CN102670610A - 包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物，具体而言本发明提供了一种用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2.1∶1～8∶1的丁丙诺啡和纳洛酮，丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，所述组合物为透皮剂型或透黏膜剂型。本发明还提供了相关的方法和应用。

Description

包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物
本申请是申请日为2008年2月15日、申请号为200880006847.3、名称为“包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有丁丙诺啡和纳洛酮的药用组合物，并且涉及所述组合物作为镇痛剂的应用和制造。
背景技术
虽然阿片样物质对于中度至重度疼痛的处理特别有效，但是其应用却因令人不适和潜在危险的不良反应而受到限制。这些不良反应可以包括镇静、呼吸抑制、恶心和胃肠道问题。因此，人们已经为减少不良反应进行了努力。
有许多阿片样物质，其中一些阿片样物质产生的不良反应比其它阿片样物质更显著。因此，对镇痛药组合物中所使用的阿片样物质的慎重选择本身就可以降低不良反应的发生率和严重性。一种特别适宜的阿片样物质是丁丙诺啡，已经表明丁丙诺啡既具有激动剂的性质(类似吗啡)又具有拮抗剂的性质，而不会产生显著的生理依赖性。
丁丙诺啡(N-环丙甲基-7[α]-[1-(S)-羟基-1，2，2-三甲基-丙基]6，14-内乙基桥-6，7，8，14-四氢去甲东罂粟碱的国际非专利药品名称(International Non-proprietaryName))是不具有在其它阿片样镇痛药中所发现的拟精神病效应的有效的阿片样部分激动剂镇痛药。然而，丁丙诺啡却具有阿片样激动剂的典型副作用，例如一些患者出现恶心和呕吐、便秘和呼吸抑制，尽管它对作为其部分激动剂性质的直接后果的呼吸抑制的效果有限。
人们还进行尝试通过将阿片样物质治疗与其它药物组合从而增强阿片样物质的镇痛药效果，同时使不良反应的发生率和严重性最小化。
一种方法是在阿片样物质治疗中加入非阿片样物质镇痛药。其基本原理在于，实现抗伤害感受所需的阿片样物质的水平较低，因此不良反应将会减少。
另一种方法是阿片样物质激动剂和低剂量的阿片样物质拮抗剂的共施用。
已知对阿片样物质结合的有效阻断与阿片样物质拮抗剂的施用相关，通常可以预料这种试剂的使用不会提供缓解疼痛的任何改善，并且可以想见的是还会通过与它组合的激动剂的部分阻断效果来增加疼痛。已经发现，在一些情况下抗伤害感受可得到加强，但是关于阿片样物质拮抗剂与阿片样物质激动剂的组合应用，人体研究已经得出了不一致的发现，并非所有研究都是成功的。
这种拮抗剂之一是作为麻醉药拮抗剂的纳洛酮(1-N-烯丙基-14-羟基去甲氢吗啡酮的国际非专利药品名称)。
GB2150832描述了舌下剂型或胃肠外剂型的镇痛组合物，所述组合物包含有效剂量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量足以通过胃肠外施用使麻醉药成瘾者不适，但不足以破坏丁丙诺啡的镇痛药作用。优选所述胃肠外剂型可以包含重量比为1∶3～1∶1的纳洛酮和丁丙诺啡，而舌下型可以包含重量比为1∶2～2∶1的纳洛酮和丁丙诺啡。GB-A-2150832中的测试是对大鼠进行的。
EP 1242087A提供了胃肠外单位剂型或适于经黏膜递送的单位剂型的镇痛组合物，所述组合物包含比实现疼痛缓解所需的临床剂量少的量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量使得丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为12.5∶1～27.5∶1，由此通过低剂量的纳洛酮加强丁丙诺啡的镇痛药作用。EP 1242087A中的测试是对大鼠进行的。
发明内容
现在已经进行了人体研究，并且关于作为阿片样物质激动剂的丁丙诺啡与作为阿片样物质拮抗剂的纳洛酮的组合使用已经有了新的发现。这些新发现拓展了我们对于可为人类提供有效镇痛的治疗剂量的理解。
根据本发明的第一方面，提供了一种治疗人类患者疼痛的方法，所述方法包括对所述患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，其中丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为2.1∶1～8∶1。
相信在所述的施用模式中，丁丙诺啡的镇痛作用会因所达到的纳洛酮血浆水平而得到加强。
应该理解，此处使用的术语“丁丙诺啡”和“纳洛酮”意在涵盖诸如酯、碱和盐(例如酸加成盐)等简单相关的药学可接受的化合物。特别优选的盐是盐酸盐。然而，此处所述的比例和重量是指丁丙诺啡与纳洛酮本身的比例和重量。
施用可以用时数分钟。施用优选用时至少1分钟，更优选用时至少2分钟，更优选用时至少3分钟。施用优选施用至多10分钟，更优选施用至多7分钟，更优选施用至多5分钟。
适宜的是，该方法包括对人类患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，所施用的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为2.2∶1或2.3∶1或2.4∶1或2.5∶1或3∶1或3.5∶1。
优选的是，该方法采用对人类患者透皮施用或透黏膜施用重量比为至多7.5∶1或至多6.8∶1或至多6.4∶1或至多6∶1或至多5.5∶1或至多4.5∶1的丁丙诺啡和纳洛酮。丁丙诺啡与纳洛酮的特别优选的重量比为4∶1。
用于透皮施用或透黏膜施用的单位剂型可以是例如片剂、膜剂、喷剂、贴剂、擦入组合物或锭剂。将在第二方面中进一步详述的施用可以包括优选以所述形式递送包含丁丙诺啡和纳洛酮的药剂。
透皮施用可涵盖任何模式的通过真皮的施用。透黏膜施用可涵盖任何模式的通过黏膜的施用，施用位点包括例如阴道黏膜和直肠黏膜，优选的是口-鼻腔黏膜，例如鼻、喉、口、舌下位点的黏膜。特别优选鼻和舌下施用。
优选的是将用于所述方法的组合物配制为单位剂型，即包含适当的量的丁丙诺啡和纳洛酮以及药学可接受的稀释剂和/或载体的物理上分离的单元；这种单位剂型处于适于透皮施用或透黏膜施用的形式。
用于该方法中的锭剂和片剂形式的组合物适合包含选自诸如乳糖、甘露糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖等物质或它们的混合物的可溶性赋形剂。它们还适合包含选自诸如淀粉等物质的成粒剂和崩解剂、诸如聚维酮或羟丙基甲基纤维素等粘合剂和诸如硬脂酸镁等润滑剂。
本发明的组合物可以包含缓冲系统，例如有机酸及其盐，如柠檬酸和柠檬酸钠。
如上所述的适于透皮施用或透黏膜施用的组合物可以通过本领域技术人员公知的制造技术制备。
根据本发明的第二方面提供了丁丙诺啡和纳洛酮在用于治疗人类患者疼痛的药剂的制造中的应用，其中，该药剂用于透皮施用或透黏膜施用，并且丁丙诺啡和纳洛酮在该药剂中以2.1∶1～8∶1的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比提供。
第二方面的丁丙诺啡和纳洛酮在药剂的制造中的应用可以包括如对于第一方面所述的任何特征。
这样，药剂中丁丙诺啡与纳洛酮的优选比例优选如以上第一方面限定。
如EP 1242087B中所述，就人类而言，在没有加强作用时，需要约40μg/千克体重的适当剂量的丁丙诺啡以获得满意的疼痛缓解。因此，对于50kg～80kg的典型体重而言，丁丙诺啡的剂量将是2mg丁丙诺啡/天～3.2mg丁丙诺啡/天。这可以方便地以四单位剂量施用。
本发明的组合物中有效所需的丁丙诺啡的量少于在没有纳洛酮的加强效果存在时有效所需的量。
重要的是，对具有纳洛酮的加强效果与不具有纳洛酮的加强效果的等剂量的丁丙诺啡进行比较时，会发现前一种组合物(即，还含有纳洛酮)所实现的镇痛程度和持续时间都得到了显著提高。因此，当与纳洛酮组合时，使用较低剂量的丁丙诺啡就可以实现相同的镇痛效果。因此可以提出，在治疗范围内或在整个治疗范围中，可以实现镇痛药效果的提高和/或可以使用降低浓度的丁丙诺啡。
适宜的是，单位剂量的本发明的组合物(包含纳洛酮)所包含的丁丙诺啡的量低于为获得相应的疼痛缓解所需的单位剂量的不含纳洛酮的丁丙诺啡中的量。
适宜的是，本发明的组合物中包含每单位剂量至少10μg的丁丙诺啡，优选为至少15μg，更优选为至少20μg，更优选为至少30μg，最优选为至少40μg。这些值反映了以低剂量实现镇痛的本发明的益处。
适宜的是，本发明的组合物可以包含至多常规临床实践的上限的任何量的丁丙诺啡。适宜的是，所述组合物可以包含每单位剂量至多32mg的丁丙诺啡，优选为至多16mg，更优选为至多8mg，更优选为至多4mg，更优选为至多2mg，更优选为至多1mg，更优选为至多600μg，更优选为至多400μg，更优选为至多200μg，更优选为至多160μg，更优选为至多100μg。
适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至少0.25μg/kg(体重)的丁丙诺啡。优选该量为至少0.5μg/kg，更优选为至少1μg/kg，更优选为至少1.5μg/kg，最优选为至少2μg/kg。
适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至多640μg/kg的丁丙诺啡。该量优选为至多320μg/kg，更优选为至多160μg/kg，更优选为至多80μg/kg，更优选为至多40μg/kg，更优选为至多20μg/kg，更优选为至多16μg/kg，更优选为至多12μg/kg。最优选该量为至多8μg/kg。
适宜的是，通过使用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而对患者施用的丁丙诺啡的量为每24小时至少40μg，优选为至少60μg，更优选为至少80μg，更优选为至少120μg，最优选为至少160μg。
适宜的是，通过施用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而对患者施用的丁丙诺啡的量为至多32mg，优选为至多16mg，更优选为至多8mg，更优选为至多4mg，更优选为至多2mg，更优选为至多1mg，更优选为至多800μg，更优选为至多600μg，更优选为至多400μg，更优选为至多200μg，更优选为至多160μg，更优选为至多100μg。
适宜的是，所述组合物包含的纳洛酮为至少1μg/单位剂量，优选为至少1.5μg/单位剂量，更优选为至少2μg/单位剂量，最优选为至少4μg/单位剂量。
适宜的是，所述组合物包含的纳洛酮为至多4mg/单位剂量，优选为至多2mg/单位剂量，更优选为至多1mg/单位剂量，更优选为至多500μg/单位剂量，更优选为至多300μg/单位剂量，更优选为至多200μg/单位剂量，更优选为至多100μg/单位剂量，更优选为至多80μg/单位剂量，最优选为至多50μg/单位剂量。
适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至少0.025μg纳洛酮/kg。优选该量为至少0.05μg/kg，更优选为至少0.1μg/kg，更优选为至少0.15μg/kg，更优选为至少0.2μg/kg，最优选为至少0.4μg/kg。
适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至多320μg纳洛酮/kg体重。优选该量为至多160μg/kg体重，更优选为至多80μg/kg体重，更优选为至多40μg/kg体重，更优选为至多20μg/kg体重，更优选为至多10μg/kg体重，更优选为至多8μg/kg体重，更优选为至多6μg/kg体重。优选该量为每24小时至多4μg/kg体重。
适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至少5μg，更优选为至少8μg，更优选为至少10μg，更优选为至少15μg，最优选为至少20μg。
适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至多16mg，优选为至多8mg，更优选为至多4mg，更优选为至多2mg，更优选为至多1mg，更优选为至多500μg，更优选为至多400μg，更优选为至多300μg，最优选为至多200μg。
可对患者施用的化合物的量的上述参考值是成人患者的参考值。
无论所施用的丁丙诺啡和纳洛酮的绝对量是多少，都必须满足本文所述的关于丁丙诺啡与纳洛酮的比例的限定。
根据本发明的第三方面，提供了用于治疗人类患者疼痛的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2.1∶1～8∶1的丁丙诺啡和纳洛酮，丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，该组合物为透皮剂型或透黏膜剂型。
适宜的是，该组合物包含如第二方面中所述的药剂。
该组合物的应用可以包含第一方面的方法中应用。
第三方面的组合物可以包含对于第一方面和/或第二方面所述的任何特征。
下面将参考以下实例，通过实例的方式说明本发明。
药剂
通过750μm的筛来筛分除硬脂酸镁之外的所有材料并将其混合在一起，从而制备具有以下组成的舌下片：
然后，对混合的粉末进行水性制粒工序，并在50℃干燥。迫使获得的颗粒通过750μm的筛，并与硬脂酸镁(通过500μm的筛进行过预筛分的硬脂酸镁)混合。对片剂颗粒进行压制从而产生直径为5.56mm、重量为60mg的片剂。
伤害感受测试
利用冷加压(CP)试验评估了通过以下方式施用的丁丙诺啡和丁丙诺啡与纳洛酮的组合的抗伤害感受：将片剂保持在舌下以使其溶解或分散(通常在数分钟后)，而不试图加速该过程。在完成施用约20分钟后开始CP测试，并在此之后连续进行间隔1小时的测试。化合物的形式为丁丙诺啡盐酸盐和纳洛酮盐酸盐二水合物。CP试验使用两个圆筒形塑料容器，其中之一充满温水，另一个则充满水与碎冰的混合物，使其达到“浆状(slushy)”稠度。令受试者将非惯用前臂和手浸在温水中恰好2分钟。在1分45秒时，对浸入的手臂上的血压套囊充气，达到比舒张压低20mmHg的压力。血压套囊使血流在确定对寒冷的反应中的作用达到最小。在恰好2分钟时，将前臂从温水转移到冷水浴中。为使干扰和时间的暗示达到最小，在整个过程中蒙罩受试者的眼睛。在将肢体浸入冷水浴中时，要求受试者指出何时开始感到疼痛(痛阈，CPTHR)，然后要求其浸没手臂，直至对疼痛(耐痛阈，CPTOL)无法再忍受。以秒为单位，从浸入冷水中开始记录痛阈和耐受时间。进行180秒的不公开的中断，在该时间后，耐痛阈会因麻木而无法再精确评估。在当前的研究中，耐痛阈(CPTOL)被报道为疼痛响应参数。
对于本试验，在同样的环境下进行伤害感受测试，该环境的背景噪音和可听见的声音都需要尽可能小，并且不能有可听见滴答声的钟表。周围的室温和照明应一致。在任何时候，实验人员都不应与受试者讨论他/她在试验中的表现，或者回答任何与平均耐痛时间或任何之前的结果相关的问题。
这些试验参数在一系列双盲研究中的应用使得所述组合产品与单独施用丁丙诺啡相比可以实现较高的镇痛程度和较长的镇痛时间。
对组合的范围进行研究，确定纳洛酮含量过高并拮抗丁丙诺啡从而对抗镇痛的点。另外，确定了纳洛酮含量过低且不具协同加强效果的点。在这两点之间的所有纳洛酮含量都表现出有利的纳洛酮对丁丙诺啡的加强效果。

Claims (8)

1.一种用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2.5∶1～8∶1的丁丙诺啡和纳洛酮，所述丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，所述组合物为透皮剂型或透黏膜剂型，其中所述单位剂型中丁丙诺啡的量为10μg～160μg。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述比例为2.5∶1～6∶1。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述比例为3∶1～5∶1。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述比例为3.5∶1～4.5∶1。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物适于对口-鼻腔施用。
6.丁丙诺啡和纳洛酮在用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的药剂的制造中的应用，其中，所述药剂用于透皮施用或透黏膜施用，并且所述丁丙诺啡和纳洛酮在所述药剂中以2.5∶1～8∶1的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比提供，其中所述单位剂型中丁丙诺啡的量为10μg～160μg。
7.如权利要求6所述的方法或应用，其中，所述施用通常持续1分钟～10分钟的时间。
8.如权利要求6所述的方法或应用，其中，丁丙诺啡的所述施用为每24小时0.25μg/kg体重～640μg/kg体重。
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