CN102718758A - 喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用，本发明的喹啉酮衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，不仅具有较强的拮杭活性，且体现出对D2受体的部分激动作用。所述化合物口服吸收较好，急性毒性较低(LD50＞1500mg/kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远低于利培酮，具备作为一类新型抗神经精神疾病药物开发的潜在价值。结构通式如下

Description

喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用
技术领域
本发明涉及具有抗精神病活性的喹啉酮衍生物以及它们作为抗精神分裂症药物的应用。
背景技术
精神分裂症是一种常见的重性精神病患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种，全球范围内的发病率约为1％，随着社会生活节奏的加快，发病率呈明显上升趋势。多数精神分裂患者由于治疗周期长、费用高、副作用大而放弃治疗，往往会导致更严重的社会后果。
大量研究表明，脑内单胺递质，特别是多巴胺和5-羟基色胺系统与人体正常精神活动密切相关，这两类系统的紊乱可导致多种神经精神类疾病如精神分裂症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、帕金森氏病等。
目前临床上使用的药物主要为传统抗精神病药(如多巴胺D2受体拮抗剂)和非典型抗精神病药(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)，其中，传统抗精神病药由于容易导致锥体外系症状(EPS)而逐渐被淘汰，非典型抗精神病药种类繁多，但并没有哪一个药物对于精神分裂症整体谱系的改善有绝对的优势，多数是对阳性或阴性症状中的某一症状有所改善，或副作用降低。因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神分裂药一直是世界制药业的研究热点。
近年来，科学家发现多巴胺D2部分激动剂能在多巴胺活动过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断；反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，对精神病阳性和阴性症状都有显著疗效。5-HT2a受体拮抗剂可以改善阴性症状，同时与D2的协同作用可以将EPS副作用降低到1％左右的水平(经典抗精神分裂症药物EPS发生率约为30％)，5-HT1a的部分激动作用及其与5-HT2a的协同作用可以使得在治疗剂量下EPS降低到观测不到的水平，因此，具有D2、5-HT2a、5HT1a三靶点协同作用的新型抗精神分裂药物是目前研发的重点和重要发展方向。
本发明涉及所述喹啉酮衍生物能稳定脑内多巴胺能、5-羟色胺能系统，可能对多种神经精神类疾病具有改善和治疗作用，可用于神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症、各种抑郁症、帕金森氏病，尤其是精神分裂症的治疗。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种喹啉酮衍生物，以克服现有药物锥体外系症状明显、催乳素升高等副作用的缺陷，以解决临床难题和满足临床用药需求；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备治疗精神分裂症及相关的神经精神类疾病药物中的应用。
本发明所述的喹啉酮衍生物为具有如下结构通式I的化合物、通式I的化合物消旋体、通式I的化合物光学异构体、通式I的化合物的游离碱或通式I的化合物的盐：
Figure BDA0000053188530000021
通式I
其中：
Figure BDA0000053188530000022
为单键或双键；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢或甲氧基；
R3代表氢、甲基或乙基；
优选的：
当
Figure BDA0000053188530000023
为双键时，R1为甲基，R2、R3分为两种情况，第一种：R2为甲氧基，R3为氢；第二种，R2为氢，R3为氢或甲基；
当
Figure BDA0000053188530000024
为单键时，R2、R3为氢，R1为甲基；
优选的：所述的喹啉酮衍生物为通式I的化合物光学异构体时，当
Figure BDA0000053188530000025
为双键时，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基或乙基；
当为单键时，R2、R3为氢，R1为甲基；
在上述结构化合物为游离碱的情况下，它们均能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，所说的盐优选含0.5-3分子的结晶水，优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐；
优选的，所述喹啉酮衍生物包括：
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮。
(R)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
(S)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐
上述化合物的结构见表1.
表1、化合物结构
Figure BDA0000053188530000031
本发明将化合物I-1、I-2、I-3、I-4、(R)-I-1和(S)-I-1简称为“本发明所述六个化合物”，下同。
本发明还涉及一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的结构通式(I)所示的化合物或该化合物的游离碱或盐和医学上可接受的载体；
本发明还涉及化合物或其游离碱或盐在制备治疗精神分裂症及其它神经精神疾病药物中的应用。
所述的神经精神疾病包括神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症或各种抑郁症等。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
合成通法：
Figure BDA0000053188530000041
其中，R1、R2的涵义同上，化合物B结构中的X1为卤素；
化合物A可商购，不易商购的相关中间体可用通用的合成方法制备，合成方法见具体化合物。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对多巴胺D2、5-HT2a、5-HT1a受体具有较高的亲和力，且相互之间的比例关系符合成药性要求，具有深入研究的价值。
动物试验结果显示，这些化合物能改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神分裂症的治疗作用。动物僵住症实验表明，该系列化合物在治疗剂量下诱发椎体外系副作用的概率低。
动物模型研究结果表明，本发明中所述六个化合物均具有明显抗精神分裂症的作用，口服吸收较好，急性毒性与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远低于利培酮，Ames试验阴性，治疗指数较大，药代动力学性质符合成药性要求，具备作为新型抗精神分裂症开发的潜在价值。
CN101302214报道了化合物II-1的一些药理数据，如该化合物对阿扑吗啡模型的药效(反映抗精神分裂症阳性症状的作用)，但没有抗精神分裂症阴性症状的试验结果，如对MK-801诱导的旷场运动模型的研究。
Figure BDA0000053188530000051
本发明所涉及的六个化合物较II-1具有更好的抗精神分裂症活性和更高的安全性，具备突出的成药性优点。具体阐述如下：按照CN101302214说明书中方法合成了II-1，与本发明所述六个化合物进行了药效、药代及安全性的比对实验(结果见实施例15～实施例25)，结果表明：
1、阿扑吗啡诱导的刻板运动模型中，说明本发明所述六个化合物具有较强的抗精神分裂症阳性症状作用，与II-1相比在该模型下活性相当。
2、MK-801诱导的旷场运动模型中，本发明中所述六个化合物显示出较强的抗精神分裂症阴性症状作用，活性均远强于II-1。
3、本发明所述六个化合物ED20值为其对应的抗精神分裂活性ED50值10倍左右，提示该系列化合物诱发共济失调的可能性较小。其ED20值远大于阳性药利培酮及II-1，由于该系列化合物抗精神分裂阳性症状活性与利培酮、II-1相当，所以其治疗窗较利培酮、II-1更宽，又鉴于本发明所述化合物对精神分裂症阴性症状、药代特性显著优于化合物II-1，因此，本发明所述六个化合物比II-1具有更强的抗精神分裂症活性和更好的安全性，成药性更好，显示了本发明所述六个化合物较CN101302214，具有技术优势、创造性、深入开发的价值及显著的科学进步。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，剂量一般为10～500mg/天体重，具体可根据患者的病情、年龄和性别由医师决定。
所说的组合物含有治疗有效量的所说的喹啉酮衍生物和医学上可接受的载体。
所说的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
综上所述，本发明的喹啉酮衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，不仅具有较强的拮杭活性，且体现出对D2受体的部分激动作用。体内试验表明，本发明的化合物能改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神分裂症的治疗作用。另外该系列化合物口服吸收较好，其急性毒性较低(LD50＞1500mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远远低于利培酮，具备作为一类新型抗神经精神疾病药物开发的潜在价值。
附图说明
图1化合物I-1手性柱液相图谱。
图2化合物(R)-I-1手性柱液相图谱。
图3化合物(S)-I-1手性柱液相图谱。
图4化合物(S)-I-1单晶X-Ray衍射正视图，分别为一个晶胞的两个分子图。
图5化合物(S)-I-1单晶X-Ray衍射侧视图，分别为一个晶胞的两个分子图。
具体实施方式
本发明按下列方法制备。除非另外说明，取代基R1、R2、R3、的定义同上
实施例1
I-17-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
1)N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺
将3-甲氧基苯胺(0.1mol)、二氯甲烷(30mL)、三乙胺(0.2mol)，加入到100mL三口瓶中，冰浴下滴加丙酰氯(0.12mol)的二氯甲烷溶液30mL，控温不超过5℃，加毕，撤去冰浴，室温搅拌0.5h，体系依次用水、稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色粉末状固体17.01g，收率95％。
2)2-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉
将DMF(20mL)加入到250mL三口瓶中，冰盐浴下滴加POCl3(100mL)，控温不超过0℃，加毕搅拌0.5h，分批加入N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺粉末(31.0g)，缓慢升温至50℃，剧烈反应，待放热缓和后，缓慢升温至回流，保温反应2h，冷至室温，将体系倒入800g碎冰中，以碳酸钠调节体系pH至7，析出黄色固体，以石油醚-乙酸乙酯重结晶得纯品20.86g，收率58％。
3)7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将2-氯-7-甲氧基-3-甲基喹啉(20.76g)、冰醋酸(150mL)置于250mL单口瓶中，加热回流24h，回收醋酸，残余物以95％乙醇重结晶，得白色针状结晶16.08g，收率85％。4)7-甲氧基-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(18.92g)、冰醋酸(150mL)、10％Pd/C(1g)加入到250mL三口瓶中，以氮气置换体系中的空气，再以氢气置换氮气，然后加热至80℃反应过夜，冷至室温，过滤，滤液蒸干得白色粉末，水洗涤一次，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体18.91g，收率98.95％。
5)7-羟基-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-甲氧基-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(19.12g)、40％氢溴酸(150mL)置于250mL单口瓶中，加热回流12h，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼依次以氢溴酸、水洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体14.60g，收率82.4％。
6)3-(1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑
将6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异唖唑(22.00g)、1-溴-3-氯丙烷(40mL)、无水碳酸钾(40g)、丙酮(250mL)加入到500mL单口瓶中，回流过夜，冷却至室温，过滤，滤饼用热的丙酮洗涤两次，合并滤液，滴加入无水氯化氢的乙醇溶液，析出白色固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤一次后，溶解于200mL水中，用碳酸钠调pH值至9，过滤，得白色粉末状固体15.94g，收率48.0％
7)7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将3-(1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑(1mmol)、7-羟基-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(1.0mmol)、无水碳酸钾(3.0mmol)加入到10mLDMF中，60℃反应过夜，滤除碳酸钾，母液蒸干，得淡黄色固体，滤饼以95％乙醇重结晶，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.30g，收率69％
1H NMR(DMSO-d6)：1.27(d，3H，J＝9.2Hz)，2.06-2.32(m，9H)，2.67-2.69(t，2H)，2.95(d*d，1H，J＝3.2Hz，12.8Hz)，3.15-3.17(m，2H)，4.05(t，2H，J＝6Hz)，6.37(d，1H，J＝2.4Hz)，6.56(d*d，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.05-7.11(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.98(s，1H)，11.43(brs，1H)
ESI-MS：438(M+1)
实施例2
I-1盐酸盐的制备
将7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(1mmol)溶解与乙酸乙酯(50mL)中，缓慢滴加无水氯化氢的乙酸乙酯溶液(1mol/L，5mL)，搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.436g，收率92％
ESI-MS：438(M+1)
元素分析结果：
计算值：C，63.35％；H，6.17％；Cl，7.48％；F，4.01％；N，8.87％；O，10.13％
实验值：C，63.29％；H，6.24％；Cl，7.43％；F，4.05％；N，8.82％；O，10.17％
实施例3
I-1甲磺酸盐的制备
将I-1(1mmol)溶解与乙酸乙酯(50mL)中，缓慢滴加甲磺酸的乙酸乙酯溶液
(1mol/L，5mL)，搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，
得白色粉末状固体0.487g，收率91.3％
ESI-MS：438(M+1，正离子模式)，95(CH3SO3 -，负离子模式)
元素分析结果：
计算值：C，58.52％；H，6.04％；F，3.56％；N，7.87％；O，17.99％；S，6.01％
实验值：C，58.49％；H，6.09％；F，3.50％；N，7.81％；O，18.02％；S，6.09％。
实施例4
I-2 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备1)7-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(0.1mol，按照I-1方法制备)、40％氢溴酸(100mL)置于250mL单口瓶中，加热回流12h，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼依次以氢溴酸、水洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体14.35g，收率82％。
2)7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(0.1mol)、3-(1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑(0.105mol)，无水碳酸钾(0.3mol)加入到250mLDMF中，60℃反应过夜，滤除碳酸钾，母液蒸干，得淡黄色固体，以95％乙醇热洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体26.97g，收率62％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.82-2.00(m，6H)，2.02(s，3H)，2.10-2.13(m，2H)，2.45-2.50(m，2H)，2.936-2.965(m，2H)，3.07-3.11(m，1H)，4.03(t，2H，J＝6.4Hz)，6.76(d*d，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.805(d，1H，2.0Hz)，7.22-7.27(m，1H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64-7.65(m，1H)，7.973(d*d，1H，J＝6.4Hz，8.4Hz)，11.49(brs，1H)
ESI-MS：436(M+1)。
实施例5
I-2硫酸一氢盐的制备
将I-2(1mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中，缓慢滴加0.5MH2SO4的乙酸乙酯溶液(20mL)，析出固体，过滤，滤饼以10mL乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.42g
ESI-MS+：436(M+1)；ESI-MS-：97(硫酸氢根)
元素分析结果：
计算值：C，56.38％；H，5.11％；F，3.57％；N，7.89％；O，21.03％；S，6.02％
实验值：C，56.33％；H，5.15％；F，3.54％；N，7.91％；O，21.01％；S，6.06％。
实施例6
I-2氢溴酸盐的制备
将I-2(1mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中，缓慢滴加0.5MHBr的乙酸乙酯溶液(20mL)，析出固体，过滤，滤饼以10mL乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.4lg。
ESI-MS：436(M+1，正离子模式)，79，81(Br-，负离子模式)元素分析结果：
计算值：C，58.15％；H，5.27％；Br，15.47％；F，3.68％；N，8.14％；O，9.29％
实验值：C，58.10％；H，5.29％；Br，15.43％；F，3.62％；N，8.19％；O，9.37％。
实施例7
I-3 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
1)3-(1-(3-氯-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑
将6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异唖唑(0.1mol)、2-甲基-1-溴-3-氯丙烷(0.4mol)、无水碳酸钾(0.3mol)、丙酮(300mL)加入到500mL单口瓶中，回流过夜，冷却至室温，过滤，滤饼用热的丙酮洗涤两次，合并滤液，滴加入无水氯化氢的乙醇溶液，析出白色固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤一次后，溶解于200mL水中，用碳酸钠调pH值至9，过滤，得白色粉末状固体19.36g，收率62.3％。
2)7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将3-(1-(3-氯-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑(10mmol)、7-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(10mmol)、无水碳酸钾(30mmol)、DMF(60mL)加入到100mL单口瓶中，60℃反应过夜，滤除碳酸钾，滤液蒸干，得淡黄色固体，以95％乙醇重结晶，得白色粉末状固体3.25g，收率72.4％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.02(d，3H，J＝6.4Hz)，1.81-1.88(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，2.037(s，3H)，2.11-2.28(m，2H)，2.39-2.44(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，3.11-3.19(m，1H)，3.826-3.865(m，1H)，4.004-4.038(m，1H)，6.772(d*d，1H，J＝9.6Hz，2.4Hz)，6.805(d，1H，J＝2.4Hz)，7.225-7.276(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.8Hz)，7.968(d*d，1H，J＝8.8Hz，4.2Hz)，11.47(brs，1H)
ESI-MS：450(M+1)。
实施例8
I-3盐酸盐的制备
将I-3(1mmol)溶解与乙酸乙酯(50mL)中，缓慢滴加无水氯化氢的乙酸乙酯溶液(1mol/L，5mL)，搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.44g。
元素分析结果：
计算值：C，69.47％；H，6.28％；F，4.23％；N，9.35％；O，10.68％
实验值：C，69.42％；H，6.30％；F，4.29％；N，9.31％；O，10.69％
ESI-MS：450。
实施例9
I-3三氟甲磺酸盐的制备
将化合物I-3(1mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中，缓慢滴加0.5M三氟甲磺酸的乙酸乙酯溶液20mL，搅拌0.5h后，析出固体，过滤，滤饼以10mL乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.49g。
元素分析结果：
计算值：C，54.08％；H，4.88％；F，12.67％；N，7.01％；O，16.01％；S，5.35％
实验值：C，54.03％；H，4.90％；F，12.64％；N，7.03％；O，15.96％；S，5.44％
ESI-MS：450(M+1，正离子模式)，149(CF3SO3 -，负离子模式)。
实施例10
I-4 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
1)2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯
将5-硝基愈创木酚钠(20mmol)、氯化苄(19.5mmol)、无水碳酸钾(30mmol)、DMF(250mL)加入到500mL单口瓶中，50℃反应过夜，滤除碳酸钾，母液蒸干，用少量水洗涤后，以95％乙醇重结晶，得淡黄色固体(4.29g)，收率85％。
2)3-苄氧基-4-甲氧基苯胺
2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(10mmol)、无水乙醇(60mL)、乙酸乙酯(60mL)、加入到250mL四口瓶中，加热到70℃，分批缓慢加入SnCl2·H2O(40mmol)，加毕保温反应4h，蒸除溶剂，所得粘稠状物以10％氢氧化钠溶液(200mL)、乙酸乙酯(200mL)分配，水层以乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机层，依次用水(100mL*2)、饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得黑色固体(1.66g)，收率72.5％。
3)N-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺
3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(10mmol)、CH2Cl2(20mL)、三乙胺(20mmol)加入到100mL三口瓶中，降温至0℃，缓慢滴加溶有丙酰氯(15mmol)的CH2Cl2溶液20mL，控温不超过5℃，加毕室温搅拌2h，反应液依次以水、稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干得白色粉末状固体(2.63g)，收率92.3％。
4)7-(苄氧基)-2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹啉
将DMF(20mL)加入到250mL三口瓶中，冰盐浴下滴加POCl3(100mL)，控温不超过0℃，加毕搅拌0.5h，分批加入N-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺粉末(10mmol)，缓慢升温至50℃，剧烈反应，待放热缓和后，缓慢升温至回流，保温反应2h，蒸除大部分三氯氧磷，冷至室温，将体系倒入500g碎冰中，以碳酸钠调节体系pH至7，析出黄色固体，以石油醚-乙酸乙酯重结晶得氮黄色粉末状固体(1.60g)，收率56.4％。
5)7-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-(苄氧基)-2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹啉(10mmol)、冰醋酸(150mL)置于250mL单口瓶中，加热回流24h，回收醋酸，残余物以95％乙醇重结晶，得白色粉末状固体(2.23g)，收率84.2％。
6)7-羟基-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(10mmol)、甲酸铵(40mmol)、10％Pd/C(1g)、无水乙醇(80mL)加入到250mL单口瓶中，加热回流过夜，滤除Pd/C，滤液浓缩至干，以水洗涤(20mL*2)，自然晾干，得白色粉末状固体(1.69g)，收率96.3％。
7)7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-羟基-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(10mmol)、3-(1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]异唖唑(10mmol)、无水碳酸钾(30mmol)、DMF(50mL)加入到100mL单口瓶中，60℃反应过夜，滤除碳酸钾，滤液蒸干，以10mL95％的乙醇搅拌洗涤，过滤，滤饼50℃真空干燥，得白色粉末状固体(3.51g)，收率75.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：2.10-.46(m，11H)，2.71-2.92(m，2H)，3.16-3.38(m，2H)，3.91(s，3H)，4.24(t，2H，J＝6Hz)，6.898(s，1H)，6.917(s，1H)，7.048-7.098(m，1H)，7.253(d*d，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，7.536(s，1H)，7.781(s，1H)，11.47(brs，1H)
ESI-MS：466(M+1)。
实施例11
I-4盐酸盐的制备
将I-4(1mmol)溶解与乙酸乙酯(50mL)中，缓慢滴加无水氯化氢的乙酸乙酯溶液(1mol/L，5mL)，搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.437g。
元素分析结果：
计算值：C，62.21％；H，5.82％；Cl，7.06％；F，3.78％；N，8.37％；O，12.75％
实验值：C，62.14％；H，5.88％；Cl，7.12％；F，3.76％；N，8.33％；O，12.76％
ESI-MS：466。
实施例12
I-4甲磺酸盐的制备
将I-4(1mmol)溶解与乙酸乙酯(50mL)中，缓慢滴加甲磺酸的乙酸乙酯溶液(1mol/L，5mL)，搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4h，得白色粉末状固体0.49g。
元素分析结果：
计算值：C，57.74％；H，5.74％；F，3.38％；N，7.48％；O，19.94％；S，5.71％
实验值：C，57.69％；H，5.70％；F，3.43％；N，7.53％；O，19.91％；S，5.73％
ESI-MS：446(M+1正离子模式)，95(CH3SO3 -，负离子模式)。
实施例13
(R)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮和(S)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备
将化合物I-1(20g)进行手性色谱分离，色谱柱为CHIRALPAK IA，以甲醇∶二氯甲烷∶二乙胺＝95∶5∶0.1(体积比)为流动相，分别得到I-1的两个光学异构体，按保留出峰先后顺序，依次命名为peck-1、peck-2，peck-2的绝对构型经单晶X衍射鉴定为S构型，则peck-1为R构型，具体见图1～图5。
手性液相色谱分析结果如图1～图3所示，图1为消旋体液相图谱，图2为peck-1液相图谱，图3为peck-2液相图谱，图4为peck-2单晶X-Ray衍射正视图，图5为peck-2单晶X-Ray衍射侧视图。
实施例14
片剂：
Figure BDA0000053188530000131
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例7
针剂：本发明的化合物   10mg
注射用水               90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例15
多巴胺D2受体结合试验
1、实验材料：
(1)D2受体细胞转染：
本实验用含有D2受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性配基结合实验，最终获得能稳定表达D2受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；购自Sigma公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
(1)细胞：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH7.5)重悬。
(2)受体竞争结合实验：
将待测化合物与放射性配基各20uL及160uL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl，PH7.5)3mL*3次，用微波5～6min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500uL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝总结合管cpm-化合物cpm/总结合管cpm-非特异结合管cpm×100％
化合物每次实验做双复管，进行两次单独实验。
实施例16
5-HT2a受体结合试验
1、实验材料：
(1)5-HT2a细胞转染：
本实验用含有5-HT2a受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2a受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
受体竞争结合实验：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH＝7.7)重悬。
将待测化合物与放射性配基各10uL及80ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，PH 7.7)3mL*3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500uL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝总结合管cpm-化合物cpm/总结合管cpm-非特异结合管cpm×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
实施例17
5-HT1a受体结合试验
1、实验材料：
5-HT1a受体同位素配基[3H].8-OH-DPAT(购自PE公司)，(+)5-hydroxytrptamine(购自Sigma公司)，GF/B玻璃纤维滤纸(购自Whatman公司)，脂溶性闪烁液：
PPO，POPOP(购自上海试剂一厂)，甲苯(购自国药集团化学试剂有限公司)，Tris进口分装。
细胞：用基因重组稳定表达5-HT1A受体的HEK-293细胞，用DMEM+10％血清的细胞培养液培养3-5后，用PBS收细胞，将细胞用-4度3000转离心10分钟后弃上清液，收胞体，存于-80度冰箱保存。实验时用D1Binding Buffer(PH7.4)重悬。
2、实验方法：
粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]8-OH-DPAT与5-HT1a受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
以上反应管混匀后，转移至30度水浴(1小时)，取出立即置于冰浴中，用Harvest抽滤(冰冷的Tris淋洗液抽5次)，滤膜用中火8分钟烘干，移入0.5mL离心管中，加闪烁液，静置30分钟后测数据。
I％＝(总结合CPM-待测物CPM)/(总结合CPM-非特异CPM)*100％
表2本发明化合物对D2、5-HT2a、5-HT1a受体亲和力
Figure BDA0000053188530000162
实施例18
D2受体拮抗作用试验
1、实验材料：
稳定表达rD2R的CHO细胞；Forskolin、IBMX、Dopamine、Haloperidol购自Sigma；其余试剂购自国药集团上海化学试剂公司。
2、实验方法：
CHO-rD2细胞以30000个/孔接种于96孔板，培养过夜；各药物溶解于含100μMIBMX的无血清F12培液，加入细胞中于37℃预孵育30min；加入含10μM Forskolin和10μM Dopamine的无血清F12培液反应8min，加入100μl预冷的1M HClO4终止反应，置冰40min，加入20μl 2M K2CO3中和反应液，3000rpm 4℃离心15min，弃KClO4沉淀，取一定量的上清稀释于0.05M醋酸缓冲液中，用放射免疫方法测定cAMP生成量。
[125I]cAMP放免试剂盒购自上海中医药大学核医学实验中心，具体步骤可参见其说明书。各化合物每浓度测定两副管，每个化合物至少进行两次独立试验，试验结果见下表：
表3本发明化合物对D2受体拮抗作用结果
  编号   IC50(μM)
  Haloperidol   0.346
  I-1   0.881
  I-2   0.742
  I-3   0.974
  I-4   0.853
  (R)-I-1   0.792
  (S)-I-1   0.905
实施例19
D2内在激动活性的[3H]腺苷摄取试验
通过使用200μl不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清，将90μl不含血清的培养基加入到各孔中.将平板保温2-3小时。将作为阳性对照的10μ含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性对照(拮抗剂)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(终浓度为1uM的10μl的10uM溶液)加入到各孔中.使平板返回到保温箱中。18小时后，加入[3H]腺苷(0.5μCi/孔)在10μl不含血清的培养基中，并使平板返回到保温箱中。4小时后，加入胰蛋白酶(0.25％)(100μl/孔)。再次使平板返回到保温箱中。1小时后，通过经Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤终止试验。例如使用Brandel MLR-96T细胞收集器，用500mL 50mM Tris-HCI pH7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac 1205 Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50％有效量)。将内在活性定义为总摄取量(1μM奎吡罗)减去不含血清的培养基，将测试化合物与分类为100％内在活性的1μM奎吡罗(完全DA激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每个平板中占完整的一列，试验结果见下表：
表4本发明化合物D2部分激动作用结果
  化合物   内在活性(％)
  奎吡罗   100
  阿立哌唑   24
  I-1   25
  I-2   24
  I-3   26
  I-4   23
  (R)-I-1   22
  (S)-I-1   27
实施例20
5-HT2a受体拮抗作用试验
1、实验材料
[35S]GTPγS；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；CHO细胞表达的5-HT2a受体蛋白。Gpp(NH)p，GDP，RB缓冲液。
2、实验方法
CHO细胞用50mM Tris，pH＝7.4，破细胞，1000×g，4℃离心10分钟，上清再36000×g，4℃离心30分钟，保留沉淀即细胞膜，用50mM Tris，pH 7.4悬浮，BCA法测蛋白浓度。
GTPγS结合实验在100μl缓冲体系中进行，每管10μg蛋白，反应缓冲液为50mM Tris，pH7.4，5mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，1mM DTT，pH7.5。反应体系含40μMGDP，非特异管加入100μM Gpp(NH)p，测试管加入不同浓度受试药物及10μM 5-HT。各管加入0.1nM[35S]GTPγS，置于30℃水浴反应30min。取出置冰上中止反应，经GF/C膜过滤，烘干后置于0.5ml EP管中，加入500μl脂溶性闪烁液，用MicroBeta液闪仪测放射强度。每个浓度三复管，进行至少2次独立实验。
计算公式为：[35S]GTPγS Bound(％above basal)＝100×(样品dpm-基础dpm)/(基础dpm-非特异dpm)％
用软件拟合浓度-效应曲线并得出IC50值，具体结果见下表：
表5本发明化合物5-HT2a受体拮抗作用结果
  化合物   IC50(μM)
  阿立哌唑   0.55
  I-1   0.50
  I-2   0.52
  I-3   0.59
  I-4   0.41
  (R)-I-1   0.61
  (S)-I-1   0.48
实施例21
5-HT1a受体部分激动作用试验
1、实验材料：
[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)、[3H]8-OH-DPAT(124.9Ci/mmol)及5-HT1a受体表达的CHO细胞，GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；Gpp(NH)p，GDP，RB缓冲液。
2、实验方法：
CHO细胞用50mM Tris，pH 7.4，破细胞，1000×g，4℃离心10分钟，上清再36000×g，4℃离心30分钟，保留沉淀即细胞膜，用50mM Tris，pH 7.4悬浮，BCA法测蛋白浓度。
GTPγS结合实验在100μl缓冲体系中进行，每管10μg蛋白，反应缓冲液为50mM Tris，pH7.4，5mM MgCl2，0.1mM EGTA，100mM NaCl，1mM DTT，pH7.5。反应体系含40μMGDP，非特异管加入100μM Gpp(NH)p，测试管加入不同浓度受试药物及10μM 5-HT。各管加入0.1nM[35S]GTPγS，置于22℃水浴反应60min。取出置冰上中止反应，经GF/C膜过滤，烘干后置于0.5mL EP管中，加入500μL脂溶性闪烁液，用MicroBeta液闪仪测放射强度。每个浓度三复管，进行至少2次独立实验。
计算公式为：[35S]GTPγS Bound(％above basal)＝100×(样品dpm-基础dpm)/(基础dpm-非特异dpm)％
用软件拟合浓度-效应曲线并得出IC50值，结果如表5
表6本发明化合物5-HT1a受体部分激动作用结果
  化合物   IC50(nM)
  阿立哌唑   12
  I-1   13
  I-2   15
  I-3   11
  I-4   14
  (R)-I-1   12
  (S)-I-1   15
实施例22
本发明中所述六个化合物体内抗精神分裂活性试验
1、阿扑吗啡模型：
(1)阿扑吗啡诱导小鼠精神分裂症实验模型建立
近交系C57BL/6小鼠108只，雌雄各半，按体重均衡随机分为8组：空白对照组，模型对照组，受试化合物梯度剂量组(5个剂量，具体根据预实验情况确定)和利培酮组(1.00mg·kg-1)、阿立哌唑组(0.50mg/Kg)，灌胃给药。模型对照组灌胃给予相同体积的溶剂。给予受试药后30分钟，用浓度为10.0mg·kg-1的阿扑吗啡溶液(溶于0.1％的抗坏血酸中)，按10.0mL·kg-1小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型。
(2)刻板行为学观察
小鼠给予阿扑吗啡后，分别观察记录第6-10、11-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾和爬壁等刻板行为，并按以下标准进行评分：0分，在30秒内无上述行为出现(t＜1秒)；1分，在30秒内出现不连续的中度的上述行为(1秒＜t＜3秒)；2分，在30秒内出现连续的强的上述行为(t＞3秒)。计算60分钟内小鼠出现竖尾和爬壁等刻板行为的总分。ED50计算按照公式：
Figure BDA0000053188530000201
作回归方程，计算得到。
(3)统计方法
全部数据以
Figure BDA0000053188530000202
表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P＜0.05为显著性差异。
(4)实验结果
具体结果见表7和表8
表7化合物I-1单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小鼠精神分裂症模型总刻板运动的影响
Figure BDA0000053188530000211
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01
表8单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小鼠精神分裂症模型总刻板运动ED50
  化合物   ED50(mg/Kg)
  I-1   0.22
  I-2   0.25
  I-3   0.46
  I-4   0.49
  (R)-I-1   0.20
  (S)-I-1   0.25
  (II-1)   0.34
注：II-1为专利CN101302214中的优势化合物
2、MK-801模型：
(1)MK-801诱导小鼠精神分裂症实验模型建立
近交系C57BL/6小鼠108只，雌雄各半，按性别和体重均衡随机分为9组：空白对照组，模型对照组，阿立哌唑组(0.3mg/Kg)、利培酮阳性对照组(0.3mg/kg)、受试化合物梯度剂量组(5个剂量，具体根据预实验情况确定)。每只动物于实验前一天放入隔音箱适应30min，第二天给予受试物后30分钟，用浓度为0.04mg/mL的MK-801溶液，按10.0mL/kg小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型，空白对照组和模型对照组腹腔注射同体积受试物溶媒。
(2)旷场跑动行为学观察
小鼠给予MK-801后，立即放入隔音箱，观察记录60分钟内小鼠自主活动的总路程。
改善率＝(模型对照组活动总路程给药组活动总路程)/(模型对照组活动总路程)*100％
ED50根据上述公式，作回归方程，计算得到。
(3)统计方法
全部数据以
Figure BDA0000053188530000221
表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P＜0.05为显著性差异。
(4)实验结果
具体结果见表9与表10
表9单次口服给予I-1对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响
Figure BDA0000053188530000222
与正常对照组比较：*P＜005，**P＜001；与模型对照组比较：#P＜005，##P＜001
表10单次口服给药对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响ED50
  化合物   ED50(mg/Kg)
  I-1   0.18
  I-2   0.15
  I-3   0.16
  I-4   0.13
  (R)-I-1   0.16
  (S)-I-1   0.19
  II-1   1.6
实施例23
本发明中所述六个化合物引起小鼠共济失调试验ED20
1、抗精神分裂药物导致的小鼠共济失调实验模型建立
雄性C57BL/6小鼠110只，每组10只，共11组，空白对照组、利培酮组(1.0，1.25，1.56，1.95，2.44mg/Kg)、受试物梯度剂量组(五个剂量组，具体剂量根据预实验结果确定)，口服灌药0.5h后观察小鼠共济失调情况，空白对照组灌服同体积受试物溶媒。
2、共济失调行为观察
对小鼠录像采用盲法评定。共济失调行为程度评分标准：0＝正常，1＝身体略有摇晃、后肢未伸出或略有伸出，2＝身体摇晃明显、后肢伸出明显或后肢略有拖地走，3＝后肢伸出明显、后肢无力拖地走，4＝小鼠呆在一个地方基本不能动、身体(头和后肢)颤抖，5＝小鼠完全静止不动
3、统计方法
全部数据以
Figure BDA0000053188530000231
表示，用SPSS 17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P＜0.05为显著性差异。用曲线下面积(AUC)对小鼠的共济失调行为进行评价：
共济失调行为ED20计算按照公式：
Figure BDA0000053188530000232
作回归方程，计算得到。
4、实验结果
表11单次口服给予本发明化合物导致小鼠共济失调ED20
  化合物   ED20(mg/Kg)
  利培酮   1.58
  I-1   3.87
  I-2   3.95
  I-3   3.56
  I-4   3.43
  (R)-I-1   4.05
  (S)-I-1   3.93
  (II-1)   1.50
实施例24
小鼠药代动力学试验
取ICR小鼠70只，随机分为7组，每组10只。将权利要求所述六个化合物及化合物II-1进行小鼠灌胃给药，每个化合物对应一组，即10只动物，剂量均为2mg/Kg，进行药代动力学实验，结果如下：
血浆主要药代动力学参数
  化合物编号   血浆Tmax   血浆T1/2   血浆生物利用度
  I-1   1.5h   4.3h   71.2％
  I-2   1.8h   3.9h   68.4％
  I-3   1.4h   3.7h   63.9％
  I-4   1.6h   4.1h   65.8％
  I-5   1.7h   3.8h   62.6％
  I-6   1.4h   4.2h   67.38％
  II-1   1.6h   1.4h   32.23％
脑脊液主要药代动力学参数
  化合物编号   脑脊液Tmax   脑脊液T1/2   脑组织中药物浓度
  I-1   2.1h   5.1h   307ng/g
  I-2   2.5h   4.6h   287ng/g
  I-3   1.9h   3.7h   259ng/g
  I-4   2.1h   4.1h   277ng/g
  I-5   2.3h   3.8h   299ng/g
  I-6   2.0h   4.2h   266ng/g
  II-1   2.3h   1.9h   90ng/g
结果表明：本发明所述六个化合物在吸收、血脑屏障透过率方面远优于化合物II-1。
实施例25
本发明书中所述六个化合物的急性毒性研究
用Bliss法统计，小鼠分别单次灌服本发明所述六个化合物LD50均大于1500mg/kg，其LD50数值远大于药效剂量(ED50)的20倍，属于高度安全的化合物。
实施例26
本发明中所述六个化合物的细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA97 5000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。

Claims (12)

1.喹啉酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式I的化合物、通式I的化合物消旋体、通式I的化合物光学异构体、通式I的化合物的游离碱或通式I的化合物的盐：
Figure FDA0000053188520000011
通式I
其中：
Figure FDA0000053188520000012
为单键或双键；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢或甲氧基；
R3代表氢、甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当为双键时，R1为甲基，R2为甲氧基，R3为氢。
3.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当
Figure FDA0000053188520000014
为双键时，R2为氢，R3为氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当
Figure FDA0000053188520000015
为单键时，R2、R3为氢，R1为甲基。
5.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，优选的：所述的喹啉酮衍生物为通式I的化合物光学异构体时，当
Figure FDA0000053188520000016
为双键时，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基；当为单键时，R2、R3为氢，R1为甲基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
7.根据权利要求6所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述的为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求6所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述盐含0.5-3分子的结晶水。
9.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述喹啉酮衍生物包括：
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3，4-二氢-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
(S)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐、
(R)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异唖唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮或其盐。
10.一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1～8任一项所述的化合物或该化合物的游离碱或盐以及医学上可接受的载体。
11.权利要求1～9任一项所述的喹啉酮衍生物在制备治疗精神分裂症及其它神经精神疾病药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的神经精神疾病包括神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症或各种抑郁症。
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