CN102603822A - 一种提高阿卡波糖纯度的方法 - Google Patents

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Abstract

一种提高阿卡波糖纯度的方法，它使用氧化铝层析柱除去阿卡波糖提取液中A杂质。其再生过程利用酸碱，不涉及有机溶媒，与传统的再生氧化铝工艺不同，它不需要进行高温活化，从而简化了工艺操作。本发明利用氧化铝层析柱除去阿卡波糖提取液中A杂质，可生产出高纯度阿卡波糖原料药；氧化铝提纯阿卡波糖，可有效降低其中A杂质含量，还能去除部分色素，比其他制备高纯度阿卡波糖的方法所得到的阿卡波糖纯度提高了2%个点，并有效的脱去了料液中的色素，提高了最终患者的用药安全性和稳定性。本发明总体收率明显提高，收率高，可达88.95%以上。

Description

一种提高阿卡波糖纯度的方法
技术领域
本发明涉及一种提高阿卡波糖纯度的方法，属医药技术领域。
背景技术
阿卡波糖（ Acarbose ）是一种α-葡萄糖酶抑制剂，可口服治疗 II 型糖尿病的抗糖尿病药物。阿卡波糖通过菌种培养、发酵提炼而得。在阿卡波糖工业化生产中，杂质 A ( impurity A ）是阿卡波糖的同分异构体，在高效液相检测中，因 HPLC（High Performance Liquid Chromatography ）的保留时间与阿卡波糖很接近，在阿卡波糖提取过程中很难分离。同时在阿卡波糖高端市场上，对杂质 A 的要求很高，比如欧洲药典，要求杂质 A 的含量小于 0.6％。因此，在阿卡波糖生产过程中如何有效控制并降低杂质 A 的含量，是生产阿卡波糖原料药的一个重要环节。
Figure 845165DEST_PATH_IMAGE001
阿卡波糖和组分A的结构式
中国专利CN101008025A（名称为“一种高纯度阿卡波糖的制备方法”）中采用控制放罐后阿卡波糖料液在预处理阶段中温度为0～25摄氏度，使阿卡波糖中的杂质A含量远低于药典标准。中国专利申请CN031021331.6（名称为“制备高纯度阿卡波糖的方法”）提供了一种采用阳离子交换树脂和大孔吸附树脂去除与提纯阿卡波糖水溶液中残留的对糖有显色的糖类次要成分和有色杂质成分，通过膜过滤进一步除去无机盐和大量水分，从而得到高纯度的阿卡波糖的方法。但这两种方法中，前者需要使用大量的降温水、能源浪费大，后者使用膜过滤工艺，对成本控制不利。
在现有工艺中，前期发酵液的质量的好坏将直接影响成品的质量，提取方面，现工艺使用大孔吸附树脂降低A杂，收率只有 60 ％左右，并且当阿卡波糖料液中杂质 A 含量较高的时候，即使使用以上工艺也不能有效去除杂质 A ，从而使得产品质量无法达到高标准的要求。而且在再生的过程中，需要用到溶媒，为生产增加了安全的隐患，因此，在阿卡波糖提取过程中寻找一个可替代的资源，降低杂质 A 的含量，就成了生产控制的关键。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种提高阿卡波糖纯度的方法，该方法所得阿卡波糖A杂质含量低，最终患者的用药安全性和稳定性好。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种提高阿卡波糖纯度的方法，它使用氧化铝层析柱除去阿卡波糖提取液中A杂质。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，所述氧化铝层析柱高径比为3～5：1。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，它包括如下步骤：
取阿卡波糖发酵液，经絮凝，过滤，得阿卡波糖滤液，经过柱色谱法分离浓缩得到阿卡波糖预提纯液，预提纯液利用氧化铝层析柱去除其中的A杂质，最终使阿卡波糖色谱中A杂质含量降低至0.6%以下。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，所述阿卡波糖预提纯液的体积为3～5倍层析柱柱体积。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，所述阿卡波糖预提纯液中的杂质A> 1.0%时，流速为0.4～0.6BV/h（树脂柱体积倍数/小时）。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，所述阿卡波糖预提纯液中的杂质A 0.6%<A≤1.0%，流速为0.6～0.8BV/h。
上述提高阿卡波糖纯度的方法，增设氧化铝层析柱再生工序，所述再生工序操作如下：向氧化铝层析柱中加入去离子水后进行反洗，将上层吸附的色素反洗疏松后正洗至出口清亮，通入1.5M盐酸3倍柱体积，浸泡8小时后洗酸，水洗至出口用试纸检测呈中性后放平液面开始通入1.5M的液碱3倍柱体积，浸泡8小时后洗碱，水洗至出口用试纸检测呈中性后放平液面，开始通入0.05M的盐酸，同时对出口进行pH的检测，0.05M的盐酸每次通入约0.5倍柱体积，当出口pH在4.0-7.5之间时停止通酸，开始水洗，水洗至出口pH4.0-7.5，电导<100us/cm后，开始反洗，反洗至出口pH4.0-7.5，电导<100us/cm停止，放平液面进行正洗，最后洗至pH4.0-7.5，电导<50us/cm停止。
本发明提供的氧化铝层析柱的再生工艺，其再生过程利用酸碱，不涉及有机溶媒，它与传统的再生氧化铝工艺不同，不需要进行高温活化，从而简化了工艺操作。
本发明利用氧化铝层析柱除去阿卡波糖提取液中A杂质，可有效降低其中A杂质含量，此外经过氧化铝处理的料液颜色也明显变浅，可以除去部分色素。比其他制备高纯度阿卡波糖的方法所得到的阿卡波糖纯度更高，成品平均含量在使用氧化铝之前为96.5%，使用后平均含量达到了98.5%，提升了2个百分点。提高了最终患者的用药安全性和稳定性。氧化铝不吸附阿卡波糖，较其他柱色谱法去除A杂质和色素的专利方法，总体收率明显提高，收率高，可达88.95%以上，它较好地克服了现有技术生产的阿卡波糖中杂质 A 的含量高、收率低的缺陷。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说说明。
实施例1：准备含阿卡波糖93.52克的预提纯液，其中A杂质含量1.43%，将氧化铝层析柱放平液面，利用空压将阿卡波糖预提纯液通入氧化铝柱中，调节氧化铝柱出口阀门大小，控制出口液流速为0.5 BV/h，从第二倍柱体积的出口液开始收集，停止上料后，常压或压缩空气将料液放平，再用去离子水将剩余物料全部压出。收集的出口液即为低杂质（A杂质）高纯度阿卡波糖水溶液，高效液相色谱法检测，得阿卡波糖折纯82.30克，其中A杂质含量为0.58%，单步收率达到88%。
实施例2：准备含阿卡波糖227.89克的预提纯液，其中A杂质含量1.36%，将氧化铝柱放平液面，利用空压将阿卡波糖预提纯液通入氧化铝柱中，调节氧化铝柱出口阀门大小，控制出口液流速为0.4 BV/h，从第二倍柱体积的出口液开始收集，停止上料后，常压或压缩空气将料液放平，再用去离子水将剩余物料全部压出。收集的出口液即为低杂质（A杂质）高纯度阿卡波糖水溶液，高效液相色谱法检测得阿卡波糖折纯209.16克，其中A杂质含量为到0.48%，单步收率达到91.78%。
实施例3：准备含阿卡波糖92.35克的预提纯液，其中A杂质含量1.58%，将氧化铝柱放平液面，利用空压将阿卡波糖预提纯液通入氧化铝柱中，调节氧化铝柱出口阀门大小，控制出口液流速为0.4 BV/h，从第二倍柱体积的出口液开始收集，停止上料后，常压或压缩空气将料液放平，再用去离子水将剩余物料全部压出。收集的出口液即为低杂质（A杂质）高纯度阿卡波糖水溶液，高效液相色谱法检测得阿卡波糖折纯83.93克，其中A杂质含量为0.6%，单步收率达到90.88%。
实施例4：准备含阿卡波糖92.37克的预提纯液，其中A杂质含量0.79%，将氧化铝柱放平液面，利用空压将阿卡波糖预提纯液通入氧化铝柱中，调节氧化铝柱出口阀门大小，控制出口液流速为0.7 BV/h，从第二倍柱体积的出口液开始收集，停止上料后，常压或压缩空气将料液放平，再用去离子水将剩余物料全部压出。收集的出口液即为低杂质（A杂质）高纯度阿卡波糖水溶液，高效液相色谱法检测得阿卡波糖折纯80.21克，其中A杂质含量为0.37%，单步收率达到86.84%。
实施例5：准备含阿卡波糖101.35克的预提纯液，其中A杂质含量0.86%，将氧化铝柱放平液面，利用空压将阿卡波糖预提纯液通入氧化铝柱中，调节氧化铝柱出口阀门大小，控制出口液流速为0.6 BV/h，从第二倍柱体积的出口液开始收集，停止上料后，常压或压缩空气将料液放平，再用去离子水将剩余物料全部压出。收集的出口液即为低杂质（A杂质）高纯度阿卡波糖水溶液，高效液相色谱法检测得阿卡波糖折纯88.45克，其中A杂质含量为0.46%，单步收率达到87.27%。

Claims (6)

1.一种提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，它使用氧化铝层析柱除去阿卡波糖提取液中A杂质。
2.根据权利要求1所述的提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，所述氧化铝层析柱高径比为3～5：1。
3.根据权利要求2所述的提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
取阿卡波糖发酵液，经絮凝，过滤，得阿卡波糖滤液，经过柱色谱法分离浓缩得到阿卡波糖预提纯液，预提纯液利用氧化铝层析柱去除其中的A杂质，最终使阿卡波糖色谱中A杂质含量降低至0.6%以下。
4.根据权利要求3所述的提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖预提纯液的体积为3～5倍层析柱柱体积。
5.根据权利要求4所述的提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖预提纯液中的杂质A> 1.0%时，流速为0.4～0.6BV/h。
6.根据权利要求4所述的提高阿卡波糖纯度的方法，其特征在于，所述阿卡波糖预提纯液中的杂质A 0.6%<A≤1.0%，流速为0.6～0.8BV/h。
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