CN102791723A - 制备thpx的方法 - Google Patents
制备thpx的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102791723A CN102791723A CN2010800644282A CN201080064428A CN102791723A CN 102791723 A CN102791723 A CN 102791723A CN 2010800644282 A CN2010800644282 A CN 2010800644282A CN 201080064428 A CN201080064428 A CN 201080064428A CN 102791723 A CN102791723 A CN 102791723A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- aldehyde
- thpx
- aforementioned
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 53
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 37
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YIEDHPBKGZGLIK-UHFFFAOYSA-L tetrakis(hydroxymethyl)phosphanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.OC[P+](CO)(CO)CO.OC[P+](CO)(CO)CO YIEDHPBKGZGLIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 claims description 5
- AKXUUJCMWZFYMV-UHFFFAOYSA-M tetrakis(hydroxymethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].OC[P+](CO)(CO)CO AKXUUJCMWZFYMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 16
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 abstract 1
- FAUOSXUSCVJWAY-UHFFFAOYSA-N tetrakis(hydroxymethyl)phosphanium Chemical class OC[P+](CO)(CO)CO FAUOSXUSCVJWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 aryl sulfonic acid Chemical compound 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- RDBMUARQWLPMNW-UHFFFAOYSA-N phosphanylmethanol Chemical compound OCP RDBMUARQWLPMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 2
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- 240000004859 Gamochaeta purpurea Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004076 pulp bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明涉及改进的制备鏻盐，特别是四(羟甲基)鏻（THPx）类型的鏻盐的方法，所述方法能够极大改进产物质量同时最小化副产物的生成，特别是通常与所述鏻盐组合产生臭味的副产物的生成。
Description
本发明涉及改进的制备鏻盐，特别是四(羟甲基)鏻（THPx）类型的鏻盐的方法，所述方法能够显著降低反应时间和极大改进产物质量。
THPx化合物如今具有大量用途，特别是在水处理中、作为抗微生物剂、作为用于织物（特别是基于纤维素的那些）处理的阻燃剂、用于皮革和生皮的鞣制、作为漂白剂，特别是用于纸浆，等等。
但是，如今使用的THPx化合物存在重大缺点，这使其用途相对有限并使其应用相对成问题。这是因为通常根据下述方法制备的THPx化合物极常具有非常令人不快的气味并经常在没有特殊保护地与这些产品一起工作的人员中造成头痛和严重刺激。
因此能在保持适合这些产品的常见应用的制造成本时提供没有上述缺点的THPx化合物是特别有利的。
申请人公司现在已经发现，THPx化合物的上述缺点很大程度上归因于在现今已知的合成操作条件下生成的不想要的反应副产物的存在。
可能设想使用本领域技术人员已知的一种或多种常规解决方案除去这些不合意的副产物，例如蒸馏、通过重结晶提纯固体，等等。但是，公知的是，这些提纯操作造成生产率损失，特别是由于延长产物制造的总时间、收率损失、合成产物分解和过度能量消耗。
申请人公司因此为成功开发产生高纯THPx（仅包含极少或不含造成臭味和常遇到的其它缺点的副产物并因此不需要进行提纯和除去所述副产物的附加阶段）的改进的合成方法而进行了大量研究。
在已知方式中，四(羟甲基)鏻（THPx）类型的鏻盐通常通过使膦（PH3）与甲醛在无机或有机酸，通常pKa小于3，通常pKa为0至2.5的酸存在下根据下列方程式反应获得
根据所用酸的性质，获得不同鏻盐：用硫酸获得硫酸盐（THPS）；用盐酸获得氯化物（THPC）。可以使用其它酸，例如磷酸、亚磷酸和次磷酸、链烷或芳基磺酸，例如甲磺酸，过酸等。
申请人公司已经证实，THPx类型的鏻盐的这种合成以在反应结束时pH的猛增（由于所涉及的酸的完全消耗（化学计量条件））为特征。该溶液的最终pH因此与起始化学计量直接相关。
此外，上述反应通常在甲醛略微过量（通常0.3至0.5当量过量）下进行。因此可以通过与游离甲醛含量的测量相结合的pH的测量非常简单地监测反应的结束，也可以在大于3的pH值下终止该反应，因此对应于产物的规格。
但是，这种方法并非没有不良后果，因为已经观察到，过量甲醛转化成三(羟甲基)膦（THP）、其相应的半缩醛和甲醛与含磷骨架的其它产物：
这些衍生物（THP和THP半缩醛）是最终产物中存在的主要副产物并且在大于2.5的pH下是THPx化合物的稳定中间体。
这种化学计量的另一后果是形成甲醛的含磷衍生物，其中一些非常少量，主要为次膦酸盐和膦酸盐类型，它们看起来造成常体验到的极强臭味，造成无保护的生产和实验室人员的头痛、发痒和皮肤刺激。
在THPx化合物合成过程中提取的样品的系统分析表明，仅从大于2.5的pH值开始形成这些副产物，即主要在反应结束时形成。
申请人公司现在发现，通过在下文中规定的明确限定的操作条件（其构成本发明的主题之一）下进行THPx化合物的合成，可以防止形成上述副产物。
因此和根据第一方面，本发明涉及由至少一种含磷化合物，如膦和由至少一种醛制备鏻盐的方法，所述方法的特征在于其在相对于醛的量过量的酸存在下进行直至所用醛已完全消耗，接着添加中和过量酸所必需和充足的量的碱。
更具体地，本发明涉及鏻盐的制备方法，包括至少下列阶段：
a) 至少一种含磷化合物与至少一种醛在相对于所述醛过量的至少一种强酸，优选硫酸或盐酸存在下的反应，
b) 通过添加至少一种碱中和过量酸，和
c) 回收由此形成的鏻盐。
更特别地，本发明涉及THPx化合物，优选THPS或THPC的制备方法，包括至少下列阶段：
a) 膦（PH3）与甲醛（CH2O）在相对于甲醛过量的至少一种强酸，分别优选硫酸或盐酸存在下的反应，
b) 通过添加至少一种碱中和过量酸，和
c) 回收形成的THPx。
中和过量酸所必需的碱以基本等于中和过量酸所必需的摩尔数的量添加（1摩尔/1摩尔）。所用碱可以是任何类型的并优选为强无机碱，更优选碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。磷酸盐或磷酸氢盐，优选钠或钾的盐也可用于这种中和。同样可以使用碱的混合物。
本发明的方法因此涉及用于合成鏻盐的新型工业方法，其中该反应在过量酸中进行，接着通过至少一种碱，优选强碱调节pH，接着回收相应的THPx。获得的所述THPx仅包含微不足道的量，甚至不包含，对根据本领域技术人员已知的操作方式制成的THPx化合物常观察到的造成臭味和其它头痛、发痒、刺激等的不合意副产物。
这种反应通常在环境温度下，优选在水性介质中进行。由于膦仅极轻微可溶于水性介质（大约0.3克/升），可以将该系统置于压力下或也在含膦气体的连续流上，使用能够实现两相气体-液体交换的分配装置。
根据一个优选实施方案，该生产装置由串联布置的一个或多个反应器构成，向这些反应器中以逆流方式连续注入膦。引入的气体可以例如是在次磷酸钠合成过程中产生的气体混合物——包含PH3、H2、N2等的气体混合物。
如上所述，本发明的方法主要包括完全在膦和甲醛之间的反应阶段和随后通过添加至少一种碱，优选至少一种强碱来调节pH的阶段。
甲醛和膦之间的第一反应阶段在酸性介质中，更具体用过量的酸进行，所用的酸是强酸，优选强布朗斯台德酸。
强酸被理解为是指pKa的最大值小于6，优选小于4，更优选小于3的酸。这种强酸的使用尤其可以确保反应结束时该溶液的pH小于3，优选小于2.5。
“过量酸”被理解为更具体地是指严格大于1的酸/醛摩尔比。“摩尔比”被理解为是指通过下列一般反应式建立的酸/醛当量关系：
nPH3 + n*4CH2O + HnX
→ THPX,
形式上根据下列数学关系进行计算：
x/(y/n*4)
其中x是酸的摩尔数，y是醛的摩尔数，n代表所用的酸HnX的酸性氢原子数。
例如，对盐酸（HCl）而言，n的值为1，对硫酸（H2SO4）而言，n的值为2，对磷酸（H3PO4）而言，n的值为1（另外两个氢原子的pKa大于6）。
技术上，引入的酸的过量不存在上限。但是，出于经济原因和出于生成的料流的量的原因，酸/醛摩尔比优选严格大于1和小于2，有利地为1.01至1.50，优选1.01至1.25，更优选1.02至1.15。
如上所述，所用的酸优选为强无机或有机酸，优选强无机酸，作为非限制性实例，其选自硫酸、盐酸、磷酸和链烷-或芳基磺酸，例如甲磺酸。可以考虑酸的混合物。
如上所述，所述过量的酸应理想地导致小于3，优选严格地小于2.5的反应介质的pH。优选地，反应介质的pH有利地为0（甚至小于0）至小于2.5，优选0.5至1.8，更优选0.8至1.5。
反应介质中过量酸的存在特别表现出两个优点，即：
• 在反应结束时不存在游离醛，和
• 反应介质的pH小于3，甚至小于2.5，
这是能够防止形成上述不想要的副产物，如次膦酸盐和膦酸盐的两个条件。
与摩尔过量的酸的存在相关的另一优点在于，反应介质中的醛以质子化形式存在，从而显著提高所述醛的活性。在同等温度和同等压力下，理想地在环境压力和在40℃下，过量的酸因此能够提高反应动力学，从而降低合成所需的时间。
由于存在过量酸，不能再如现有技术的已知方法中常做的那样通过测量pH来测定反应的进展程度。
因此，在本发明的方法中，通过反应介质中存在的醛的量的测量提供反应的进展程度。可以通过本领域技术人员已知的任何手段，例如通过色谱法进行反应介质中存在的醛的这种定量测量。
通过色谱法测量特别适用于反应介质的醛含量的极精确检测。
这种技术非常精确地指示反应终点，在固体形式下通过不存在未反应的残留醛来指示。这种精确性允许在所有醛一耗尽就检出反应结束，这提供节省反应时间的优点。
与反应结束时的这种精确测定（醛一完全耗尽就检出）相关的另一优点是防止反应介质饱和膦和聚膦。后一方面不仅与质量有关，还与产物操作方面的危险相关连，膦及其衍生物在空气中可自燃。
根据本发明的方法的第二阶段，在醛完全消耗后，将至少一种碱添加到反应介质中，以通过反应介质的pH的精调防止在THPx化合物的合成过程中形成不想要的副产物。
添加该碱以仅仅中和过量酸的量。这是因为，THPx以如下列图式中所示的酸/碱平衡为特征：
THPx具有酸性并因此可释放质子，以产生不稳定中间体，其通过消除1摩尔甲醛而快速转化成THP。此外，在碱性介质中和在水存在下，THP快速氧化成THPO。
因此并如上所述，添加的碱的量必须足以中和过量酸但不会过量以避免形成不稳定中间体，以致形成THP和释放甲醛。
申请人公司进行的研究已表明，添加的碱的量必须能够实现小于5，有利地1至5，优选2至4.5，更优选3至4的反应介质中的pH值。
这是因为，这些研究已表明，直至pH 5也没有发生THP的显著形成及醛的释放。在pH 5以上，THPx开始被中和，由此释放THP和甲醛。pH值的另外提高（通过添加碱）导致THP更多氧化成THPO，其是该反应的化学惰性副产物，以致用于目标用途的活性磷的量损失。因此非常希望限制THPO形成量，甚至完全防止其形成。
此外，在pH的值大于5时，再兼具用于形成次膦酸盐和膦酸盐（是对于在过量甲醛下合成的THPx观察到的强臭味的原因）的条件（pH > 2和游离甲醛的存在）。
在反应介质的pH大于5时，形成的THPx与不稳定中间体平衡，以致如上所述形成THP和游离甲醛。
因此，在醛从反应介质中消失后，通过如上所述添加足量的至少一种碱，优选强碱，将pH调节至小于5，有利地2至4.5，优选3至4的值。
所用的碱可以是固体形式或或多或少浓缩的水溶液形式。作为非限制性实例，可以有利地使用浓度为20至60重量%，例如30至50重量%的氢氧化钠水溶液。
在如上所述添加适量的碱后，反应产物THPx在水溶液中获得并可以就这样使用，或任选可以根据本身已知的技术浓缩和/或提纯，例如通过任选在真空下蒸馏除水。
对大多数用途而言，将所得THPx溶液浓缩至该组合物总重量的大约75重量%至80重量%的THPx。为了储存和运输并根据所设想的最终用途，或多或少浓缩，即含有或多或少的水量，甚至不存在水的THPx可通过与至少一种醇，例如甲醇或乙醇混合而制成水性醇溶液，甚至醇溶液形式，添加的醇的量通常为该组合物总量的2至20重量%，例如大约5重量%乙醇。
包含根据本发明的方法制成的THPx的上述组合物可另外包含一种或多种添加剂，选自稳定剂（UV、热等）、抗氧化剂、香精（或香料和一般而言其它增味剂）、防冻剂、流变剂等。
包含至少一种根据如上定义的本发明的方法制成的THPx的上述组合物也在本发明的范围内。
本发明的方法因此能以工业规模制备高纯THPx，其没有表现出与根据现有技术的已知程序制成的THPx化合物相关的缺点，即强臭味，以及没有受到特别保护的使用者发生的不适，如头痛、发痒、刺激等。
因此，本发明的方法能够更容易、更安全和因此更大利用THPx化合物，特别是在织物、水处理、纸浆漂白等领域中。
现在借助下列实施例例证本发明，它们对本发明的范围（另外由所附权利要求书规定的范围）没有表现出任何限制目的。
THPx
化合物的合成实施例
实施例
1
在5升反应器中装入3503克（43.2摩尔）在水中的37%甲醛和766克（5.9摩尔）在水中的76%硫酸的混合物。
该反应介质因此包含43.2摩尔纯甲醛当量和5.9摩尔纯酸当量。根据反应nPH3 + n*4CH2O + HnX → THPX，导致形成盐的酸/醛摩尔比为5.9/(43.2/(2*4))，即1.09。
引入膦PH3并在环境温度下使用喷射泵与水溶液混合，由此确保最佳两相气体-液体交换。
通过31P NMR测量和通过经色谱法检测残留甲醛，监测该反应。
保持连续气流直至实现小于0.5%的甲醛浓度（甲醛转化程度通常为99.5%至100%）。
随后通过在搅拌下添加43.2克（1.08摩尔）氢氧化钠（NaOH）或76.7克（0.54摩尔）Na2HPO4，将pH从1.2调节至4.5。
所得产物没有任何臭味，无论是用NaOH还是Na2HPO4中和。该溶液随后在真空下浓缩至75%至80%。
通过13P NMR (MeOD,
162 MHz)分析最终反应混合物。该分析重现在下表1中：
--
表
1
–
实施例
2
操作条件与实施例1中相同，使用下列进料：4500克（55.5摩尔）在水中的37%甲醛和939克（7.28摩尔）在水中的76%硫酸，即如实施例1中所述计算的酸/醛摩尔比为1.04。
在反应完成后，随后通过添加27.8克（0.7摩尔）NaOH，将pH从1.47调节至3.14。
该产物没有任何臭味。该THPS溶液在真空下浓缩至74.7%。
实施例
3
操作条件与实施例1中相同，使用下列进料：3500克（43.2摩尔）在水中的37%甲醛和1299克（11.7摩尔）在水中的33%盐酸，即酸/醛摩尔比为11.7/(43.2/4)，即1.08。
在反应完成后，随后通过添加76克（1.9摩尔）NaOH，将pH从0.17调节至4.2。该产物没有任何臭味。
通过13P NMR (MeOD,
162 MHz)分析最终反应混合物。该分析重现在下表2中：
--
表
2
–
实施例
4
操作条件与实施例1中相同，使用下列进料：3510克（43.3摩尔） 在水中的37%甲醛和1309克（11.4摩尔）在水中的85%磷酸，即酸/醛摩尔比为11.4/(43.3/4)，即1.05，仅考虑一个酸性氢，H2PO4 -的pKa和HPO4 2-的pKa分别为7.21和12.67，因此不能使反应结束时的pH保持在小于3，优选2.5的值。
在反应完成后，随后通过添加76.3克（1.9摩尔）NaOH，将pH从2.07调节至3.40。该产物没有任何臭味。
通过13P NMR (MeOD,
162 MHz)分析最终反应混合物。该分析重现在下表3中：
--
表
3
–
各前述实施例证实本发明的方法可以合成无臭味或至少几乎没有令使用者讨厌的臭味的THPx，各实施例表明，该THPx化合物以高纯度获得，副产物，如THP和THPO以极微小的量存在于最终产物中。
对比例
1
将361升（4.81千摩尔）在水中的37%甲醛和42升（0.55千摩尔）在水中的76%硫酸的混合物装入500升反应器中，即如实施例1中所述计算的酸/醛摩尔比为0.91。将包含1/3膦、1/3氢气和1/3氮气的气体混合物在环境压力和40℃下连续引入反应混合物中。
保持连续气流（25 m3/h）直至实现小于0.5%的甲醛浓度（甲醛转化程度通常为99.5%至100%），这相当于18小时的时间和引入反应混合物中的膦总量的18%吸收。所得产物具有与大蒜相当的强臭味。该溶液在真空下浓缩至75%至80%。
通过液相色谱法-质谱法分析所涉臭味。所用仪器是配有电喷雾源的1100
series LC-MSD Trap (Agilent Technologies®)。
该化合物通过EC 250/4 Nucleosil
100-5 C18分析柱（Macherey-Nagel®）用添加了0.1体积%甲酸的溶剂水/甲醇的二元混合物分离。该水/甲醇混合物从85%/15%的比例梯度变化至100%甲醇梯度。
通过对毛细针施加-4.5 kV的典雅和300℃的源温度，以正模式检测离子化分子。该检测归因于该分子与质子的加合物以产生准分子离子 [M+H]+。
由显示检出的总离子数的TIC（总离子电流）色谱图，通过EIC（Extracted Ion Current）进行等于215 a.m.u.并被确定为是造成并表现出臭味的主要化合物之一的准分子离子的更精确搜索。测得所涉分子为该色谱图上可见的({[(1,3,5,2-trioxaphosphinan-2-yl)氧基]甲氧基}甲氧基)甲醇。
图1的色谱图显示在根据上述典型实施例合成的THPS溶液中存在 ({[(1,3,5,2-trioxaphosphinan-2-yl)氧基]甲氧基}甲氧基)甲醇，由集中在5.7分钟停留时间的色谱峰揭示。
实施例
5
将365升（4.86千摩尔）在水中的37%甲醛和49升（0.64千摩尔）在水中的76%硫酸的混合物装入500升反应器中，即如实施例1中所述计算的酸/醛摩尔比为1.05。将包含1/3膦、1/3氢气和1/3氮气的气体混合物在环境压力和40℃下连续引入这种混合物中。
保持连续气流（20 m3/h）直至获得小于0.5%的甲醛浓度（甲醛转化程度通常为99.5%至100%），这相当于9小时的时间和引入反应混合物中的膦总量的45%吸收。所得产物没有任何臭味。该溶液在真空下浓缩至75%至80%。
如前一对比例中所示的造成THPS中的臭味的(({[(1,3,5,2-trioxaphosphinan-2-yl)氧基]甲氧基}甲氧基)甲醇的LC-MS分析产生仅显示背景噪声并表明在这种实施例5中所述的反应条件下没有形成这种产物的色谱图（参见图2）。
如上所述，摩尔过量的酸的存在导致醛以质子化形式存在于反应介质中。这可以显著提高所述醛的反应性。在同等温度和同等压力下，理想地在环境压力和在40℃下，过量的酸因此能与现有技术中已知的相比将反应动力学提高大于2倍。
连续引入膦的系统通过更有效2至3倍的膦在反应混合物中的吸收体现由此提高的动力学。
Claims (14)
1.由至少一种含磷化合物和由至少一种醛制备鏻盐的方法，所述方法的特征在于其在相对于醛的量过量的酸存在下进行直至所用醛已完全消耗，接着添加中和过量酸所必需和充足的量的碱。
2.如权利要求1中所述的方法，包括至少下列阶段：
a) 至少一种含磷化合物与至少一种醛在相对于醛量过量的至少一种强酸，优选硫酸或盐酸存在下的反应，
b) 通过添加至少一种碱中和过量酸，和
c) 回收由此形成的鏻盐。
3.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中鏻盐是THPx，优选THPS或THPC。
4.用于制备THPx，优选THPS或THPC的如前述权利要求任一项中所述的方法，包括至少下列阶段：
a) 膦（PH3）与甲醛（CH2O）在过量的至少一种强酸，分别优选硫酸或盐酸存在下的反应，
b) 通过添加至少一种碱中和过量酸，和
c) 回收形成的THPx。
5.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中碱是强无机碱，优选碱金属或碱土金属氢氧化物、磷酸盐或磷酸氢盐。
6.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中酸/醛摩尔比严格大于1和小于2，有利地为1.01至1.50，优选1.01至1.25，更优选1.02至1.15。
7.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中反应介质的pH小于3，优选严格小于2.5，更优选0（甚至小于0）至小于2.5，有利地0.5至1.8，更优选0.8至1.5。
8.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在添加碱后，反应介质的pH小于5，有利地为1至5，优选2至4.5，更优选3至4。
9.如前述权利要求任一项中所述的方法，其特征在于其在环境温度下进行。
10.如前述权利要求任一项中所述的方法，另外包括最终反应介质的浓缩阶段。
11.组合物，其包含至少一种根据前述权利要求任一项获得的THPx和2至20重量%的至少一种醇，优选选自甲醇或乙醇。
12.如权利要求11中所述的组合物，另外包含一种或多种添加剂，选自稳定剂（UV、热等）、抗氧化剂、香精（或香料和一般而言其它增味剂）、防冻剂、流变剂等。
13.相对于醛的摩尔量摩尔过量的酸HX用于提高在同等温度和同等压力下，理想地在环境压力和在40℃下根据反应nPH3 + n*4CH2O + HnX → THPX形成THP盐的反应的动力学的用途。
14.如权利要求13中所述的用途，其中酸/醛摩尔比严格大于1和小于2，有利地为1.01至1.50，优选1.01至1.25，更优选1.02至1.15。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0959408 | 2009-12-22 | ||
| FR0959408A FR2954319B1 (fr) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | Procede de preparation de thpx |
| PCT/EP2010/070392 WO2011076798A1 (fr) | 2009-12-22 | 2010-12-21 | PROCEDE DE PREPARATION DE THPx |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102791723A true CN102791723A (zh) | 2012-11-21 |
Family
ID=42130130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800644282A Pending CN102791723A (zh) | 2009-12-22 | 2010-12-21 | 制备thpx的方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2516450A1 (zh) |
| CN (1) | CN102791723A (zh) |
| CA (1) | CA2785365A1 (zh) |
| FR (1) | FR2954319B1 (zh) |
| WO (1) | WO2011076798A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104230989A (zh) * | 2014-09-26 | 2014-12-24 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种三羟甲基氧化膦的催化氧化合成工艺及设备 |
| CN104478929A (zh) * | 2014-09-26 | 2015-04-01 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种三羟甲基氧化膦的生产工艺及生产设备 |
| CN112010900A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-01 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种高纯反应型阻燃剂thpo的制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017134391A (ru) * | 2015-03-18 | 2019-04-05 | Ром Энд Хаас Компани | Устойчивые к замораживанию композиции сульфата тетракис(гидроксиметил)фосфония |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666817A (en) * | 1970-07-13 | 1972-05-30 | Hooker Chemical Corp | Tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium chloride from phosphine and formaldehyde |
| US3835194A (en) * | 1973-10-18 | 1974-09-10 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium oxalate |
| US4044055A (en) * | 1975-11-26 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Process for manufacture of tetrakis-(hydroxymethyl)-phosphonium salts |
| CN1278304A (zh) * | 1997-10-30 | 2000-12-27 | 罗迪亚消费特殊有限公司 | 皮革的鞣制 |
| CN1646615A (zh) * | 2002-04-10 | 2005-07-27 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 阻燃涂料 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528254A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | 難燃性ポリ乳酸 |
-
2009
- 2009-12-22 FR FR0959408A patent/FR2954319B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-21 WO PCT/EP2010/070392 patent/WO2011076798A1/fr active Application Filing
- 2010-12-21 CN CN2010800644282A patent/CN102791723A/zh active Pending
- 2010-12-21 EP EP10796046A patent/EP2516450A1/fr not_active Ceased
- 2010-12-21 CA CA2785365A patent/CA2785365A1/fr not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666817A (en) * | 1970-07-13 | 1972-05-30 | Hooker Chemical Corp | Tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium chloride from phosphine and formaldehyde |
| US3835194A (en) * | 1973-10-18 | 1974-09-10 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium oxalate |
| US4044055A (en) * | 1975-11-26 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Process for manufacture of tetrakis-(hydroxymethyl)-phosphonium salts |
| CN1278304A (zh) * | 1997-10-30 | 2000-12-27 | 罗迪亚消费特殊有限公司 | 皮革的鞣制 |
| CN1646615A (zh) * | 2002-04-10 | 2005-07-27 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 阻燃涂料 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104230989A (zh) * | 2014-09-26 | 2014-12-24 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种三羟甲基氧化膦的催化氧化合成工艺及设备 |
| CN104478929A (zh) * | 2014-09-26 | 2015-04-01 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种三羟甲基氧化膦的生产工艺及生产设备 |
| CN112010900A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-12-01 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种高纯反应型阻燃剂thpo的制备方法 |
| CN112010900B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-11-24 | 湖北省兴发磷化工研究院有限公司 | 一种高纯反应型阻燃剂thpo的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2954319B1 (fr) | 2012-01-20 |
| FR2954319A1 (fr) | 2011-06-24 |
| CA2785365A1 (fr) | 2011-06-30 |
| EP2516450A1 (fr) | 2012-10-31 |
| WO2011076798A1 (fr) | 2011-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ferris et al. | Studies in prebiotic synthesis: III. Synthesis of pyrimidines from cyanoacetylene and cyanate | |
| Davison et al. | Stable dimethyl, methyl, and unsubstituted vinylidene complexes | |
| Rothermel Jr et al. | Macrocyclic ligands with 18-membered rings containing pyridine or furan groups: preparation, protonation, and complexation by metal ions | |
| CN102791723A (zh) | 制备thpx的方法 | |
| Abbott et al. | Chiral [16O, 17O, 18O] phosphate monoesters. Asymmetric synthesis and stereochemical analysis of [1 (R)-16O, 17O, 18O] phospho-(S)-propane-1, 2-diol | |
| Tyssee et al. | Displacement at phosphorus by a mechanism with A1 character. Acid-catalyzed hydrolysis of phosphinanilides | |
| Galli et al. | Ring-closure reactions. 12. gem-dimethyl effect in some medium and large rings | |
| Ramirez et al. | Magnesium and calcium ion effects on hydrolysis rates of adenosine 5'-triphosphate | |
| Gao et al. | Self-assembly of achiral and chiral macrocyclic ligands: synthesis, protonation constants, conformation and asymmetric catalysis | |
| Hata et al. | A convenient method of ketone synthesis utilizing the reaction of diethyl trimethylsilyl phosphite with carbonyl compounds | |
| Narayanan et al. | Hydrolysis of diethyl benzoylphosphonate in aqueous and hydrochloric acid solutions. Postulation of a stable pentavalent phosphorus-containing intermediate | |
| CN109456309B (zh) | 一种多吡唑含氮杂环化合物及其制备和应用 | |
| Sundaram et al. | Kinetics of reactions of amines with alkene oxides | |
| Zakharov et al. | Synthesis and acid-base properties of α-aminophosphoryl compounds | |
| Seyferth et al. | Reactions of lithium bis (μ-phenylphosphido)-bis (tricarbonyliron),(μ-PhPLi) 2Fe2 (CO) 6, with organic halides. A novel anionic rearrangement of a chelating diphosphido ligand | |
| Masui et al. | Controlled potential electrolysis—XI: The reduction of ethyl α-nitroisobutyrate and the formation of tri (2-ethoxy-carbonyl-2-propyl) hydroxylamine | |
| Siegel | Mechanism of base-promoted phosphonium salt hydrolyses. Kinetics and multiple substituent effects for a nucleophilic attack at phosphorus | |
| Timperley et al. | Hydrolysis and oxidation products of the chemical warfare agents 1, 2-bis [(2-chloroethyl) thio] ethane Q and 2, 2′-bis (2-chloroethylthio) diethyl ether T | |
| Modro et al. | Phosphoric amides. 1. Phosphorus-nitrogen vs. nitrogen-carbon bond cleavage in acidic solvolysis of N-alkyl phosphoramidates and phosphinamidates | |
| CN105237486B (zh) | 2‑乙基‑3,6‑二甲基吡嗪的合成方法 | |
| Bollinger et al. | Gas phase basicity of hexamethylphosphotriamide (HMPT) and phosphinoxide derivatives | |
| Poshkus et al. | The reaction of neutral esters of trivalent phosphorus acids with inorganic acid chlorides. I. The reaction of trialkyl phosphites with sulfuryl chloride | |
| Brown et al. | 274. Phospholipids. Part III. The hydrolysis of the cis-and the trans-isomer of glycerol 1-(2-hydroxycyclohexyl phosphate) and related compounds | |
| Trowbridge et al. | Adenosine 5'-bis (dihydroxyphosphinylmethyl)-phosphinate, the. alpha.,. beta.:. beta.,. gamma.-bismethylene analog of adenosine 5'-triphosphate | |
| Hamilton et al. | The preparation of aryl alkyl ethers from fluoroarenetricarbonylchromium complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121121 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |