(4-乙酰基哌嗪)苯氧基]锌酞菁,四-a-(4-甲酸苯氧基)锌酞菁
结果表明,本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁的光动力活性均显著高于其他类似化合物。在同样浓度(1.0×10-6 mol/L)下,本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁对人肝癌细胞HepG2细胞的光动力抑制作用至少是上述其他酞菁化合物的2倍以上。
实施例12
将本发明的腺苷衍生物修饰的硅酞菁溶于1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)PBS缓冲液中,制成0.3mM的光敏药剂,测试它们对真菌的光动力抑制活性。所用真菌为白色念珠菌CMCC(F)C1a(Candida albicans,C. albicans),菌悬液浓度为2×106 cells/ml。在红光照射下(所用激发光光源为波长大于610nm的红光,照射30分钟,照射光的功率为15mw×cm-2),本发明所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁可100%杀灭白色念珠菌,而溶剂对照组、只给药不照光组、只照光不给药组均不影响白色念珠菌的生长。
实施例13
测试了本发明的腺苷衍生物修饰的硅酞菁作为光敏剂用于光动力消毒的效果。
首先,将所述硅酞菁溶于1%蓖麻油衍生物(Cremophor EL,wt%)水溶液中,制成0.3mM的光敏药剂。然后将其加入到含有大肠杆菌的水中,使硅酞菁的含量为0.03mM,2小时后用红光照射含有大肠杆菌的水。检查照光前后大肠杆菌的存活情况,结果表明在红光照射下,本发明的腺苷衍生物修饰的硅酞菁能杀灭95%以上的大肠杆菌。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁,其特征在于:所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁为轴向对称二取代的硅酞菁,轴向取代基通过氧原子与硅相连;根据轴向取代基特点,命名为:二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁。
3.一种如权利要求1所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁的制备方法,其特征在于:所述的制备方法包括以下步骤:
(1)冰水浴~室温下,将腺苷,或2-氨基腺苷,或6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2, 6-二氯嘌呤核苷和对甲苯磺酸置于丙酮中搅拌反应2~20小时,两者的投料摩尔比为1:8~12,纯化,获得2’, 3’-O-异丙基-腺苷,或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷;
(2)以二氯硅酞菁和2’, 3’-O-异丙基-腺苷,或2', 3’-O-异丙基-2-氨基腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-6-氯嘌呤核苷,或2’, 3’-O-异丙基-2-氯腺苷,或2’, 3’-O-异丙基-2, 6-二氯嘌呤核苷为反应物,两者的投料摩尔比为1:4~10;以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂,溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需40~400ml,在氢化钠的存在和氮气的保护下,100~130℃下反应18~48小时,去除过量的原料和杂质,得到二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-腺苷氧基] 硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氨基腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-6-氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2-氯腺苷氧基]硅酞菁,或二[5’-(2’, 3’-O-异丙基)-2, 6-二氯嘌呤核苷氧基]硅酞菁。
4.一种如权利要求1所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁的应用,其特征在于:用于制备光动力药物或光敏剂。
5.根据权利要求4所述的腺苷衍生物修饰的硅酞菁的应用,其特征在于:制备光动力药物或光敏剂的方法是:用水,或水和其它物质的混和溶液,其中其它物质的质量分数不高于10%,作为溶剂,溶解腺苷衍生物修饰的硅酞菁,配制成含一定浓度的光敏药剂,腺苷衍生物修饰的硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度;在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性;
所述的其它物质是蓖麻油衍生物、二甲亚砜、乙醇、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210309167.7A CN102827227B (zh) | 2012-08-28 | 2012-08-28 | 一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210309167.7A CN102827227B (zh) | 2012-08-28 | 2012-08-28 | 一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102827227A true CN102827227A (zh) | 2012-12-19 |
CN102827227B CN102827227B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=47330561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210309167.7A Active CN102827227B (zh) | 2012-08-28 | 2012-08-28 | 一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102827227B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103435639A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 福州大学 | 一种轴向核苷不对称修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
CN106866721A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-20 | 江苏省原子医学研究所 | 一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07157564A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Shin Etsu Chem Co Ltd | フタロシアニン環含有化合物の製造方法 |
CN1583762A (zh) * | 2004-06-11 | 2005-02-23 | 福州大学 | 新的轴向取代酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用 |
CN1831002A (zh) * | 2005-03-11 | 2006-09-13 | 北京师范大学 | 新型腺苷多肽类化合物的合成和99Tcm、186Re标记及标记物在肿瘤药物中的应用 |
CN1861603A (zh) * | 2006-06-21 | 2006-11-15 | 福州大学 | 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用 |
CN101005115A (zh) * | 2007-01-23 | 2007-07-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 轴向取代酞菁化合物用于制备有机薄膜晶体管的应用 |
-
2012
- 2012-08-28 CN CN201210309167.7A patent/CN102827227B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07157564A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Shin Etsu Chem Co Ltd | フタロシアニン環含有化合物の製造方法 |
CN1583762A (zh) * | 2004-06-11 | 2005-02-23 | 福州大学 | 新的轴向取代酞菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用 |
CN1831002A (zh) * | 2005-03-11 | 2006-09-13 | 北京师范大学 | 新型腺苷多肽类化合物的合成和99Tcm、186Re标记及标记物在肿瘤药物中的应用 |
CN1861603A (zh) * | 2006-06-21 | 2006-11-15 | 福州大学 | 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用 |
CN101005115A (zh) * | 2007-01-23 | 2007-07-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 轴向取代酞菁化合物用于制备有机薄膜晶体管的应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
XIONG-JIE JIANG,等: "Preparation and in vitro photodynamic activities of novel axially substituted silicon (IV) phthalocyanines and their bovine serum albumin conjugates", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
YU-JIAO ZHU,等: "Novel silicon phthalocyanines axially modified by morpholine: Synthesis, complexation with serum protein and in vitro photodynamic activity", 《INORGANIC CHEMISTRY COMMUNICATIONS》 * |
蒋雄杰: "酞菁硅配合物的轴向修饰、表征及在光动力治疗中的应用", 《福州大学硕士研究生学位论文》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103435639A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-11 | 福州大学 | 一种轴向核苷不对称修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
CN103435639B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-01-27 | 福州大学 | 一种轴向核苷不对称修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
CN106866721A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-20 | 江苏省原子医学研究所 | 一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用 |
CN106866721B (zh) * | 2017-03-10 | 2019-03-26 | 江苏省原子医学研究所 | 一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102827227B (zh) | 2015-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100381444C (zh) | 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用 | |
CN109796483B (zh) | 一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用 | |
CN103864833B (zh) | 一种轴向端羟基取代硅酞菁及其自组装体 | |
CN103435639B (zh) | 一种轴向核苷不对称修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN109575061B (zh) | 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用 | |
CN109912607A (zh) | 一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性 | |
CN113683602B (zh) | 一种用于缺氧肿瘤多模态治疗的七甲川花菁小分子和制备方法及应用 | |
Boscencu et al. | Porphyrin macrocycles: General properties and theranostic potential | |
CN104844645B (zh) | 一种轴向ala修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN112409365B (zh) | 3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用 | |
CN102827227B (zh) | 一种腺苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN102643280B (zh) | 叶酸修饰的酞菁硅及其制备方法和应用 | |
CN102827226B (zh) | 一种尿苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN102827228B (zh) | 一种胞苷衍生物修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
CN102659793B (zh) | 氨乙基苯氧基修饰的酞菁硅及其制备方法和应用 | |
CN116354954A (zh) | 一种靶向溶酶体的aie探针及其制备方法与应用 | |
CN103254223B (zh) | 一种轴向氨基乙基苯氧基和低聚乙二醇修饰的硅酞菁 | |
CN104650129A (zh) | 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁 | |
CN102702210B (zh) | 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物的应用 | |
CN102675325B (zh) | 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物及其制备方法 | |
CN113214297B (zh) | 基于聚集诱导发光型的有机硼光敏剂及其对治疗多重耐药菌感染的应用 | |
CN104177393A (zh) | 光敏剂及其制备方法和应用 | |
CN113603698A (zh) | 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用 | |
CN113717183B (zh) | 周环不对称精氨酸修饰酞菁及其制备和在制药领域的应用 | |
CN111393465A (zh) | 一种轴向半乳糖/乳糖修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |