CN102811742A - 碳水化合物-聚氨基酸-药物轭合物 - Google Patents

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Abstract

包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物，其中所述聚合物轭合物包含本文所述的第一药物。本文还公开了使用这样的组合物治疗、改善或诊断诸如癌症的疾病或疾病状态的方法。

Description

碳水化合物-聚氨基酸-药物轭合物
相关申请信息
本申请要求2010年3月11日提交的第61/312,981号美国临时申请的优先权，所述申请其整体以引用形式并入本文以用于所有目的。
背景
领域
本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域的组合物和方法。更具体地，本文公开的实施方案涉及将药物递送给细胞的组合物和方法。
描述
从太平洋紫衫的树皮提取的紫杉醇(PTX)是治疗卵巢癌和乳腺癌的FDA认证药物。Wani等人“Plant antitumor agents.VI.The isolationand structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent fromTaxus brevifolia(植物抗肿瘤剂，VI，紫杉酚的分离和结构，来自太平洋紫衫(Taxus brevifolia)的新型抗白血病和抗肿瘤药)”J Am Chem Soc.1971,93,2325-7。然而，认为紫杉醇具有弱生物利用度。虽然已经尝试了多种改进生物利用度的方法，但许多现有制剂不是完全令人满意的。
概述
本文的某些实施方案涉及能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物。聚合物轭合物能够包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元：
在通式(I)和通式(II)中，A1和A4各自独立地为氧或NR7，其中R7能够为氢或C1-4烷基；R1能够为包含第一药物的基团；每一R4能够独立地为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4(在通式(II)的相同重复单元中)为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团；并且m能够为1或2。在某些实施方案中，m能够为2。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括至少一个重复单元，其包括包含葡萄糖胺的基团。在某些实施方案中，至少一个重复单元能够具有选自通式(III)和通式(IV)的结构：
Figure BDA00002124016600022
在通式(III)和通式(IV)中，每一A2和每一A5能够独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；R2能够为包含葡萄糖胺的基团；每一R5能够独立地为氢，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是至少一个R5为包含葡萄糖胺的基团；并且n能够为1或2。
在某些实施方案中，聚合物轭合物也能够包括具有选自通式(V)和通式(VI)的结构的至少一个重复单元：
Figure BDA00002124016600031
在通式(V)和通式(VI)中，A3和A6能够各自独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；R3和R6能够各自独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团，以及包含稳定剂的基团；并且o能够为1或2。
其他实施方案涉及制备能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物的方法。聚合物轭合物能够包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元。这些实施方案能够包括在溶剂中溶解或部分溶解包含选自通式(VII)和(VIII)的至少一个重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物。
Figure BDA00002124016600041
在通式(VII)和(VIII)中，每一z能够独立地为1或2；A7和每一A8能够为氧；并且R10和每一R11能够独立地选自氢、铵和碱金属，例如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。
这些实施方案能够还包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物反应，其中所述第二反应物能够包含第一药物；并且将溶解或部分溶解的聚合反应物与第三反应物混合，其中所述第三反应物能够包含葡萄糖胺。
在某些实施方案中，制备组合物的方法能够还包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第四反应物反应，其中所述第四反应物包含选自多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含第三药物的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团，以及包含稳定剂的基团中的至少一个。在某些实施方案中，第四反应物可以还包括取代基。取代基可以选自羟基和胺。
其他实施方案涉及治疗、缓解或诊断疾病或疾病状态的方法，所述方法能够包括向有需要的哺乳动物给予有效量的本文所述组合物。
下面更详细地描述这些和其他实施方案。
附图简述
图1示意性例示了包含葡萄糖胺、聚-(γ-L-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)和紫杉醇的组合物的合成。
图2例示了制备包含葡萄糖胺、聚-(γ-L-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)和紫杉醇的组合物的反应方案。
图3描述了例示使用若干本文所述组合物的活化部分凝血活酶时间(APTT)试验结果的条形图。
详述
除非另外指出，本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。除非另外指出，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开都以其整体通过引用形式并入本文。在一个术语有多个定义的情况下，除非另外指出，在本章节中的那些定义是占优势的。
术语“可操作地结合”是指在本文所述的聚合物轭合物和葡萄糖胺之间的电子相互作用。这种相互作用可以采取化学键的形式，其包括但不限于共价键、极性共价键、离子键、静电缔合、配位共价键、芳香键、氢键、偶极或范德华相互作用。本领域技术人员理解这样的相互作用的相对强度可以广泛变化。在某些实施方案中，当聚合物轭合物包括重复单元时，聚合物轭合物与葡萄糖胺可操作地结合，所述重复单元包括包含葡萄糖胺的基团。
术语“聚合物轭合物”在本文以其常见含义使用，并且因此包括与一种或多种类型的生物活性剂或药物连接的聚合物，所述药物例如紫杉醇。例如，本文所述的PGGA-PTX是聚合物轭合物，其中聚-(γ-L-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)与紫杉醇(PTX)连接。聚合物(例如，PGGA)可以直接与生物活性剂或药物(例如，PTX)连接，或者可以通过连接基团连接。连接基团可以为较小的化学部分，例如酯键或酰胺键，或者可以为较大的化学部分，例如烷基酯连接或环氧烷烃连接。
如本文所用，术语“糖”和“碳水化合物”各自是指单糖、寡糖和多糖。“多糖”是由通过糖苷键连接的重复单糖单元组成的聚合物。“寡糖”是由通过糖苷键连接的2至30个单糖单元组成的多糖。糖能够为天然产生的或合成的。糖和/或碳水化合物的实例包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖、木糖、核糖、蔗糖、纤维素、环糊精和淀粉。
如本文所用，术语“葡萄糖胺”是指具有下列结构的氨基糖：
Figure BDA00002124016600061
术语“葡萄糖胺”还包括直接与聚合物轭合物或通过连接基团与聚合物轭合物共价连接的葡萄糖胺。本领域技术人员将理解当葡萄糖胺为共价连接时，共价键形式的葡萄糖胺具有与上述结构略微不同的结构。由于共价键，该结构的不同之处可以在于在葡萄糖胺中不存在上述结构中的一个或多个氢原子、一个或多个羟基和/或-NH2基团。下面示出非限制性实例。
Figure BDA00002124016600062
本领域技术人员将意识到上述实例中的星号表示与聚合物轭合物的连接点，或与连接于聚合物轭合物的连接基团的连接点。
“顺磁性金属螯合物”是络合物，其中配体与顺磁性金属离子结合。实例包括但不限于，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、DOTA-钇-88、DOTA-铟-111、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-Gd(III)、DTPA-钇-88、DTPA-铟-111。
“多齿配体”是能够通过两个或多个连接点而自身与金属离子连接的配体，例如通过配位共价键。多齿配体的实例包括但不限于，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)、(l,2-乙二胺(1，2-ethanediyldinitrilo))四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2,2’-联吡啶(bipy)、1,10-菲绕啉(phen)、l,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、2,4-戊二酮(acac)以及乙二酸(ox)。
“具有受保护的氧原子的多齿配体前体”是包括被适当保护基保护的氧原子的多齿配体，所述氧原子例如羧基的单键氧原子。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。
“稳定剂”是通过使其更耐受水解酶并且较少产生免疫性而增加生物利用度和/或延长体内载体药物轭合物的半衰期的取代基。示例性的稳定剂是聚乙二醇(PEG)。
如本文所用，其中“m”和“n”是整数的“Cm至Cn”，是指基团中的碳原子数或环中的碳原子数。即，基团或环能够包含从“m”至“n”所包括的碳原子。因此，例如“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3CH(CH3)CH2-和(CH3)3C-。如果没有标出“m”和“n”，则假设为本文提供的定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指直链或支链的完全饱和(没有双键或叁键)的烃基，例如具有通式-CnH2n+1的基团。烷基可以具有1至50个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至50”的数值范围是指给定范围内的各个整数，例如“1至50个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等高至且包括50个碳原子组成，尽管本定义还包括其中没有标出数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以为具有1至30个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基还可以为具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以标为“C1至C4烷基”或类似标志。仅为了例示的目的，“C1至C4烷基”是指在烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以取代的或未取代的。当取代时，取代基为单独并独立地选自下列基团的一种或多种基团，所述基团为烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及包括单和双取代氨基在内的氨基，及其受保护的衍生物。
如本文所用，“芳基”是指烃单环或多环芳香族环体系，其在整个全部环中具有完全离域的π电子体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基的环可以具有5至50个碳原子。芳基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳香族环体系(在整个全部环中具有完全离域的π电子体系的环体系)，其包含一个或多个杂原子，即，除了碳之外的元素，其包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子数能够变化。例如，杂芳基能够包含环中的5至50个原子、环中的4至14个原子、环中的5至10个原子，或环中的5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠合的环体系，其中两个环，例如至少一个芳环和至少一个杂芳基环，或者至少两个杂芳基环共用至少一个化学键。杂芳基可以为取代的或未取代的。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。
除非另外指出，当取代基为“任选取代的”或“取代的”时，这是指取代基为可以被一个或多个单独并独立地选自下列的基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基，以及包括单和双取代氨基在内的氨基，及其受保护的衍生物。可以形成上升取代基的受保护的衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可以在诸如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999的参考文献中找到，所述文献以其整体通过引用形式并入本文。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任意化合物中，如果未明确指出绝对立体化学，则每一中心可以独立地具有R-构型或S-构型或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以为光学纯(enantiomerically pure)的或为立体异构的混合物。另外，应当理解，在具有产生被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任意化合物中，每一双键可以独立地为其E或Z混合物。同样地，也意图包括所有互变异构形式。
除非另外指出，如本文所用的用于任意保护基、氨基酸和其他化合物的缩写与其常见用途、公认缩写、或IUPAC-IUP生物活性命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。
给予的疏水抗癌药物、治疗蛋白质和多肽通常具有弱生物利用度。在某些情况下，已经推理出这样的弱生物利用度可能归因于疏水药物和水溶液的两相溶液的不相容和/或通过酶降解从血液循环快速除去这些分子。已经使用了多种体系以用于递送生物分子、成像剂和治疗剂，例如疏水抗癌药物。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。
改进紫杉醇的生物利用度的方法包括在克列莫佛-EL和脱水乙醇(1:1,v/v)的混合物中配制紫杉醇，并且使用高剪切均质化作用产生乳化作用。Sparreboom等人“Cremophor EL-mediated Alteration ofPaclitaxel Distribution in Human Blood:Clinical PharmacokineticImplications(克列莫佛-EL-介导的紫杉醇在人体血液中的分布的改变：临床药代动力学影响)”Cancer Research 1999,59,1454-1457和Constantinides等人“Formulation Development and Antitumor Activity ofa Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel(紫杉醇的过滤器无菌乳剂的制剂发展和抗肿瘤活性)”Pharmaceutical Research 2000,17,175-182。可商购的制剂包括TaxolTM(Bristol-Myers Squibb)和
Figure BDA00002124016600101
(American Pharmaceutical Partners,Inc.)。在某些情况下，Taxol可以导致有效药物水平的不完全递送和高毒性。另外，虽然TaxolTM具有在非小细胞肺癌(NSCLC)中已证实的临床效能，但其能够导致严重的副作用，包括急性过敏反应和周围神经病。
也已经表征并研究了多种基于聚酯的可生物降解的体系。聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸，及其共聚物聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)是某些在用于药物递送应用的设计和性能方面最良好表征的生物材料。参见Uhrich,K.E.等人“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(受控药物释放的聚合体系)”Chem.Rev.1999,99,3181-3198；Panyam J等人，“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue (用于将药物和基因递送至细胞和组织的可生物降解的纳米颗粒)”Adv Drug Deliv Rev.2003,55,329-47。而且，2-羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)已经用于产生药物递送应用所用的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的可生物降解的体系。参见Heller,J.等人“Poly(ortho esters):synthesis,characterization,properties and uses(聚(原酸酯)：合成、特征、性质和用途)”Adv.Drug Del.Rev.2002,54,1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐通常是生物相容的并且可以在体内降解为相对无毒的化合物，其作为代谢物从身体排出。参见Kumar,N.等人，“Polyanhydrides:an overview(聚酐：综述)”Adv.Drug Del.Rev.2002,54,889-91。在若干临床试验中已经发展了聚合物-紫杉醇轭合物(RuthDuncan“The Dawning era of polymer therapeutics(聚合物治疗的曙光时代)”Nature Reviews Drug Discovery 2003,2,347-360)。
为了增加给药蛋白质和其他小分子制剂的效能而研究的一种技术需要将给予的制剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物结合，其能够提供防止体内酶降解的保护。这样的“PEG化”通常改进了循环时间并因此改进了给予的制剂的生物利用度。然而，PEG在某些方面具有缺点。例如，因为PEG是线性聚合物，与支链聚合物相比，由PEG提供的位阻保护可能受限。PEG的其他缺点是其通常在其两个末端进行衍生。这限制了其他功能性分子(例如，对将蛋白质或药物递送至具体组织有帮助的那些)的数量，其能够容易地与PEG可操作地结合。
基于氨基酸的聚合物也已经被认为是新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸以递送低分子量化合物。较小数量的聚谷氨酸和共聚物已经被认定为用于药物递送的候选材料。参见Bourke,S.L.等人“Polymers derived from the amino acid L-tyrosine:polycarbonates,polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、聚丙烯酸酯和与聚(乙二醇)的共聚物)”Adv.Drug Del.Rev.,2003,55,447-466。
聚谷氨酸(PGA)是能够用于溶解疏水抗癌药物的聚合物。已经报道了结合于PGA的许多抗癌药物。参见Chun Li，“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)-抗癌药物轭合物)”Adv.Drug Del.Rev.,2002,54,695-713。然而，没有一个是目前FDA认证的。因此，长期亟需改进的抗癌药物制剂及其递送方法。
本文的某些实施方案涉及能够包含聚合物轭合物和与所述聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物。在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括具有选自通式(I)和通式(II)的结构的至少一个重复单元：
Figure BDA00002124016600111
在通式(I)和通式(II)中，A1和A4各自独立地为氧或NR7，其中R7能够为氢或C1-4烷基；R1能够为包含第一药物的基团；每一R4能够独立地为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是一个R4为包含第一药物的基团，且一个R4(在通式(II)的相同重复单元中)为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团；并且m能够为1或2。在某些实施方案中，m能够为2。在某些实施方案中，碱金属能够为锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)或铯(Cs)。在某些实施方案中，碱金属能够为钠。
在某些实施方案中，组合物能够包括通式(I)的至少一个重复单元。在其他实施方案中，组合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元。在某些实施方案中，通式(II)的重复单元能够具有由通式(IIa)-(IIc)的一个表示的结构：
Figure BDA00002124016600121
其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为H、铵或碱金属。
Figure BDA00002124016600122
其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。
其中两个R4都为包含第一药物的基团。
多种药物可以用于第一药物。在某些实施方案中，第一药物能够为第一疏水药物。在某些实施方案中，第一疏水药物能够包括抗癌药物。在某些实施方案中，抗癌药物能够选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。紫杉烷的实例包括但不限于紫杉醇和多烯紫杉醇。在某些实施方案中，紫杉烷能够为紫杉醇。在第一药物包括紫杉醇的某些实施方案中，紫杉醇能够与通式(I)和/或通式(II)的重复单元在与紫杉醇的C2’碳连接的氧原子处连接。在其他实施方案中，紫杉醇能够与通式(I)和/或通式(II)的重复单元在与紫杉醇的C7碳连接的氧原子处连接。在某些实施方案中，喜树能够为喜树碱。在某些实施方案中，蒽环类药物能够为阿霉素。在某些实施方案中，组合物能够包含多个第一药物。当组合物包含多个第一药物时，每一第一药物能够相同或不同。例如，当本文所述的聚合物轭合物包含通式(I)和/或通式(II)的多于一个重复单元时，一个重复单元的第一药物能够与第二重复单元的第一药物相同。例如，聚合物轭合物能够包含：具有包含紫杉醇的第一药物的通式(I)的一个重复单元，和具有包含紫杉醇的第一药物的通式(II)的另一重复单元。类似地，当本文所述的聚合物轭合物包含通式(I)和/或通式(II)的多于一个重复单元时，一个重复单元的第一药物能够与第二重复单元的第一药物不同。例如，聚合物轭合物能够包含：具有包含紫杉醇的第一药物的通式(I)的重复单元，和具有包含喜树碱的第一药物的通式(I)的另一重复单元。
存在于组合物中的第一药物的量能够在较大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约10摩尔%至约70摩尔%的第一药物。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约30摩尔%至约60摩尔%的第一药物。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约20摩尔%至约50摩尔%的第一药物。
在某些实施方案中，基于第一药物与组合物的重量比(占据在组合物中的第一药物的重量)，组合物能够包含总量为约1%至约50%(重量/重量)、约1%至约40%(重量/重量)、约1%至约30%(重量/重量)、约1%至约20%(重量/重量)，或1%至约10%(重量/重量)的第一药物。
组合物也能够包含与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺。葡萄糖胺能够以多种方式与聚合物轭合物可操作地结合。例如，葡萄糖胺能够通过静电缔合、通过直连键合、或通过连接基团与聚合物轭合物可操作地结合。在某些实施方案中，葡萄糖胺能够与聚合物轭合物静电结合。
本文的某些实施方案涉及的组合物能够包含聚合物轭合物和混合在聚合物轭合物中和/或与聚合物轭合物静电结合的葡萄糖胺，所述聚合物轭合物包括通式(I)的重复单元。本文的其他实施方案涉及的组合物能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物静电结合的葡萄糖胺，所述聚合物轭合物包括通式(II)的重复单元。本文的某些实施方案涉及的组合物能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物静电结合的葡萄糖胺，所述聚合物轭合物包括通式(IIa)的重复单元。本文的其他实施方案涉及的组合物能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物静电结合的葡萄糖胺，所述聚合物轭合物包括通式(IIb)的重复单元。本文的其他实施方案涉及的组合物能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物静电结合的葡萄糖胺，所述聚合物轭合物包括通式(IIc)的重复单元。在某些实施方案中，当葡萄糖胺与聚合物轭合物静电结合时，葡萄糖胺能够为包含共价键合形式的葡萄糖胺的化合物。在葡萄糖胺与聚合物轭合物静电结合的某些实施方案中，葡萄糖胺能够具有下列结构：
Figure BDA00002124016600151
在其他实施方案中，聚合物轭合物能够包括至少一个重复单元，其包括包含葡萄糖胺的基团。某些实施方案涉及能够包含与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物的组合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(I)的重复单元和通式(IIb)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。某些实施方案涉及能够包含与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物的组合物，其中聚合物轭合物包括通式(IIb)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。
在某些实施方案中，包括包含葡萄糖胺的基团的重复单元能够具有选自通式(III)和通式(IV)的结构：
Figure BDA00002124016600152
在通式(III)和通式(IV)中，每一A2和每一A5能够独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；R2能够为包含葡萄糖胺的基团；每一R5能够独立地为氢，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是至少一个R5为包含葡萄糖胺的基团；并且n能够为1或2。在某些实施方案中，n能够为2。在某些实施方案中，碱金属能够为锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)或铯(Cs)。在某些实施方案中，碱金属能够为钠。本领域技术人员应当意识到当葡萄糖胺形成通式(III)或通式(IV)的重复单元的一部分时，葡萄糖胺可以具有如本文所述的略微修饰的结构。
本文的某些实施方案涉及能够包含与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物的组合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(I)的重复单元和通式(III)的重复单元。本文的其他实施方案涉及能够包含与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物的组合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(I)的重复单元和通式(IV)的重复单元。本文的其他实施方案涉及能够包含与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物的组合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(I)的重复单元和通式(IIb)、(III)和/或(IV)的一个或多个重复单元。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IIa)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为H、铵或碱金属。本文的某些实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIa)的重复单元和通式(IIb)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。本文的其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIa)的重复单元和通式(III)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIa)的重复单元和通式(IV)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(IIa)的重复单元和通式(IIb)、(III)和/或(IV)的一个或多个重复单元。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IIc)的重复单元，其中两个R4均为包含第一药物的基团。本文的某些实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物包括通式(IIc)的重复单元和通式(IIb)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。本文的其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIc)的重复单元和通式(III)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIc)的重复单元和通式(IV)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能包括通式(IIc)的重复单元和通式(IIb)、(III)和/或(IV)的一个或多个重复单元。
在其他实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IIb)的重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。本文的其它实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能够包括通式(IIb)的重复单元。本文的其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能够包括通式(IIb)的重复单元和通式(III)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能够包括通式(IIb)的重复单元和通式(IV)的重复单元。其他实施方案涉及与葡萄糖胺可操作地结合的聚合物轭合物，其中所述聚合物轭合物能够包括通式(IIb)的重复单元和通式(III)和/或(IV)的一个或多个重复单元。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(I)的至少一个重复单元和通式(III)的至少一个重复单元。在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元和通式(IV)的至少一个重复单元。在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元和通式(IV)的至少一个重复单元，其中一个R4为氢、铵、碱金属或包含第一药物的基团，并且另一R4为包含第一药物的基团。在其他实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且另一R4为包含葡萄糖胺的基团。在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元和通式(III)的至少一个重复单元。在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(I)的至少一个重复单元和通式(IV)的至少一个重复单元。在其它实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(I)的至少一个重复单元和通式(II)的至少一个重复单元，其中至少一个R4为能够包含葡萄糖胺的基团。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IV)的重复单元，其中一个R5为包含葡萄糖胺的基团，并且一个R5为碱金属。在其他实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IV)的重复单元，其中一个R5为包括葡萄糖胺的基团，并且一个R5为氢。在其它实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IV)的重复单元，其中两个R5都为包含葡萄糖胺的基团。
下面示出通式(IVa)形式的通式(IV)的重复单元的实例：
Figure BDA00002124016600181
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包括通式(IVa)的重复单元和通式(II)的重复单元，其中R5为包含葡萄糖胺的基团，其中一个R4为包含第一药物的基团，并且一个R4为包含葡萄糖胺的基团。
存在于组合物中的葡萄糖胺的量能够在较大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约1摩尔%至约90摩尔%的葡萄糖胺。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约50摩尔%至约80摩尔%的葡萄糖胺。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物能够包含总量为约10摩尔%至约70摩尔%的葡萄糖胺。
在某些实施方案中，基于葡萄糖胺与组合物的重量比(占据在组合物中的葡萄糖胺的重量)，组合物能够包含总量为约1%至约50%(重量/重量)的葡萄糖胺。在其他实施方案中，基于葡萄糖胺与组合物的重量比，组合物能够包含总量为约1%至约40%(重量/重量)的葡萄糖胺。在其他实施方案中，基于葡萄糖胺与组合物的重量比，组合物能够包含总量为约1%至约30%(重量/重量)的葡萄糖胺。在其他实施方案中，基于葡萄糖胺与组合物的重量比，组合物能够包含总量为约1%至约20%(重量/重量)的葡萄糖胺。在某些实施方案中，基于葡萄糖胺与组合物的重量比，组合物能够包含总量为约1%至约10%(重量/重量)的葡萄糖胺。
本领域技术人员将意识到与聚-(γ-L-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)可操作地结合的紫杉醇(PTX)已经显示出增加了活化部分凝血活酶时间(APTT)，即血液凝块所花费的时间长度的测量值。已经测量到未处理的人血浆样本的APTT为约40秒，已经测量到用PGGA-PTX处理的人血浆的APTT为约350秒。实际上，当以350mg/kg注射PGGA-紫杉醇制剂时，在裸鼠中观察到瘀点(破裂的微血管，表明例如凝固因子缺乏)。该效应被认为是类肝素的。肝素，即高度硫酸化的黏多糖，广泛用作可注射的抗凝剂，并且被认为具有任意已知生物分子的最高负电荷密度。虽然该应用不受理论的限制，但认为这种PGGA-PTX对APTT的“类肝素”效应是由于PGGA-PTX的高度负电荷。实际上，测量显示PGGA-PTX可以具有约-20mV的表面电荷。已经报道了聚阳离子通常为细胞毒性的、溶血的，并且能够激活补体，而聚阴离子是较低细胞毒性的，但能够导致抗凝活性并且也能够刺激细胞因子释放。参见Duncan,R.,“The Dawning of Polymer Therapeutics(聚合物治疗的曙光)”Nat.Rev.Drug Discov.Vol.2pp.347-360(2003年5月)。
已经有利地并意外地发现，与其他缺少葡萄糖胺的可比组合物相比，如本文所述的包含聚合物轭合物和与所述聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物能够包含有效产生表现出减少的APTT的组合物的葡萄糖胺总量。例如，包含阴离子聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物能够包含有效产生约50秒至约60秒的APTT的葡萄糖胺总量。本领域技术人员将认识到对本文组合物的APTT的参考应被理解为是指已经用组合物处理或混合的人血浆样本的APTT。
因此，某些实施方案涉及包含聚合物轭合物和与所述聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包含选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物，其中存在于组合物中的葡萄糖胺的总量有效产生具有与缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT相比更少APTT的组合物。在某些实施方案中，存在于组合物中的葡萄糖胺的总量有效产生具有不多于缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT的约20%的APTT。例如，缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT为约350秒，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT不大于约350秒的约20%的组合物。因此，在某些实施方案中，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT不大于约70秒的组合物。在某些实施方案中，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT为缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT的约14%至约17%的组合物。本领域技术人员将理解“可比”组合物为对照材料，其中聚合物轭合物具有与要比较的目标聚合物轭合物(包括通式(I)的重复单元和通式(II)的重复单元)大约相同的重复单元的平均数量和类型(除了用需要数量的氢原子代替与相同重复单元共价连接的任意葡萄糖胺以填充葡萄糖胺所连接的原子的化合价)。
在其他实施方案中，存在于组合物中的葡萄糖胺的总量有效产生APTT为比缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT小至少约80%的组合物。例如，缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT为约350秒，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT为至少比约350秒小至少约80%的组合物。因此，在某些实施方案中，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT为比约350秒小至少约280秒、即最多约70秒的组合物。在某些实施方案中，存在于组合物中的葡萄糖胺的总量有效产生比缺少葡萄糖胺的其他可比组合物的APTT小约80%至约85%的APTT。
在其他实施方案中，如本文所述，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物具有的葡萄糖胺的总量有效产生APTT比人血液未处理样品的APTT大不超过50%的组合物。例如，人血液的未处理样品的APTT为约40秒，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT比约40秒大不超过50%的组合物。因此，在某些实施方案中，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺(例如，包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元的本文所述聚合物轭合物)的组合物的APTT能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT比约40秒大不超过50%、即不多于60秒的组合物。在某些实施方案中，包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物能够包括的葡萄糖胺的总量有效产生APTT比正常人血浆未处理样品的APTT大约25%至约50%的组合物。
在任意这些实施方案中，能够使用可商购的凝结试验来测量组合物的APTT，例如
Figure BDA00002124016600211
4凝结分析器(Diagnostica Stago)。例如，能够在混有30μL组合物的120μL正常人血浆的混合物上检测APTT，其中所述组合物已经溶于盐水并浓度为至少5mg/mL。
本领域技术人员可以认识到，某些实施方案可以涉及包含代替葡萄糖胺的不同血液促凝剂的组合物。这种血液促凝剂可以以本文所述的对于葡萄糖胺的相同方式与聚合物轭合物可操作地结合。适当血液促凝剂的实例包括但不限于凝血酶、纤维蛋白、纤维蛋白原、止血剂、去氨加压素和凝血因子。
聚合物轭合物也能够包括具有选自通式(V)和通式(VI)的结构的至少一个重复单元：
Figure BDA00002124016600221
在通式(V)和通式(VI)中，A3和A6能够独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；R3和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含保护靶向剂的基团，包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、和包含稳定剂的基团；并且o能够为1或2。
在某些实施方案中，本文所述的组合物和/或聚合物轭合物能够包括碱金属。在某些实施方案中，能够独立地选择每一R3和R6以包括碱金属，例如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。在某些实施方案中，碱金属能够为钠。在某些实施方案中，每一R3和R6能够包括氢、C1-10烷基、C6-20芳基或铵基。
当A3为氧并且R3为氢时，通式(V)的重复单元为谷氨酸的重复单元。当o为1时，每一A6为氧，并且每一R6为氢，通式(VI)的重复单元为L-天冬氨酰-谷氨酰胺的重复单元。在某些实施方案中，o为2。当o为2时，每一A6为氧，并且每一R6为氢或碱金属，通式(VI)的重复单元为L-谷氨酰基-谷氨酰胺的重复单元，如下所示。
Figure BDA00002124016600231
组合物能够包括本文所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的任意组合。在某些实施方案中，组合物能够包括通式(I)的至少一个重复单元、通式(III)的至少一个重复单元和通式(V)的至少一个重复单元。在其他实施方案中，组合物能够包括通式(II)的至少一个重复单元、通式(IV)的至少一个重复单元和通式(VI)的至少一个重复单元。在某些实施方案中，通式(IV)的重复单元具有通式(IVa)的结构。
在某些实施方案中，至少一个R3能够独立地为能够包含作用剂的基团。在某些实施方案中，至少一个R6能够独立地为能够包含作用剂的基团。能使用许多类型的作用剂。例如，作用剂可以选自靶向剂、光学成像剂、磁共振成像剂和稳定剂。
在某些实施方案中，作用剂能够包括光学成像剂。光学成像剂的实例包括但不限于吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。具体光学成像剂的非限制性列举包括德克萨斯红、Alexa
Figure BDA00002124016600232
染料、
Figure BDA00002124016600233
染料、荧光素、Oregon
Figure BDA00002124016600234
染料和Rhodamine GreenTM染料，它们为可商购的或容易由本领域技术人员已知的方法制备。
在某些实施方案中，作用剂能够包括靶向剂。在某些实施方案中，靶向剂能够为选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体的一种或多种。在某些实施方案中，靶向剂能够与选自αv,β3-整合蛋白、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、铁传递蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体的受体相互作用。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能够为环状的(fKRGD)。
在某些实施方案中，作用剂能够包括磁共振成像剂。在某些实施方案中，磁共振成像剂能够包括顺磁金属化合物。例如，磁共振成像剂可以包括Gd(III)化合物。在某些实施方案中，Gd(III)化合物能够选自：
Figure BDA00002124016600241
在某些实施方案中，作用剂能够包括稳定剂。适当稳定剂的实例为聚乙二醇。
在某些实施方案中，聚合物轭合物能够包含多齿配体。在某些实施方案中，能够独立选择每一R3和R6以包括包含多齿配体的基团。在某些实施方案中，多齿配体能够与顺磁金属反应以形成磁共振成像剂。多齿配体可以包括若干羧酸和/或羧酸酯基团。在某些实施方案中，多齿配体能够选自：
Figure BDA00002124016600242
Figure BDA00002124016600251
其中每一R8和每一R9能够独立地选自氢、铵和碱金属。
在某些实施方案中，聚合物轭合物包括多齿配体前体。在某些实施方案中，能够独立地选择每一R3和R6以包括包含多齿配体前体的基团。在这样的实施方案中，可以由适当的保护基来保护多齿配体的氧原子。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。提供具有保护基的多齿配体前体的一个实例如下：
Figure BDA00002124016600252
作用剂(例如靶向剂、光学成像剂、磁共振成像剂和/或稳定剂)存在于组合物中的量能够在较大范围内变化。另外，配体或配体前体存在于组合物中的量能够在较大范围内变化。在某些实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比(在组合物中占据的作用剂、配体和/或配体前体的重量)，组合物包含的靶向剂、光学成像剂、磁共振成像剂、稳定剂、配体和/或配体前体的量为约0.1%至约50%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约1%至约40%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约1%至约30%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约1%至约20%(重量/重量)。在一些实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约1%至约10%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约5%至约40%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约10%至约30%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约20%至约40%(重量/重量)。在其他实施方案中，基于作用剂、配体和/或配体前体与组合物的重量比，组合物包含的作用剂、配体和/或配体前体的量为约30%至约50%(重量/重量)。
如本文所述，葡萄糖胺可以以多种不同方式与聚合物轭合物可操作地结合。在某些实施方案中，葡萄糖胺可以通过静电缔合而与聚合物轭合物可操作地结合。葡萄糖胺可以在相对于聚合物轭合物的多个位置与聚合物轭合物可操作地结合。这样的位置可以为固定的(例如，在聚合物轭合物的中部、末端或侧链)或相对的，例如聚合物轭合物可以在特定介质(例如水性介质)中表现出一定构型，使得其具有内部和外部部分。在某些实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的侧链部分可操作地结合。在其他实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的末端或终端重复单元可操作地结合。在其他实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的中部可操作地结合。在其他实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的骨架可操作地结合。在某些实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的外部部分或表面可操作地结合。在某些实施方案中，葡萄糖胺可以与聚合物轭合物的内部部分或表面可操作地结合。在某些实施方案中，葡萄糖胺可以至少部分地包含在聚合物轭合物内。在其他实施方案中，葡萄糖胺可以基本完全包含在聚合物轭合物内。
包含第一药物的基团、包含葡萄糖胺的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、和/或包含稳定剂的基团可以以许多不同方式与聚合物轭合物化学连接。在某些实施方案中，上述化合物能够直接连接于聚合物轭合物，例如分别连接于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元。在某些实施方案中，包含第一药物的基团、包含葡萄糖胺的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、和包含稳定剂的基团中的一种或多种能够通过作用剂、药物或基团的氧、硫、氮和/或碳原子直接连接于聚合物轭合物。在某些实施方案中，葡萄糖胺能够通过其氮原子结合于聚合物轭合物。
在其他实施方案中，包含第一药物的基团、包含葡萄糖胺的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、和包含稳定剂的基团中的一种或多种还能够包括连接基团。在某些实施方案中，包含第一药物的基团还能够包括连接基团。在其他实施方案中，包含葡萄糖胺的基团能够还包括连接基团。在某些实施方案中，包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、和/或包含稳定剂的基团能够还包括连接基团。连接基团为例如将作用剂(或包含所述作用剂的化合物)连接于聚合物轭合物的基团。在某些实施方案中，一种或多种上述化合物能够连接于聚合物轭合物，例如通过连接基团分别连接于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元。连接基团可以为较小的。例如，连接基团可以包括胺、酰胺、醚、酯、羟基、羰基、或硫醚基。或者，连接基团可以为较大的。例如，连接基团可以包括烷基、醚基、芳基、芳基(C1-6烷基)基团(例如，苯基-(CH2)1-4-)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)基团。在某些实施方案中，连接物能够为-NH(CH2)1-4-NH-。在其他实施方案中，连接物能够为-(CH2)1-4-芳基-NH-。连接基团能够在任意适当位置连接于包含药物的基团、包含葡萄糖胺的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、或包含稳定剂的基团中的一种或多种。例如，连接基团能够在上述化合物之一的碳上代替氢来连接。能使用本领域技术人员已知的方法将连接基团添加至化合物。
包含本文所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的组合物能够为包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的两个或多个不同重复单元的共聚物。此外，包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的组合物能够为包含不为通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的其他重复单元的共聚物。多种其他重复单元可以包括在本文所述的组合物中。通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元在组合物中的数量能够在大范围内变化，例如为约50至约5,000，或者为约100至约2,000。
基于重复单元的总数，通式(I)在组合物中的重复单元的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(I)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
基于重复单元的总数，通式(II)的重复单元在组合物中的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(II)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
基于重复单元的总数，通式(III)的重复单元在组合物中的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(III)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
基于重复单元的总数，通式(IV)的重复单元在组合物中的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(IV)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
基于重复单元的总数，通式(V)的重复单元在组合物中的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(V)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
基于重复单元的总数，通式(VI)的重复单元在组合物中的百分数可以在大范围内变化。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数高至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约99摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约50摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约30摩尔%。在某些实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约20摩尔%。在其他实施方案中，基于组合物中重复单元的总摩尔，组合物可以包含的通式(VI)的重复单元的百分数为约1摩尔%至约10摩尔%。
在某些实施方案中，组合物能够包含选自通式(I)的重复单元、通式(II)的重复单元、通式(III)的重复单元、通式(IV)的重复单元、通式(V)的重复单元和通式(VI)的重复单元中的两种或多种重复单元。在其他实施方案中，组合物能够包含选自通式(I)的重复单元、通式(II)的重复单元、通式(III)的重复单元、通式(IV)的重复单元、通式(V)的重复单元和通式(VI)的重复单元中的三种或多种重复单元。在其他实施方案中，组合物能够包含选自通式(I)的重复单元、通式(II)的重复单元、通式(III)的重复单元、通式(IV)的重复单元、通式(V)的重复单元和通式(VI)的重复单元中的四种或多种重复单元。在其他实施方案中，组合物能够包含选自通式(I)的重复单元、通式(II)的重复单元、通式(III)的重复单元、通式(IV)的重复单元、通式(V)的重复单元和通式(VI)的重复单元中的五种或多种重复单元。在某些实施方案中，组合物能够包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的六种不同的重复单元。
存在于组合物中的每一重复单元的量(例如，摩尔百分数)能够广泛变化，如上所述。在某些实施方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的任一重复单元的量的选择能够独立于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的不同重复单元的量的选择。
在某些实施方案中，能够选择作用剂的量、葡萄糖胺的量、第一药物的量和通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元在组合物中的百分数以提供比包含基本相同的作用剂的量、葡萄糖胺的量和/或药物的可比聚谷氨酸轭合物更大的组合物溶解度。pH值的范围可以为窄的或宽的，在所述pH值范围内包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的组合物具有比可比聚谷氨酸轭合物更大的溶解度。通过在约22°C在0.9wt.%NaCl水溶液中形成包含至少5mg/mL组合物的组合物溶液，并且测定光学透明度，从而测量溶解度。在某些实施方案中，在至少约三个pH单位(pH units)的pH范围内，组合物为可溶的。在其他实施方案中，在至少约8个pH单位的pH范围内，组合物为可溶的。在其他实施方案中，在至少约9个pH单位的pH范围内，组合物为可溶的。在其他实施方案中，其中组合物为可溶的pH范围包括至少一个约2至约5的pH值，例如在pH=2、pH=3、pH=4和/或pH=5。优选地，其中组合物为可溶的pH范围比其中可比聚谷氨酸轭合物为可溶的pH范围更宽。例如，在某些实施方案中，组合物在比可比聚谷氨酸轭合物为可溶的pH范围宽至少约一个pH单位、优选宽至少约两个pH单位的pH范围内为可溶的。
用于测量溶解度而放置在溶液中的组合物的量也能够广泛变化。在某些实施方案中，当测试组合物溶液包含至少约5mg/mL的组合物时，测量溶解度。在其他实施方案中，当测试组合物溶液包含至少约10mg/mL的组合物时，测量溶解度。在其他实施方案中，当测试组合物溶液包含至少约25mg/mL的组合物时，测量溶解度。在其他实施方案中，当测试组合物溶液包含至少约100mg/mL的组合物时，测量溶解度。在其他实施方案中，当测试组合物溶液包含至少约150mg/mL的组合物时，测量溶解度。本领域技术人员将理解在与测试组合物大约相同的浓度下测试可比聚谷氨酸轭合物。
某些实施方案涉及制备本文所述的组合物的方法。某些实施方案涉及制备能够包含聚合物轭合物的组合物的方法，其中所述聚合物轭合物能够包括选自通式(I)和(II)的至少一个重复单元，并且其中所述聚合物轭合物可以与葡萄糖胺可操作地连接。这些实施方案能够包括在溶剂中溶解或部分溶解包含选自通式(VII)和(VIII)的至少一个重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物。
在通式(VII)和(VIII)中，每一z能够独立地为1或2；A7和每一A8能够为氧；并且R10和每一R11能够独立地选自氢、铵和碱金属，例如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。
这些实施方案能还包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物反应，其中所述第二反应物能够包含第一药物；以及将溶解或部分溶解的聚合物反应物与第三反应物混合，其中所述第三反应物能够包括葡萄糖胺。
第二反应物可以包括许多不同类型的药物。在某些实施方案中，第一药物能够为第一疏水药物。在某些实施方案中，第一疏水药物能够包括抗癌药物。在某些实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。在某些实施方案中，紫杉烷能够为紫杉醇或多烯紫杉醇。在某些实施方案中，紫杉烷能够为紫杉醇。在第一药物包括紫杉醇的某些实施方案中，紫杉醇能够与通式(I)和/或通式(II)的重复单元在与紫杉醇的C2’-碳连接的氧原子处连接。在其他实施方案中，紫杉醇能够与通式(I)和/或通式(II)的重复单元在与紫杉醇的C7-碳连接的氧原子处连接。在某些实施方案中，喜树能够为喜树碱。在其他实施方案中，蒽环类药物能够为阿霉素。
在某些实施方案中，第二反应物能够包含选自羟基和胺的取代基。在某些实施方案中，第三反应物能够包含选自羟基和胺的取代基。
在某些实施方案中，在将溶解或部分溶解的反应物与至少一部分的第三反应物混合之前，溶解或部分溶解的聚合反应物能够与至少一部分的第二反应物反应。在其他实施方案中，在将溶解或部分溶解的反应物与至少一部分的第三反应物混合之后，溶解或部分溶解的聚合反应物能够与至少一部分的第二反应物反应。在某些实施方案中，在与将溶解或部分溶解的聚合反应物和至少一部分的第三反应物混合的大约相同的时间内，溶解或部分溶解的聚合反应物能够与至少一部分的第二反应物反应。在其他实施方案中，能够添加第三反应物而不分离在添加第二反应物之后形成的中间体化合物。
在某些实施方案中，能够以聚谷氨酸为起始来制备包括通式(VII)的重复单元的聚合反应物。或者，在其他实施方案中，可以通过首先将起始聚谷氨酸材料转化为其盐的形式来产生聚合反应物。能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的适当碱反应来获得聚谷氨酸的盐形式。聚谷氨酸的重均分子量不受限制，但优选为约10,000至约500,000道尔顿，并且更优选为约25,000至约300,000道尔顿。
在某些实施方案中，能够以聚谷氨酸和诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸为起始来制备包含通式(VIII)的重复单元的聚合反应物。或者，在其他实施方案中，可以首先通过将起始聚谷氨酸材料转化为其盐的形式来产生聚合反应物。能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的适当碱反应来获得聚谷氨酸的盐形式。氨基酸部分能够与聚谷氨酸的侧羧酸部分连接。聚谷氨酸的重均分子量不受限制，但优选为约10,000至约500,000道尔顿，并且更优选为约25,000至约300,000道尔顿。可以使用这样的反应来产生聚-(γ-L-天冬氨酰-谷氨酰胺)或聚-(γ-L-谷氨酰-谷氨酰胺)。
在某些实施方案中，在与聚谷氨酸连接之前能够通过保护基保护氨基酸。适于该反应的受保护的氨基酸部分的一个实例为L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐，如下所示：
Figure BDA00002124016600341
L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐
在任意适当溶剂的存在下，聚谷氨酸与氨基酸的反应可以发生。在某些实施方案中，溶剂能够为非质子溶剂。在某些实施方案中，溶剂为Ν,Ν’-二甲基甲酰胺。在某些实施方案中，诸如EDC、DCC、CDI、DSC、HATU、HBTU、HCTU、
Figure BDA00002124016600342
TBTU和BOP的偶联剂能够用于聚谷氨酸和氨基酸间的反应。在其他实施方案中，使用催化剂(例如DMAP)能够使聚谷氨酸和氨基酸反应。
可以通过本领域技术人员已知的方法回收和/或纯化组合物。例如，可以通过适当方法除去溶剂，例如旋转蒸发。另外，可以将反应混合物过滤入酸性水溶液以诱导沉淀。然后，能够过滤所得沉淀并用水洗涤。
在某些实施方案中，包含通式(VII)的重复单元的聚合反应物也能够包含通式(VIII)的重复单元。形成包含通式(VII)的重复单元和通式(VIII)的重复单元的聚合反应物的一个方法是通过以聚谷氨酸为起始，并且使其与诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸反应，氨基酸的量为基于聚谷氨酸的小于1.0当量的氨基酸。例如，在某些实施方案中，基于聚谷氨酸的0.7当量的氨基酸能够与聚谷氨酸反应，使得约70%的所得聚合物的重复单元包括氨基酸。如上所述，能够使用适当保护基来保护氨基酸的氧原子。在某些实施方案中，氨基酸可以为L-天冬氨酸或L-谷氨酸。在其他实施方案中，能够使用叔丁基保护氨基酸的氧原子。如果氨基酸的氧原子受到保护，则能够使用诸如适当的酸(例如，三氟乙酸)的已知方法除去保护基。
在某些实施方案中，制备组合物的方法能够还包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第四反应物反应，其中所述第四反应物包括选自多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含第三药物的基团、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、和包含稳定剂的基团中的至少一种。在某些实施方案中，第四反应物可以还包含取代基。取代基可以选自羟基和胺。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含选自包含多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团和包含稳定剂的基团的化合物的作用剂。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含含有靶向剂的基团。在某些实施方案中，靶向剂能够选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在某些实施方案中，靶向剂能够与选自αv,β3-整合蛋白、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、铁传递蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体的受体相互作用。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能够为环状的(fKRGD)。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含含有光学成像剂的基团，其包括本文描述的那些。在某些实施方案中，光学成像剂可以选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含含有稳定剂的基团。在某些实施方案中，稳定剂能够为聚乙二醇。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含含有磁共振成像剂的基团。在某些实施方案中，磁共振成像剂能够包括顺磁金属化合物。优选地，包含作用剂的化合物包括Gd(III)化合物。示例性的Gd(III)化合物包括下列：
Figure BDA00002124016600361
在某些实施方案中，第四反应物能够包含多齿配体。可以使用任意适当的多齿配体。在某些实施方案中，多齿配体能够与顺磁金属反应以形成磁共振成像剂。例如，多齿配体可以包含若干羧酸和/或羧酸酯基团。例如，下列结构的多齿配体可以与聚合物可操作地结合：
Figure BDA00002124016600371
其中每一R8和每一R9能够独立地为氢、铵或碱金属。
在某些实施方案中，第四反应物能够包含多齿配体前体。在其他实施方案中，具有保护基的多齿配体前体可以与聚合物可操作地结合。这样的前体所具有的氧原子由适当保护基保护。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。提供的具有保护基的多齿配体前体的一个实例如下：
Figure BDA00002124016600372
在某些实施方案中，在与至少一部分的第四反应物反应之前，溶解或部分溶解的聚合反应物能够与至少一部分的第二反应物反应和/或与至少一部分的第三反应物混合。在某些实施方案中，在与至少一部分的第二反应物反应和/或与至少一部分的第三反应混合之前，溶解或部分溶解的聚合反应物与至少一部分的第四反应物反应。在某些实施方案中，在与至少一部分的第二反应物反应和/或与至少一部分的第三反应物混合的大约相同的时间内，溶解或部分溶解的聚合反应物与至少一部分的第四反应物反应。
在某些实施方案中，制备组合物的方法能够包括在偶联剂的存在下使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和/或第三反应物反应和/或混合。偶联剂也能够存在于与第四反应物的反应中。可以使用任意适当偶联剂。在某些实施方案中，偶联剂能够选自l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基-二咪唑(CDI)、Ν,Ν’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲基氨基)-1H-l,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-l-基-亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐
Figure BDA00002124016600381
溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐
Figure BDA00002124016600382
2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)。
可以使用允许反应发生的任意适当溶剂。在某些实施方案中，溶剂可以为极性非质子溶剂。例如，溶剂可以选自Ν,Ν-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
在其他实施方案中，反应可以还包括使溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。可以使用促进反应的任意催化剂。在某些实施方案中，催化剂可以包括4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
可以多种方式，例如通过使包含作用剂、多齿配体和/或具有受保护的氧原子多齿配体前体的基团与多种聚合物共价结合来进行包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团、和/或包含稳定剂的基团与聚合物酸或其盐形式的可操作结合。使前述基团与聚合物可操作结合的一种方法是通过使用热(例如，来自使用微波方法的热)。或者，可操作结合可以发生在室温下。可以使用本领域技术人员通常已知的和/或本文所述的适当溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂以形成组合物。与聚谷氨酸一样，得自聚谷氨酸和/或盐和氨基酸的聚合物的盐或酸形式能够用作形成组合物的起始材料。
能够与本文所述的聚合物轭合物可操作地结合的适当作用剂包括但不限于药物、光学剂、靶向剂、磁共振成像剂(例如，顺磁金属化合物)、稳定剂、多齿配体和具有受保护的氧原子的多齿配体前体。
例如，在某些实施方案中，聚合物轭合物能够与光学成像剂可操作地结合，所述光学成像剂例如本文所述的那些。在某些实施方案中，光学剂能够为德克萨斯红-NH2。
Figure BDA00002124016600391
德克萨斯红-NH-
在一个特定实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物(例如，得自聚谷氨酸和/或盐和氨基酸的聚合物)可以与DCC、德克萨斯红-NH2染料、吡啶和4-二甲基氨基吡啶反应。能够使用微波方法加热混合物。在某些实施方案中，能够将反应加热高达约100°C至约150°C。在其他实施方案中，加热材料的时间为约5分钟至约40分钟。若需要，能冷却反应混合物至室温。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化组合物。例如，能够将反应混合物过滤入酸性水溶液。然后，能够过滤形成的任何沉淀并用水洗涤。任选地，能够通过任意适当方法纯化沉淀。例如，能够将沉淀转移入丙酮并溶解，并将所得溶液再次过滤入碳酸氢钠溶液中。若需要，能够使用纤维素膜在水中透析所得反应溶液，并且能够冻干和分离组合物。
在某些实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当的聚合反应物能够与药物(例如，抗癌药物)可操作地结合。
能够使用上述与德克萨斯红相关的方法将药物与适当聚合反应物可操作地结合。
在某些实施方案中，优选在偶联剂(例如，EDC和/或DCC)和催化剂(例如，DMAP)的存在下，能够使紫杉醇与能够形成本文所述的组合物的适当聚合反应物在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。可以使用诸如吡啶或羟基苯并三唑的其他作用剂。在某些实施方案中，在0.5至2天的时间内可以发生反应。能够使用本领域技术人员已知的适当方法来分离和/或纯化组合物。例如，能够将反应混合物倒入酸性溶液以形成沉淀。然后，能够过滤形成的任何沉淀并用水洗涤。任选地，能够通过任意适当方法纯化沉淀。例如，能够将沉淀转移入丙酮并溶解，并再次将所得溶液过滤入碳酸氢钠溶液。若需要，能够使用纤维素膜在水中透析所得反应溶液，并能冻干和分离组合物。可以通过UV光谱测定紫杉醇在所得组合物中的含量。
在某些实施方案中，葡萄糖胺、包含葡萄糖胺的基团、药物、包含药物的基团、作用剂(例如，本文所述的作用剂)、和/或包含作用剂的基团能够与诸如谷氨酸和/或天冬氨酸的氨基酸反应，其中葡萄糖胺、包含葡萄糖胺的基团、药物、包含药物的基团、作用剂(例如，本文所述的作用剂)、和/或包含作用剂的基团与氨基酸偶联(例如，共价结合)。然后，能够将所得化合物与聚谷氨酸或其盐反应以形成本文所述的组合物之一。在某些实施方案中，紫杉醇能够与谷氨酸反应以形成化合物，其中紫杉醇与谷氨酸的侧羧酸基团共价结合。然后，能够将谷氨酸-紫杉醇化合物与聚谷氨酸或其盐反应以形成本文所述的组合物之一。在某些实施方案中，紫杉醇能够与天冬氨酸反应以形成化合物，其中紫杉醇与天冬氨酸的侧羧酸基团共价结合。然后，天冬氨酸-紫杉醇化合物能与聚谷氨酸或其盐反应以形成组合物。若需要，能够使用已知的分离方法(例如，HPLC)，从通过C7-氧与氨基酸偶联的紫杉醇分离通过C2’-氧与氨基酸偶联的紫杉醇。
在形成组合物之后，也可以测量不与聚合物轭合物共价连接的任意游离的作用剂(例如，第一药物)的量。例如，可以使用薄层色谱(TLC)以确定基本不存在组合物中剩余的游离紫杉醇。
在某些实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物能够与多齿配体可操作结合。适当多齿配体包括但不限于二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-l,4,7,10-四乙酸(DOTA)、(l,2-乙二胺)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2,2’-联吡啶(bipy)、1,10-菲绕啉(phen)、l,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、2,4-戊二酮(acac)以及乙二酸(ox)。可以使用本领域技术人员通常已知的和/或本文所述的适当溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲剂以形成组合物。在其他实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物能够与具有受保护的氧原子的多齿配体前体可操作地结合。与聚谷氨酸一样，得自聚谷氨酸和/或盐和氨基酸的聚合物的盐或酸形式能够用作形成组合物的起始材料。
在某些实施方案中，多齿配体能够为DTPA。在其他实施方案中，多齿配体能够为DOTA。在某些实施方案中，优选在偶联剂(例如，DCC)和催化剂(例如，DMAP)的存在下，诸如DTPA的多齿配体(有或没有受保护的氧原子)能够在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。如果存在保护基，能够使用适当方法实现除去。例如，能够用诸如三氟乙酸的酸处理包含具有受保护的氧原子的多齿配体前体的组合物，例如具有由叔丁基保护的氧原子的DTPA。除去保护基之后，能够通过旋转蒸发除去酸。在某些实施方案中，能够用适当的碱处理DTPA以在羧酸-OH基团上除去氢原子。在某些实施方案中，碱为碳酸氢钠。
在某些实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物能够与靶向剂可操作地结合。示例性的靶向剂包括但不限于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。能够选择靶向剂使得它们与特定受体相互作用。例如，能够选择靶向剂使得其与下列受体的一种或多种相互作用：αv,β3-整合蛋白、叶酸、脱唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、铁传递蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能够为环状的(fKRGD)。
能够形成本文所述组合物的聚合反应物的盐或酸形式能够用作用于形成具有靶向剂的组合物的起始材料。在某些实施方案中，优选在偶联剂(例如，DCC)和催化剂(例如，DMAP)的存在下，靶向剂能够在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中与得自聚谷氨酸和/或盐和氨基酸的组合物反应。形成组合物之后，也可以测量不与组合物共价结合的任意游离的作用剂的量。例如，可以使用薄层色谱(TLC)以确定基本不存在任意游离的靶向剂。能够使用本领域技术人员已知的适当方法来分离和/或纯化组合物(例如，冻干)。
在某些实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物能够与磁共振成像剂可操作地结合。在某些实施方案中，磁共振成像剂能够包括Gd(III)化合物。形成磁共振成像剂的一种方法是通过使顺磁金属与包含多齿配体的聚合物轭合物反应。适当的顺磁金属包括但不限于Gd(III)、铟-111和钇-88。例如，能够用Gd(III)在缓冲溶液中处理包含DTPA的组合物若干小时。能够使用本领域技术人员已知的适当方法以分离和/或纯化组合物。例如，能够使用纤维素膜在水中透析所得反应溶液，并且能够冻干和分离组合物。可以通过全谱直读等离子体发射光谱仪(ICP-OES)检测来定量顺磁金属的量。
在某些实施方案中，能够形成本文所述组合物的适当聚合反应物能够与稳定剂可操作地结合。在某些实施方案中，稳定剂能够为聚乙二醇。在一个方法中，优选在偶联剂(例如，DCC)和催化剂(例如，DMAP)的存在下，稳定剂能够与得自聚谷氨酸和/或盐和氨基酸的组合物在溶剂(例如，诸如DMF的非质子溶剂)中反应。能够通过诸如TLC的任意适当方法检测反应进程。能够使用诸如透析的本领域技术人员已知的方法纯化所得组合物。
本文所述的组合物能够在水溶液中形成为纳米颗粒。这样的纳米颗粒可以用于将第一药物递送至选定的组织。在某些实施方案中，通过注射向哺乳动物给予组合物。在某些实施方案中，将组合物局部给予至胰、肺、乳房、结肠、卵巢、前列腺、皮肤、肾、肝或脾。
在某些实施方案中，本文所述的组合物还包括选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
术语“稀释剂”是指在将要溶解本文所述聚合物轭合物以及稳定所述聚合物轭合物的生物活性形式的水中稀释的化学化合物。溶于缓冲溶液的盐用作本领域中的稀释剂。如本文所用，“赋形剂”是指添加至所述聚合物轭合物以向组合物提供(不限制于)主体(bulk)、一致性、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
本文所述的组合物可以具有许多不同用途。在某些实施方案中，本文所述的组合物可以用于将成像剂、靶向剂、磁共振成像剂、葡萄糖胺和/或药物递送至选定的组织。例如，包含德克萨斯红染料的组合物可以用于将成像剂递送至选定的组织。
某些实施方案提供了改善药物抗凝性质的方法，其能够包括使葡萄糖胺与药物可操作地结合。在将药物连接于聚合物轭合物的某些实施方案中，所述方法能够包括使葡萄糖胺与聚合物轭合物可操作地结合。在某些实施方案中，制备本文所述组合物的方法能够用于使葡萄糖胺与聚合物轭合物可操作地结合。在某些实施方案中，药物能够为癌症药物，例如紫杉醇。
本文所述的实施方案提供了治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。其他实施方案提供了有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物在治疗或改善疾病或疾病状态中的用途。其他实施方案提供了治疗或改善疾病或疾病状态和/或治疗或改善瘀点的发生或风险的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，疾病或疾病状态能够为肿瘤，例如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑素肿瘤。在某些实施方案中，所述疾病或疾病状态能够为癌症，例如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤。
本文所述的实施方案提供了诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。其他实施方案提供了有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物在诊断疾病或疾病状态中的用途。在某些实施方案中，疾病或疾病状态能够为肿瘤，例如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤和黑素肿瘤。在某些实施方案中，所述疾病或疾病状态能够为癌症，例如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和黑素瘤。
某些实施方案提供了使部分组织成像的方法，其包括使部分组织与有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物接触。其他实施方案提供了有效量的一种或多种本文所述的组合物或本文所述的药物组合物在使部分组织成像中的用途。在某些实施方案中，成像的组织能够为来自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤，和/或黑素肿瘤的组织。
在某些实施方案中，哺乳动物已经被诊断为患有癌症，例如黑素瘤。在这些实施方案中，能够以约40mg的第一药物当量/kg(例如，40mg的紫杉醇当量/kg)至约345mg的第一药物当量/kg的剂量向哺乳动物给予本文所述的组合物。在其他实施方案中，能够以约40mg的第一药物当量/kg(例如，40mg的紫杉醇当量/kg)至约550mg的第一药物当量/kg的剂量向哺乳动物给予本文所述的组合物。在某些实施方案中，可以通过从选自胰腺组织、肺组织、乳房组织、结肠组织、卵巢组织、前列腺组织、皮肤组织、肾组织、肝组织和脾组织的至少一个组织中获得的癌症标记基因的表达谱来鉴定患有癌症的人。
能够包括选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种的组合物的配制和给药技术可以在“Remington's PharmaceuticalSciences(雷氏药学大全)”Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990中找到。可以以本身已知的方式制备组合物。可以使用一种或多种生理学可接受的药物载体以任意常规方式配制组合物，所述药物载体包括促进将活性化合物加工为能够药物使用的制剂的赋形剂和佐剂。适当的制剂依赖于所选的给药途径。可以以本领域适当的且已知的形式使用任意熟知的技术、药物载体和赋形剂，例如在上述雷氏药学大全中所述的。
给予组合物的多个技术存在于本领域中。给予药物组合物的多个技术存在于本领域中。给予的适当途径可以包括例如肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。也能够以缓释或可控释放剂型给予组合物，包括储库型注射、渗透泵等，以在预定速率下用于延长的和/或定时的、脉冲式给药。另外，给药途径可以为局部或全身。
适于给药的组合物(例如，能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物)包括其中以有效实现其旨在目的的量而包含活性成分的组合物。剂量所需的本文公开的化合物的有效量将依赖于给药途径、包括人在内的要治疗的动物类型、和所考虑的特定动物的身体特征。能够调整剂量以实现期望的效果，但这将依赖于诸如体重、饮食、同时使用药物(concurrent medication)的因素和本领域技术人员将认识到的其他因素。更具体地，有效量是指有效预防、减缓或改善疾病症状或延长要治疗的个体的存活时间的化合物的量。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开。
应当注意主治医师将知道由于毒性或器官功能失调而如何以及何时结束、中断或调节给药。相反地，主治医师也知道如果临床反应不完全(排除毒性)则将治疗调整至较高水平。在控制目标病症中给予的剂量的大小将根据要治疗的疾病的严重程度和给药途径而变化。
使用已知方法能评价本文公开的聚合物轭合物的效力和毒性。例如，可以通过体外测定对于细胞系、诸如哺乳动物且优选人的细胞系的毒性来建立特定化合物、或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学。可以使用若干公知方法建立特定化合物的效力，例如体外方法、动物模型或人类临床试验。对于几乎每类疾病状态都存在公知的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫功能失调。当选择模型来确定效力时，通过本领域情况指导技术人员选择适当模型、剂量和给药途径以及方案。
实施例
为了进一步描述本文所述实施方案的目的提供下列实施例，并且其不限制本发明范围。
从Sigma-Aldrich化学公司购买聚谷氨酸(PGA)和其他化学反应剂。从NuBlock化学公司购买紫杉醇(PTX)。根据第2007/0128118号美国专利公开提供的步骤合成具有图2所示结构的聚-(γ-L-谷氨酰基谷氨酰胺)(PGGA)和PGGA-紫杉醇轭合物，所述专利公开以其整体通过引用形式并入本文并且特别用于描述这类材料和步骤的目的。根据Auzenne等人，“Superior therapeutic profile of poly-L-Glutamicacid-paclitaxel copolymer Compared with Taxol in Xenogeniccompartmental models of Human Ovarian Carcinoma (人卵巢癌的异种房室模型中与紫杉酚比较的聚-L-谷氨酸-紫杉醇共聚物的优异的治疗谱)”Clinical Cancer Research 2002,8,573-581合成PGA-PTX，仅用于检测目的。
实施例1
包含PGGA-紫杉醇轭合物和饱和葡萄糖胺(相对于PGGA)的组合物的 合成
在装备有Teflon磁力搅拌棒的400-mL圆底反应烧瓶中，同时在氩气环境下，在水(100mL)中混合PGGA-紫杉醇轭合物(2.0g)、葡萄糖胺HCl(1.90g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(2.2g)。将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.14g)和三乙胺(TEA)(1.2mL)溶于二氯甲烷(DCM)(50mL)，然后将其添加到反应烧瓶中。搅拌反应混合物24小时。反应方案例示在图2中。将水相转移至分液漏斗中并用DCM(2×80mL)洗涤。将水溶液倒入透析管(截留分子量为10,000Da)中，并且用0.05M HCl(4L)进行首次透析一小时，然后用去离子(DI)水(4L)进行透析一小时。进行100%的水变化，并且透析溶液另一小时。再次重复该方法并使其透析过夜。通过50号级Whatman过滤器过滤透析溶液，并且冻干以除去水。以40%的产率获得所得葡萄糖胺-PGGA-紫杉醇组合物并用1H-NMR光谱验证。
实施例2
包含PGGA-紫杉醇和10摩尔%葡萄糖胺(相对于PGGA)的组合物的合 成
将PGGA-PTX(100mg)部分溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)以形成溶液。将EDC(100mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(70mg)添加至溶液以形成反应混合物。搅拌反应混合物20小时。将葡萄糖胺盐酸(5.3mg)和三乙胺(TEA)(100μL)的水(1mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌20小时。通过茚三酮测试来测定没有游离的葡萄糖胺。用水(5mL)稀释反应混合物并用1N盐酸(2mL)酸化。通过离心收集形成的沉淀和残留物并用水洗涤。将所得10%葡萄糖胺-PGGA-PTX再次溶于0.2M碳酸氢钠溶液并用水(4L)透析。换水4次。冻干产物并以50%的产率获得。通过1H-NMR光谱确定产物的特征。
实施例3
包含PGGA-紫杉醇和25摩尔%葡萄糖胺(相对于PGGA)的组合物的合 成
将PGGA-PTX(100mg)部分溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)以形成溶液。将EDC(100mg)和NHS(70mg)添加至溶液以形成反应混合物。搅拌反应混合物20小时。将葡萄糖胺盐酸(13.2mg)和三乙胺(TEA)(100μL)的水(1mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌20小时。通过茚三酮测试来测定没有游离的葡萄糖胺。用水(5mL)稀释反应混合物并用1N盐酸(2mL)酸化。通过离心收集形成的沉淀和残留物并用水洗涤。将所得25%葡萄糖胺-PGGA-PTX再次溶于0.2M碳酸氢钠溶液并用水(4L)透析。换水4次。冻干产物并以50%的产率获得。通过1H-NMR光谱确定产物的特征。
实施例4
包含PGGA-紫杉醇和50摩尔%葡萄糖胺(相对于PGGA)的组合物的合 成
将PGGA-PTX(100mg)部分溶解于DMF(5mL)以形成溶液。将EDC(100mg)和NHS(70mg)添加至溶液以形成反应混合物。搅拌反应混合物20小时。将葡萄糖胺盐酸(26.3mg)和三乙胺(TEA)(100μL)的水(1mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌20小时。通过茚三酮测试来测定没有游离的葡萄糖胺。用水(5mL)稀释反应混合物并用1N盐酸(2mL)酸化。通过离心收集形成的沉淀和残留物并用水洗涤。将所得50%葡萄糖胺-PGGA-PTX再次溶于0.2M碳酸氢钠溶液并用水(4L)透析。换水4次。冻干产物并以50%的产率获得。通过1H-NMR光谱确定产物的特征。
实施例5
包含PGGA-紫杉醇和75摩尔%葡萄糖胺(相对于PGGA)的组合物的合 成
将PGGA-PTX(100mg)部分溶解于DMF(5mL)以形成溶液。将EDC(100mg)和NHS(70mg)添加至溶液以形成反应混合物。搅拌反应混合物20小时。将葡萄糖胺盐酸(39.5mg)和三乙胺(TEA)(100μL)的水(1mL)溶液加入到反应混合物中并搅拌20小时。通过茚三酮测试来测定没有游离的葡萄糖胺。用水(5mL)稀释反应混合物并用1N盐酸(2mL)酸化。通过离心收集形成的沉淀和残留物并用水洗涤。将所得75%葡萄糖胺-PGGA-PTX再次溶于0.2M碳酸氢钠溶液并用水(4L)透析。换水4次。冻干产物并以50%的产率获得。通过1H-NMR光谱确定产物的特征。
实施例6
活化部分凝血活酶(APTT)试验
活化部分凝血活酶时间(APTT)试验用作用于测定在固有通路中的凝结异常的一般筛选试验。将实施例1制备的组合物溶于盐水中至浓度为5mg/mL或10mg/mL以形成溶液。其他反应剂包括正常人血浆(George King,Biomedical Inc.)、0.025M氯化钙(Diagnostica Stago,Cat.#104676)、PTTA5试剂(Diagnostica Stago,Cat.#104859)和CoatControl N.(Diagnostica Stago,Cat.#104695)。
向反应试管中加入正常人血浆(120μL)和试验组合物溶液(30μL)。按照制造商指南使用
Figure BDA00002124016600481
4凝结分析器(Diagnostica Stago)立即进行PTT试验。将0.9%NaCl(30μL)用作代替试验组合物溶液的对照。结果显示在图3中。如图3所示，包括葡萄糖胺、PGGA和PTX的组合物的凝结时间为约50-60秒。相反，缺少葡萄糖胺的其他可比组合物表现出的凝结时间超过300秒。
人血浆的未处理样本的APTT为约40秒，而用阴离子PGGA-紫杉醇聚合物轭合物处理的人血浆的APTT为约350秒。如本文所述，有利地并且意料外地发现葡萄糖胺与阴离子PGGA-紫杉醇聚合物轭合物的可操作结合能够显著减少药物处理的人血浆的凝结时间，例如从约350秒降至约50-60秒。因此，与缺少葡萄糖胺的对照组合物相比，本文所述的聚合物轭合物组合物可以表现出较少的抗凝效果和/或可表现出降低的瘀点发生。
本领域技术人员应当理解能够进行许多和多种改变而不偏离本发明的精神。因此，应该清楚地理解本发明的形式仅是示例性的并且不旨在限制本发明的范围。

Claims (53)

1.组合物，其包含：
聚合物轭合物，其包含至少一个选自通式(I)和通式(II)的重复单元：
Figure FDA00002124016500011
其中：
A1和A4各自独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；
R1为包含第一药物的基团；
每一R4独立地为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是至少一个R4为包含第一药物的基团，并且至少一个R4为氢，包含第一药物的基团，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团；
每一m为1或2；
其中所述聚合物轭合物与葡萄糖胺可操作地结合。
2.如权利要求1所述的组合物，其中m为2。
3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的组合物，其中所述葡萄糖胺与所述聚合物轭合物静电结合。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(I)的重复单元。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(II)的重复单元。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚合物轭合物还包含选自通式(III)和通式(IV)的至少一个重复单元：
Figure FDA00002124016500021
其中：
A2和A5各自独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；
R2为包含葡萄糖胺的基团；
每一R5独立地为氢，包含葡萄糖胺、铵或碱金属的基团，条件是至少一个R5为包含葡萄糖胺的基团；以及
n为1或2。
7.如权利要求6所述的组合物，其中n为2。
8.如权利要求6-7中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(I)的重复单元和至少一个通式(III)的重复单元。
9.如权利要求6-8中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(II)的重复单元和至少一个通式(IV)的重复单元。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚合物轭合物还包含至少一个选自通式(V)和通式(VI)的重复单元：
Figure FDA00002124016500031
其中：
A3和A6各自独立地为氧或NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；
R3和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团，和包含稳定剂的基团；以及
o为1或2。
11.如权利要求10所述的组合物，其中o为2。
12.如权利要求10-11中任一权利要求所述的组合物，其包含至少一个通式(I)的重复单元、至少一个通式(III)的重复单元和至少一个通式(V)的重复单元。
13.如权利要求10-11中任一权利要求所述的组合物，其包含至少一个通式(II)的重复单元、至少一个通式(IV)的重复单元和至少一个通式(VI)的重复单元。
14.如权利要求10-13中任一权利要求所述的组合物，其中所述碱金属为钠。
15.如权利要求1-14中任一权利要求所述的组合物，其中基于所述组合物中重复单元的总摩尔，所述组合物包含的葡萄糖胺的总量为约1摩尔%至约90摩尔%。
16.如权利要求1-15中任一权利要求所述的组合物，其中基于所述组合物中重复单元的总摩尔，所述组合物包含的第一药物的总量为约10摩尔%至约70摩尔%。
17.如权利要求1-16中任一权利要求所述的组合物，其中所述第一药物为抗癌药物。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述抗癌药物选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。
19.如权利要求17-19中任一权利要求所述的组合物，其中所述抗癌药选自紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱和阿霉素。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述紫杉醇与通式(I)和通式(II)中的至少一个的重复单元在与C2’-碳连接的氧原子处连接。
21.如权利要求19所述的组合物，其中所述紫杉醇与通式(I)和通式(II)中的至少一个的重复单元在与C7-碳连接的氧原子处连接。
22.如权利要求10-21中任一权利要求所述的组合物，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
23.如权利要求10-22中任一权利要求所述的组合物，其中所述光学成像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。
24.如权利要求10-23中任一权利要求所述的组合物，其中所述磁共振成像剂包括Gd(III)化合物。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述Gd(III)化合物包括：
Figure FDA00002124016500051
26.如权利要求10-25中任一权利要求所述的组合物，其中所述多齿配体包括：
其中每一R8独立地为氢、铵或碱金属；并且其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
27.如权利要求10-26中任一权利要求所述的组合物，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包括：
Figure FDA00002124016500061
28.如权利要求10-27中任一权利要求所述的组合物，其中所述稳定剂为聚乙二醇。
29.如权利要求1-28中任一权利要求所述的组合物，其还包含选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂的至少一种。
30.制备权利要求1-9中任一权利要求所述组合物的方法，其包括：
在溶剂中溶解或部分溶解包含至少一个选自通式(VII)和通式(VIII)的重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
Figure FDA00002124016500062
其中：
z独立地为1或2；
A7和每一A8为氧；以及
R10和每一R11独立地选自氢、铵和碱金属；
使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物反应，其中所述第二反应物包含所述第一药物；以及
将所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第三反应物混合，其中所述第三反应物包含葡萄糖胺。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述第一药物为抗癌药物，其选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。
32.如权利要求30-31中任一权利要求所述的方法，其中所述第一药物为选自紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷。
33.制备权利要求10-28中任一权利要求所述组合物的方法，其包括：
在溶剂中溶解或部分溶解包含至少一个选自通式(VII)和通式(VIII)的重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
其中：
z独立地为1或2；
A7和每一A8为氧；以及
R10和每一R11独立地选自氢、铵和碱金属；
使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物反应，其中所述第二反应物包括所述第一药物；
将所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第三反应物混合，其中所述第三反应物包括葡萄糖胺；以及
使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第四反应物反应，其中所述第四反应物包含选自多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含靶向剂的基团、包含光学成像剂的基团、包含磁共振成像剂的基团，以及包含稳定剂的基团的至少一个。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述光学成像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述磁共振成像剂包括Gd(III)化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包括：
38.如权利要求33所述的方法，其中所述多齿配体包括：
Figure FDA00002124016500091
其中每一R8独立地为氢、铵或碱金属；并且其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包括：
Figure FDA00002124016500092
40.如权利要求33所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在偶联剂的存在下反应。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述偶联剂选自l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基-二咪唑(CDI)、Ν,Ν’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲基氨基)-1H-l,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-l-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐、2-[(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述溶剂选自Ν,Ν-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
44.如权利要求30-43中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
46.治疗、改善或诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-29中任一权利要求所述的组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或疾病状态为癌症。
48.如权利要求46-47中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自胰腺癌、肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌和脾癌。
49.如权利要求46-48中任一权利要求所述的方法，其中通过注射向所述哺乳动物给予所述组合物。
50.如权利要求46-49中任一权利要求所述的方法，其中将所述组合物局部给予至胰、肺、皮肤、肾或脾。
51.如权利要求46-50中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物已经被诊断为患有黑素瘤，并且向所述哺乳动物以约40mg的第一药物当量/kg至约345mg的第一药物当量/kg的剂量给予所述组合物。
52.如权利要求46-51中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物已经被诊断为患有选自肺癌、肾癌、肝癌和脾癌的至少一种，并且其中向所述哺乳动物以约40mg的第一药物当量/kg至约550mg的第一药物当量/kg的剂量给予所述聚合物轭合物。
53.如权利要求46-52中任一权利要求所述的方法，其中已经通过从选自胰腺组织、肺组织、皮肤组织、肾组织、肝组织和脾组织的至少一个组织获得的癌症标记基因的表达谱确定患有癌症的所述哺乳动物。
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