CN102603647A - 18/19f-酯类硝基咪唑化合物及其制备方法和作为乏氧组织显像剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及18/19F-酯类硝基咪唑化合物及其制备方法和作为乏氧组织显像剂的用途。本发明提供一类通式1所示的F-酯类硝基咪唑化合物，其中18F-酯类硝基咪唑化合物是一种放射性化合物，S180荷瘤小鼠动物实验，显示上述18F-酯类硝基咪唑化合物具有良好的肿瘤靶向摄取和低的肝本底，是潜在的PET乏氧显像剂。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物化学领域，涉及一种新颖的乏氧组织显像剂，更具体而言，涉及一类F(18F)-酯类硝基咪唑化合物及其前体化合物，这些化合物的制备方法，以及18F-酯类硝基咪唑化合物作为乏氧组织显像剂的用途。
背景技术
乏氧是许多重大疾病的一个主要特征，广泛存在于肿瘤、脑和心肌等重大疾病中。利用乏氧组织显像剂进行核医学PET显像，是目前最有潜力、最具发展前途的临床诊断氧水平的方法。18F标记的PET显像剂由于其优良的核素性质，在PET显像剂的发展和应用中有着极其重要的作用，成为当前放射性药物研究的热点。
一个理想的乏氧组织显像剂应既要有高的灵敏度，又要有很好的特异性，能够迅速浓集、滞留于靶组织；在乏氧组织中有一定的滞留时间，提供可靠的正常组织与缺血组织的对照信息；靶/本底比值尽可能大，一般要求大于3；血清除快；在不超过病人所承受的辐射剂量内显像质量高，注射与显像间隔时间短。
目前研究的PET乏氧组织显像剂主要为硝基咪唑类化合物，如1-H-1-(3-[18F]氟-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO)是一种特异性乏氧显像剂，临床上可通过PET/CT检查，评价肿瘤乏氧状况，指导放化疗治疗计划。
硝基咪唑类化合物显像原理一般认为与硝基咪唑靶向基团上硝基有关，如下面反应式1所示：硝基咪唑类化合物可通过弥散作用进入细胞内，其进入细胞内的能力取决于配体的亲脂性；进入到存活细胞内以后，在细胞内黄嘌呤氧化酶的作用下，硝基咪唑类化合物的硝基发生单电子还原，产生自由基阴离子。在正常细胞中，由于氧化硝基具有更高的电子亲和力，自由基阴离子被迅速再氧化成原化合物，扩散到细胞外，其再氧化率决定于细胞内氧的浓度。当缺乏足够的氧时，自由基阴离子被进一步还原，产物与细胞内组分结合，滞留于细胞内。因此，用核素标记硝基咪唑类化合物可显示肿瘤乏氧组织，显像剂与乏氧细胞的结合率与药物结构、药物浓度、组织氧浓度、药物与乏氧细胞接触时间以及组织中硝基还原酶活性有关。
硝基咪唑类乏氧显像剂的机理
对于18F-FMISO，由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、非靶组织(肝和血液)的清除速率较慢，药代性质不理想，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，设计合成新的、具有优良代谢性质的乏氧显像剂成为了肿瘤显像的研究热点。每年有大量的硝基咪唑类化合物合成标记并被作为潜在的显像剂研究(如下所示化合物)，但只有极少数具有临床应用前景。很多候选显像剂由于体内代谢稳定性差、药代动力学性质不良等原因而被淘汰。
本发明人将药物体内代谢的思想引入到乏氧显像剂设计中，设计制备一系列新型的F-酯类硝基咪唑衍生物，在保持化合物乏氧靶向基团-硝基咪唑的前提下，改变取代基，调节化合物的脂溶性，同时改善药物体内代谢性质，希望其在体内非靶组织中可以快速水解生成极性较大的化合物，从而排泄出体外，达到降低血液、肝等本底的目的，提高靶/非靶比值。研制适宜临床显像、性能优良的新型F-18标记的乏氧组织显像剂。同时这类衍生物作为肿瘤治疗的增敏剂，也有其进一步应用研究的价值。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种新型的F-酯类硝基咪唑化合物，特别是18F-酯类硝基咪唑的PET显像剂，该类化合物改善药物体内代谢性质，具有良好的靶向摄取、低的本底和提高的靶/非靶比值。
本发明的另一目的在于提供一类酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物，用于18F标记后制备PET显像剂。
本发明的还一目的在于提供一种上述19F-酯类硝基咪唑化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述18F-酯类硝基咪唑化合物作为乏氧组织显像剂的用途。
根据本发明的一个方面，提供一类如下通式1所示的F-酯类硝基咪唑化合物：
通式1
其中，R1为-NO2，该-NO2可以在咪唑环的2位、4位或5位；R2为H或烷基，可以在咪唑环的2位、4位或5位；以及R3为H或烷基。
在上述通式中，其中F可以为19F或18F。当F为18F，上述通式所示的18F-酯类硝基咪唑化合物是一种放射性化合物。
根据本发明的另一方面，提供一类如下通式2所示的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物：
通式2
其中，R1为-NO2，该-NO2可以在咪唑环的2位、4位或5位；R2为H或烷基，可以在咪唑环的2位、4位或5位；R3为H或烷基；以及L为离去基团，可以为Br、对甲苯磺酰基(下文简称OTs)、甲磺酰基(下文简称OMs)、三氟甲磺酰基(下文简称OTf)或I。
根据本发明的还一方面，提供上述F-酯类硝基咪唑化合物的制备方法。当F为19F时，
与
进行酯化反应，得到19F-酯类硝基咪唑化合物；或者
与
进行酰化反应，得到19F-酯类硝基咪唑化合物，其中R1、R2和R3的定义同上，X为Cl或Br。
采用上述相同的方法，只是或
与
反应，可以制备得到通式2所示的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物。
所述18F-酯类硝基咪唑化合物通过其相应的前体化合物在相转移催化剂的作用下与[18F]KF进行亲核取代反应，制备得到18F-酯类硝基咪唑化合物。
根据本发明的又一方面，提供上述18F-酯类硝基咪唑化合物作为乏氧组织显像剂的用途。S180荷瘤小鼠动物实验，显示上述18F-酯类硝基咪唑化合物具有良好的肿瘤靶向摄取和低的肝本底，是潜在的PET乏氧显像剂。
附图说明
图1是18F-NPFT(上图)和F-NPFT(下图)共注射的HPLC分析结果图；
图2是18F-MNPFT(上图)和F-MNPFT(下图)共注射的HPLC分析结果图。
具体实施方式
下面，更具体地描述本发明的技术方案。
根据本发明，上述通式1所示的F-酯类硝基咪唑化合物，在优选的实施方案中：
R1优选在咪唑环的2位或5位；
R2优选为H或C1～C4的烷基，更优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；
R3优选为H或C1～C4的烷基，更优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基。
更具体地，F-酯类硝基咪唑化合物为如下化合物：
F-MNEFT(2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoroacetate)(2-氟乙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯)
F-NPFT(2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoropropanoate)(2-氟丙酸(2-(2-硝基-1-咪唑基))乙酯)
F-MNPFT(2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoropropanoate)(2-氟丙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯)
在有机化学领域，对于氟化合物，如果没有说明，一般是指非放射性的19F的化合物。因此，在本发明中对于具体的化合物，如果没有特别指明，则是指非放射性的19F的化合物。
18F-酯类硝基咪唑化合物为如下化合物：
根据本发明，上述通式2所示的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物，在优选的实施方案中：
R1优选在咪唑环的2位或5位；
R2优选为H或C1～C4的烷基，更优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；
R3优选为H或C1～C4的烷基，更优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；
L为离去基团，优选为Br。
更具体地，18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物为如下化合物：
Br-MNEFT(2-溴乙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯)
Br-NPFT(2-溴丙酸(2-(2-硝基-1-咪唑基))乙酯)和
Br-MNPFT(2-溴丙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯)。
实施例
以下实施例用于具体地说明本发明，但本发明的技术方案不局限于这些实施例中。
实施例1
Br-MNEFT，即2-溴乙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯
2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-bromoacetate(简称化合物7)的制备：
将2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(1.06mmol，182mg)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴中逐滴加入三乙胺(0.6mL)和溴乙酰溴(2.87mmol，579mg，0.25mL)，搅拌反应过夜。然后，该反应混合溶液用30mL二氯甲烷稀释，用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤。所得的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸馏除去溶剂，得到146mg淡黄色固体化合物7(产率：50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，4.63-4.65(t，2H)，4.52-4.55(t，2H)，3.80(s，2H)，2.57(s，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝292.0)。
实施例2
F-MNEFT，即2-氟乙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯
2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoroacetate(简称化合物8)的制备：
将2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(1.04mmol，178mg)溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴中逐滴加入三乙胺(1.1mL)和氟乙酰氯(2.23mmol，193mg，0.17mL)。3h后将该混合物置于室温下，搅拌反应过夜。然后，该反应混合溶液用20mL二氯甲烷稀释，用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤。所得的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸馏除去溶剂，得到149mg淡黄色固体化合物8(产率：64.2％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(s，1H)，4.70-4.81(ds，2H)，4.57-4.59(t，2H)，4.49-4.52(t，2H)，2.46(s，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝232.3)。
实施例3
Br-NPFT，即2-溴丙酸(2-(2-硝基-1-咪唑基))乙酯
2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-bromopropanoate(简称化合物9)的制备：
将2-硝基咪唑-1-乙醇(1.03mmol，162mg)溶于6mL二氯甲烷中，冰水浴中逐滴加入三乙胺(0.4mL)，并滴加用2mL二氯甲烷稀释后的溴丙酰溴(0.2mL)，搅拌反应过夜。然后，该反应混合溶液用10mL二氯甲烷稀释，用水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以乙酸乙酯/正己烷＝2/3(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸馏除去溶剂，得到116mg黄色油状液体化合物9(产率：39.8％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(s，2H)，4.73-4.77(t，2H)，4.31-4.36(t，2H)，4.10-4.15(m，1H)，1.79-1.80(d，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝292.0)。
实施例4
F-NPFT，即2-氟丙酸(2-(2-硝基-1-咪唑基))乙酯
2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoropropanoate(简称化合物10)的制备：
(附注：EDCI：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，HOBt：1-羟基苯并三唑，DIPEA：N，N-二异丙基乙胺)
将2-硝基咪唑-1-乙醇(0.67mmol，105mg)溶于5mL无水DMF中，冰水浴中加入DIPEA(0.25mL)、EDCl(250mg)和HOBt(180mg)，并滴加2-氟丙酸(0.1mL)，2h后撤掉冰水浴，搅拌反应过夜。然后，该反应混合溶液用20mL二氯甲烷稀释，用水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以二氯甲烷/甲醇＝100/1(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸去溶剂，得到139mg黄色固体化合物10(产率：89.4％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.18(s，1H)，7.11(s，1H)，4.90-5.08(dq，1H)，4.75-4.78(t，2H)，4.59-4.60(t，2H)，1.50-1.58(dd，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝232.2)。
实施例5
Br-MNPFT，即2-溴丙酸(2-(2-甲基-5硝基-1-咪唑基))乙酯
2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-bromopropanoate(简称化合物11)的制备：
将2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(1.01mmol，177mg)溶于5mL二氯甲烷中，冰水浴中逐滴加入三乙胺(0.4mL)，并滴加用2mL二氯甲烷稀释后的溴丙酰溴(0.2mL)，搅拌反应过夜。然后，该反应混合溶液用20mL二氯甲烷稀释，用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤。所得的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以乙酸乙酯/石油醚＝2/1(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸去溶剂，得到169mg黄色油状液体化合物11(产率：55.2％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，4.56-4.58(t，2H)，4.44-4.46(t，2H)，4.20-4.26(q，1H)，2.50(s，3H)，1.70-1.72(d，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝306.1)。
实施例6
F-MNPFT，即2-氟丙酸(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑基))乙酯2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl 2-fluoropropanoate(简称化合物12)的制备：
将2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(1mmol，171mg)溶于5mL无水DMF中，冰水浴中加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.35mL)，1-乙基-3，3-二甲基氨丙基碳化二亚胺(EDCl)(383mg)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(270mg)，并滴加2-氟丙酸(0.15mL)，2h后撤掉冰水浴，搅拌反应过夜。然后，所得到的混合溶液用20mL二氯甲烷稀释，用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤。所得到的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去二氯甲烷，所得油状物使用硅胶柱以二氯甲烷/甲醇＝100/2.5(v/v)为洗脱液进行柱层析分离，收集产品组分，减压蒸去溶剂，得到146mg黄色固体化合物12(产率：59.6％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(s，1H)，4.90-5.07(dq，1H)，4.64-4.67(t，2H)，4.53-4.57(t，2H)，2.54(s，3H)，1.49-1.57(dd，3H)。
电喷雾质谱分析，ESI+模式下，测得[M+H]+峰(m/z＝246.1)。
实施例7
18F-酯类硝基咪唑化合物的制备
18F-酯类硝基咪唑化合物是由相应的标记前体化合物与[18F]KF反应生成。以18F-NPFT为例，其制备及结构确认方法如下。即H18F溶液吸附于QMA柱，然后用1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)(或氨基聚醚(K222))和K2CO3(或者KHCO3)的乙腈/水溶液将其解析出来，所得的溶液于115℃油浴蒸干，再加入无水乙腈，并于相同条件下除去溶剂，重复2次；然后于该体系中加入18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物Br-NPFT(实施例3制备得到)，于90℃反应10min；反应液冷却至室温，加入水，将产品上样到Oasis柱上，然后用水冲洗，最后用乙醇或乙腈将产品淋洗下来，氮气吹干后，即得18F-NPFT，若加生理盐水可以制成注射剂。18F-NPFT的结构确证为将如上所述制得的标记产物18F-NPFT与实施例4制备的F-NPFT标准品，在相同的条件下共注射进行HPLC分析，通过比对保留时间进行确认。
其它的18F-酯类硝基咪唑化合物，即18F-MNEFT、18F-MNPFT，由相应的标记前体化合物按照上述方法制备和确认结构。
反应式如下：
(ACN代表乙腈)
具体实验步骤：将1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)、KHCO3(或者K2CO3)溶于乙腈和水(4∶1，v/v)的混合溶液中，作为洗脱液备用；取1.0mL上述洗脱液将吸附于QMA柱的18F-洗脱于反应管中，在100℃油浴下氮气吹干，加入1mL无水乙腈复溶后再吹干，重复2次；向该反应管中加入酯类硝基咪唑化合物的前体化合物(即Br-MNEFT、Br-MNPFT或Br-NPFT)和1mL无水乙腈，于100℃反应10min；将该反应体系冷却至室温后，向反应管加入5mL水稀释，所得溶液上样到Oasis柱，用1mL水冲洗，再用1mL乙醇或乙腈淋洗Oasis柱得到产物溶液；将该产物溶液用氮气吹干，即得18F-MNEFT、18F-MNPFT或18F-NPFT，并测定活度。
由于18F标记的化合物含有放射性，所以无法用核磁、质谱等数据来确证结构，目前国际通用的办法是，将18F标记的化合物与相应的含稳定同位素19F的化合物进行HPLC的共注射分析，比对紫外峰与放射性峰保留时间，保留时间相同，即可证明产物为所要的产品。
图1是18F-NPFT(上图)和F-NPFT(下图)共注射的HPLC分析结果图，图2是18F-MNPFT(上图)和F-MNPFT(下图)共注射的HPLC分析结果图，HPLC条件为：
仪器：600型高效液相色谱仪(美国Waters公司)，配2489型紫外检测器和Raytest公司的Gabi Star放射性检测器配SOCKET 81030111探头；
色谱柱：Alltech HPLC C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相A：1％甲酸-水，流动相B：乙腈，采用梯度洗脱方式；进样量：15μL。
试验实施例
S180荷瘤小鼠体内分布，以18F-NPFT为例：
18F-酯类硝基咪唑化合物(5mCi)的乙醇溶液在112℃下吹干，加入2mL生理盐水溶解制成注射液。S180荷瘤小鼠共三只，尾静脉注射0.2mL(约10-20μCi)上述注射液，在注射后30min断头处死，取血、心、肝、脾、肺、肾、肉、骨、脑、皮毛、肿瘤及尾，用放射性分析仪测定放射性计数，每组组织测定前均测定1％18F-NPFT注射量的放射性计数，两者相除得到ID％/组织数据。
表1 S180荷瘤小鼠体内的分布(30min)
*n＝2
结果显示，18F-NPFT和18F-MNPFT的肿瘤摄取以及肿瘤/非靶组织的摄取比值均高于18F-FMISO，特别是前两者的肿瘤/肝比值很高，有利于腹部肿瘤的显像，是很有希望的肿瘤显像剂。
Claims (11)
1.一种如下通式1所示的F-酯类硝基咪唑化合物：
通式1
其中，R1为-NO2，该-NO2可以在咪唑环的2位、4位或5位；
R2为H或烷基，可以在咪唑环的2位、4位或5位；和
R3为H或烷基。
2.根据权利要求1所述的F-酯类硝基咪唑化合物，其特征是，所述R1在咪唑环的2位或5位；所述R2为H或C1～C4的烷基，优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；所述R3为H或C1～C4的烷基，优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的F-酯类硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯类硝基咪唑化合物中的F为19F。
4.根据权利要求1或2所述的F-酯类硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯类硝基咪唑化合物中的F为18F。
5.根据权利要求3所述的F-酯类硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯类硝基咪唑化合物为如下化合物之一：
6.根据权利要求4所述的F-酯类硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯类硝基咪唑化合物为如下化合物之一：
7.一种如下通式2所示的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物：
通式2
其中，R1为-NO2，该-NO2可以在咪唑环的2位、4位或5位；
R2为H或烷基，可以在咪唑环的2位、4位或5位；
R3为H或烷基；和
L为离去基团，为Br、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或I。
8.根据权利要求7所述的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物，其特征是，所述R1在咪唑环的2位或5位；所述R2为H或C1～C4的烷基，优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；所述R3为H或C1～C4的烷基，优选为H、甲基或乙基，最优选为H或甲基；L为离去基团，为Br。
9.根据权利要求7所述的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物，其特征是，所述18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物为如下化合物之一：
10.根据权利要求4或6所述的F-酯类硝基咪唑化合物作为乏氧组织显像剂的用途。
11.一种权利要求4或6所述的F-酯类硝基咪唑化合物的制备方法，其特征是，该方法包括：
如下通式2所示的18F-酯类硝基咪唑化合物的标记前体化合物在相转移催化剂的作用下与[18F]KF进行亲核取代反应，得到18F-酯类硝基咪唑化合物，
通式2
其中，R1为-NO2，该-NO2可以在咪唑环的2位、4位或5位；
R2为H或烷基，可以在咪唑环的2位、4位或5位；
R3为H或烷基；和
L为离去基团，为Br、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或I。
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|---|---|
| CN (1) | CN102603647B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438517A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-03-08 | 北京久杰净化工程技术有限公司 | 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 |
| CN113501789A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-10-15 | 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) | 一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用 |
| EP3684781A4 (en) * | 2017-09-19 | 2022-06-29 | The Governors of the University of Alberta | Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921263A (zh) * | 2010-04-16 | 2010-12-22 | 兰州大学 | 2-硝基咪唑衍生物及其用途和制备方法 |
-
2012
- 2012-03-22 CN CN201210077912.XA patent/CN102603647B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921263A (zh) * | 2010-04-16 | 2010-12-22 | 兰州大学 | 2-硝基咪唑衍生物及其用途和制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《International Journal of Pharmaceutics》 19841231 Hans Bundgaard, et al. "Prodrugs as drug delivery systems XXVI. Preparation and enzymatic hydrolysis of various water-soluble amino acid esters of metronidazole" 67-77 7-9 第18卷, * |
| 《Nuclear Medicine and Biology》 20111231 Zhihao Zha, et al. "Synthesis and evaluation of two novel 2-nitroimidazole derivatives as potential PET radioligands for tumor imaging" 501-508 1-11 第38卷, * |
| HANS BUNDGAARD, ET AL.: ""Prodrugs as drug delivery systems XXVI. Preparation and enzymatic hydrolysis of various water-soluble amino acid esters of metronidazole"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| ZHIHAO ZHA, ET AL.: ""Synthesis and evaluation of two novel 2-nitroimidazole derivatives as potential PET radioligands for tumor imaging"", 《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3684781A4 (en) * | 2017-09-19 | 2022-06-29 | The Governors of the University of Alberta | Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer |
| CN109438517A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-03-08 | 北京久杰净化工程技术有限公司 | 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 |
| CN109438517B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-01-08 | 北京久杰净化工程技术有限公司 | 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 |
| CN113501789A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-10-15 | 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) | 一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603647B (zh) | 2014-09-03 |
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