CN102596185A - 用于治疗疼痛和/或炎症的具有可逆相变材料的可植入的药物贮库 - Google Patents

Abstract

本发明提供了疼痛和/或炎症的有效治疗，其利用药物贮库的可逆相变材料。当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于可逆相变材料时，会增加镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库的释放。

Description

用于治疗疼痛和/或炎症的具有可逆相变材料的可植入的药物贮库

背景技术

疼痛缓解对于治疗经历外科手术的患者的任何人而言都是首要的。适当的疼痛缓解会向患者传递显著的生理学和心理学益处。有效的疼痛缓解不仅意味着更平滑的、更愉快的术后过程(例如，情绪、睡眠、生活质量等)、更早地脱离医疗/外科/门诊患者设施，而且也可以减少慢性疼痛综合征(例如，纤维肌痛、肌痛等)的发作。

疼痛是一种生物学功能。它经常发出在体内存在损伤或疾病的信号，且经常伴有炎症(发红、肿胀和/或灼热)。在手术后疼痛的情况下，它可以是外科手术或其它治疗(例如，在烧伤或非手术创伤以后的急性疼痛的控制)的结果。手术后疼痛控制的目标是，用造成微小的副作用或没有副作用的药物，减轻或消除疼痛和不适。

外科手术的部位对患者可能遭受的手术后疼痛的程度具有深远的影响。一般而言，在胸部和上腹部的手术比在下腹部的手术更痛，后者又比在肢体上的周边手术更痛。但是，涉及体腔、大关节表面、脊柱或深层组织的任何手术应当视作是疼痛的。具体地，在胸部或上腹部的手术可能产生肺功能的普遍变化、腹肌张力的增加和伴随的膈肌功能的降低。结果是，不能咳嗽和清除分泌物，这可能导致肺萎陷(lung collapse)和肺炎。持久的疼痛会减少体力活动，并导致静脉淤滞和增加的深静脉血栓形成和随后肺栓塞的风险。另外，可能存在对肠和泌尿道能动性的普遍影响，这又可能导致手术后的肠梗阻、恶心、呕吐和尿潴留。这些问题对于患者而言是令人不悦的，且可能延长住院期。大多数经历中度至严重手术后疼痛、创伤后疼痛和烧伤的患者，经常需要至少在创伤或外科手术以后的前3天进行疼痛控制。

不幸的是，目前可利用的疼痛和/或抗炎制剂尽管可有效地治疗手术后疼痛，但是需要频繁的单次剂量给药，在根据需要的基础上每4-12小时。在单次剂量给药的情况下，患者经常会发生爆发性疼痛(break throughpain)和焦虑的“看钟”，等待下一剂量来提供持久的疼痛缓解。这些单次剂量制剂是不方便的，且可能干扰患者的手术后住院患者和/或门诊患者的日间活动和夜间睡眠和恢复。

需要新的镇痛的和/或抗炎的组合物和方法来预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症，尤其是手术后疼痛和/或炎症。需要新的镇痛的和/或抗炎的组合物和方法，它们会可靠地减轻、预防或治疗爆发性疼痛的发作，以及在至少一天的时段内提供长效的镇痛作用和抗炎作用。

发明内容

提供了用于有效地减轻、预防或治疗不希望的爆发性疼痛和/或炎症的新颖的组合物和方法。可以在延长的时间段内减轻疼痛和/或炎症。

在不同的实施方案中，提供了新的药物贮库组合物和方法，它们可以容易地实现含有镇痛药和/或抗炎药的药物贮库的准确且精确的植入，对患者具有微小的身体和心理创伤。药物贮库组合物的一个优点是，通过采用可逆相变材料，患者或从业人员可以在药物贮库处或附近提供热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)，从而在靶组织部位(例如，脊柱、膝、肩、髋、腹部、滑膜关节、在脊柱处或附近、手术伤口或切口、椎管内等)处释放增加剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，例如，可以有效地减轻、预防和/或治疗爆发性疼痛。

在一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式(例如，超声能量)施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量(bolus dose)的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

在另一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的药物贮库，药物贮库可植入在患者的皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变聚合物和可生物降解的聚合物内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库处或附近时，所述可逆相变材料能够造成药物贮库释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，且所述可生物降解的聚合物能够释放镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂至少一天，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括：在患者皮下的靶组织部位处植入可生物降解的药物贮库，所述药物贮库包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能施加于药物贮库或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂；和施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)于植入药物贮库的靶组织部位或附近，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以预防或治疗疼痛和/或炎症。

提供的组合物和方法可以用于减轻、预防或治疗炎症和/或疼痛，包括但不限于：外科手术以后的炎症和/或疼痛、慢性炎性疾病、慢性骨盆疼痛综合征(例如，间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎、外阴痛、子宫内膜异位症、应激性肠病和导致骨盆区慢性疼痛的其它病症)、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂(spondilothesis)、腰部疼痛、小关节(facet)疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性(failed)背痛等。

药物组合物可以是例如药物贮库的一部分。药物贮库可以：(i)由镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物组成；或(ii)基本上由镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物组成；或(iii)包含镇痛剂和/或抗炎剂和可逆相变材料和/或可生物降解的聚合物和一种或多种其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或它们的组合。当在制剂中存在其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或它们的组合时，在有些实施方案中，这些其它化合物或它们的组合占小于20重量％、小于19重量％、小于18重量％、小于17重量％、小于16重量％、小于15重量％、小于14重量％、小于13重量％、小于12重量％、小于11重量％、小于10重量％、小于9重量％、小于8重量％、小于7重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％或小于0.5重量％。

不同实施方案的其它特征和优点部分地在下面的描述中阐述，并部分地从所述描述中显而易见，或可以通过实现不同实施方案来学习。借助于在描述中和所附的权利要求中特别指出的要素和组合，可以实现和获得不同实施方案的目的和其它优点。

附图说明

部分地，实施方案的其它方面、特征、益处和优点可从下面的描述、所附的权利要求书和附图中显而易见，在附图中：

图1是可植入的药物贮库的实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库具有可逆相变材料层，该层将镇痛剂和/或抗炎剂保留在药物贮库内。

图2是可植入的药物贮库的实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库具有可逆相变材料层，该层正在改变成降低的粘度或增加的渗透性状态，随着热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于它，造成镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库释放。

图3是一个实施方案的透视图，图示了将冷或热包施加于在药物贮库植入的区域附近的皮肤。冷或热的施加会造成可逆相变材料可逆地改变相(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、水不溶性至水溶性、玻璃样至橡胶样、结晶或半结晶至液体等)，以释放单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。

图4图示了在患者内的许多常见位置，它们可能是发生疼痛和/或炎症的部位，和含有镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的药物贮库可以局部地施用的位置。

应当理解，附图没有按比例绘制。此外，图中的物体之间的关系可能按比例绘制，实际上可能具有关于大小的相反关系。附图意在理解和澄清显示的每个物体的结构，因而，一些特征可能被夸大，以便图解结构的特殊特征。

具体实施方式

对于本说明书和所附权利要求书的目的来说，除非另有说明，所有在说明书和权利要求书中用来表示成分数量、材料的百分率或比例、反应条件等和其它数值在所有情况下应理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反说明，在下面说明书和所附的权利要求书中提出的数值参数都是近似值，它们可根据由本发明所设法获得的所需性能变化。最低限度，且不是企图限制等同原则在权利要求的范围上的应用，每个数值参数应该至少根据记录的有效数字的个数且通过应用普通的舍入技术来解释。

尽管本文阐述了数值范围和参数，本发明的宽范围是近似值，但是尽可能精确地报道具体实施例中给出的数值。然而，任何数值都不可避免地存在由于它们各自测试测量的标准偏差而造成的某些误差。此外，本文公开的所有范围应当理解为包括包含在其中的任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括在最小值1和最大值10之间(包括端值)的任何和所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5-10。

现将详细参考本发明的某些实施方案，它们的实施例描绘在附图中。虽然将结合所示的实施方案描述本发明，但是应当理解，它们无意将本发明限制为那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖可能包括在由所附权利要求书限定的本发明内的所有替代方案、修改和等同方案。

下面的标题无意以任何方式限制公开内容；在任一个标题下面的实施方案可以与在任意其它标题下面的实施方案结合使用。

应该指出，当用于说明书和所附权利要求书时，除非清楚地且明确地限于一个指代物，单数形式“一个”、“一种”、和“所述”包括复数指代物。因此，例如，对“一个药物贮库”的指代包括1、2、3或更多个药物贮库。

缩写“DLG”表示聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)。

缩写“DL”表示聚(DL-丙交酯)。

缩写“LG”表示聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)。

缩写“CL”表示聚己内酯。

缩写“DLCL”表示聚(DL-丙交酯-共聚-己内酯)。

缩写“LCL”表示聚(L-丙交酯-共聚-己内酯)。

缩写“G”表示聚乙醇酸交酯。

缩写“PEG”表示聚(乙二醇)。

缩写“PLGA”表示聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，也称作聚(乳酸-共聚-羟乙酸)，它们互换使用。

缩写“PLA”表示聚交酯。

缩写“POE”表示聚(原酸酯)。

在一个实施方案中，提供了可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)、光、机械能(诸如搅拌、按摩等)、电能、化学能或磁能施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

在一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以作为外消旋混合物使用。在另一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂作为单个立体异构体使用。在另一个实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂作为立体异构体的混合物使用，所述混合物含有等量(1∶1)或不等量的立体异构体。例如，在有些实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以包含(+)R和(-)对映异构体的混合物。在不同的实施方案中，所述镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂可以包含镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的1∶1外消旋混合物。

为镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂递送而选择的靶组织部位取决于：要治疗的病症，要在患者中达到的目标药物治疗浓度，和必须维持的药物浓度的持续时间，以及其它因素。

在有些实施方案中，药物贮库在靶组织部位处或附近的局部施用，允许使用比通常的口服、静脉内或肌肉内剂量更低剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。例如，使用作为通常的口服、静脉内或肌肉内剂量的50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.5％、0.1％、0.01％的日剂量，可以实现药物贮库的局部施用。这又可以减轻或消除全身性副作用，例如，肝转氨酶升高、肝炎、肝功能衰竭、肌病、便秘等。

包括在药物贮库中且用在本文所述的方法中的镇痛剂和/或抗炎剂的浓度，是有效地产生预防、治疗或减轻疼痛和/或炎症的治疗效果的浓度。在有些实施方案中，用于在局部施用以后在人患者中产生镇痛作用的镇痛剂和/或抗炎剂(例如，可乐定)的剂量，通常可以在下述范围内：约150微克至800微克/天，或3-12微克/小时，通过局部输注。

但是，技术人员在阅读本公开内容以后会理解，有效浓度会随选择的镇痛剂和/或抗炎剂、给药途径、给药频率、施用的制剂和治疗的病症而变化。

在一个实施方案中，以约0.0001mg/kg/天至约40mg/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，用于减轻、预防或治疗在下述病症以后的疼痛和/或炎症：例如，外科手术、慢性炎性疾病、慢性骨盆疼痛综合征(例如，间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎、外阴痛、子宫内膜异位症、应激性肠病和导致骨盆区的慢性疼痛的其它病症)、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等。在另一个实施方案中，以约0.001mg/kg/天至约4mg/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。在一个实施方案中，以约0.01mg/kg/天至约0.4mg/kg/天的量，施用镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。

镇痛剂和/或抗炎剂

镇痛剂表示可以减轻、缓解或消除疼痛的药剂或化合物。镇痛剂的实例包括、但不限于：对乙酰氨基酚、局部麻醉药，例如，利多卡因、布比卡因、苯佐卡因、罗哌卡因、可乐定、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿片类镇痛药或它们的组合。具体的麻醉药包括，作为实例，且不限于：阿列氟烷；巴氯芬、盐酸奥布卡因；苯佐卡因；盐酸苯柳胺酯；盐酸布比卡因；氨苯丁酯；氨苯丁酯苦味酸盐；可乐定、盐酸可乐定、氯盐酸普鲁卡因；可卡因；盐酸可卡因；环丙烷；地氟烷；地昔卡因；环己氨磺酸二胺卡因；辛可卡因；盐酸辛可卡因；盐酸达克罗宁；恩氟烷；乙醚；氯乙烷；依替卡因；盐酸乙苯噁啶；盐酸尤普罗辛；氟乙烯醚；氟烷；对氨苯酸异丁酯；异氟烷；盐酸氯胺酮；盐酸左沙屈尔；利多卡因；盐酸利多卡因；盐酸甲哌卡因；美索比妥钠；甲氧氟烷；盐酸咪达唑仑；咪达唑仑马来酸盐；米那索龙；氧化亚氮；诺氟烷；奥托君；奥昔卡因；盐酸苯环利定；盐酸普莫卡因；盐酸丙胺卡因；盐酸普鲁卡因；丙泮尼地；盐酸丙美卡因；丙泊酚；盐酸丙氧卡因；吡咯卡因；利索卡因；罗多卡因；罗氟烷；水杨醇；七氟烷；替氟烷；丁卡因；盐酸丁卡因；硫戊巴比妥；硫戊巴比妥钠；硫喷妥钠；盐酸替来他明；盐酸佐拉敏；或它们的组合。

阿片类镇痛药包括：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、二氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、氟吡汀、二醋吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、哌替啶、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多或它们的组合。

短语“抗炎剂”表示具有抗炎作用的药剂或化合物。这些药剂可以通过减轻炎症来治疗疼痛。抗炎剂的实例包括、但不限于：抑制素、舒林酸、柳氮磺吡啶、胍基乙基二硫化物、萘普生(naroxyn)、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、醋氯芬酸(aclofenac)、阿洛普令、萘普生(aproxen)、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、美洛昔康、水杨酰胺、水杨酸、脱氧舒林酸、替诺昔康、酮咯酸(ketoralac)、氟苯柳、双水杨酯、水杨酸三乙醇胺、氨基比林、安替比林、羟布宗、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、秋水仙胺、别嘌醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林、四氢甲吲胺、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、吗林那宗(molinazole)、新辛可芬、尼马宗(nimazole)、柠檬酸普罗沙唑、替昔康、苄叉异喹酮(tesimide)、托美丁、三氟米酯、芬那酯(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、替泊沙林；二硫代氨基甲酸酯或它们的组合。抗炎剂也包括其它化合物诸如类固醇，例如，肤轻松、皮质醇、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、肤轻松、氟替卡松白介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(一种TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(其减少巨噬细胞的TNF-α生产)、骨形态发生蛋白(BMP)2型或BMP-4(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶8的抑制剂、TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II的抑制剂，其增量调节TNF-α)、干扰素诸如IL-11(其调节TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)、胍基乙基二硫化物或它们的组合。

示例性的抗炎剂包括，例如：萘普生；双氯芬酸；塞来考昔；舒林酸；二氟尼柳；吡罗昔康；吲哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮洛芬；r-氟比洛芬；甲灭酸；萘丁美酮；柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁和前述每一种的钠盐；酮咯酸溴甲胺；酮咯酸氨丁三醇；酮咯酸；三水杨酸胆碱镁；罗非昔布；伐地考昔；鲁米考昔；依托考昔；阿司匹林；水杨酸和它的钠盐；α、β、γ-生育酚的水杨酸酯和生育三烯酸(和它们的所有d、l和外消旋异构体)；阿司匹林的甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、叔丁基酯；替诺昔康；醋氯芬酸；尼美舒利；奈帕芬胺；氨芬酸；溴芬酸；氟灭酸酯；保泰松或它们的组合。

作为考虑的抗炎剂的示例性的类固醇包括，例如：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松21-乙酸、地塞米松21-磷酸二钠盐、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、乙酸氟培龙、乙酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、乙酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德或它们的组合。

可用于治疗疼痛和/或炎症的抑制素的实例包括，但不限于：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀(参见美国专利号3,883,140，其整个公开内容通过引用并入本文)、辛伐他汀(也称作新伐他丁；参见美国专利号4,448,784和4,450,171，它们的整个公开内容通过引用并入本文)、氟伐他汀、洛伐他汀、罗舒伐他汀和fluindostatin(环孢素XU-62-320)、dalvastain(欧洲申请公开号738510A2，其整个公开内容通过引用并入本文)、依普他丁、匹伐他汀或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。在不同的实施方案中，所述抑制素可以包含抑制素的(+)R和(-)-S对映异构体的混合物。在不同的实施方案中，所述抑制素可以包含抑制素的1∶1外消旋混合物。

抗炎剂也包括具有抗炎性质的药剂，例如，阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、可乐定或它们的组合。

除非另外指出或从上下文显而易见，在本说明书和附随的权利要求集合提及镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的情况下，发明人也提及镇痛剂和/或抗炎剂的药学上可接受的盐，包括立体异构体。药学上可接受的盐包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱。可能合适的盐的一些实例包括：碱金属(诸如镁、钙、钠、钾)和铵的盐，无机酸(诸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。

“药物贮库”是将至少一种镇痛剂和/或抗炎剂施用给身体的组合物。因而，药物贮库可以包含便利在目标部位(例如，椎盘空间、椎管、患者组织，具体地，在外科手术部位处或附近，或其它炎症部位等)植入和保留的物理结构。药物贮库也包含药物本身。本文使用的术语“药物”通常意在表示改变患者的生理学的任何物质。术语“药物”在本文中可以与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API”互换使用。应该理解，除非另外指出，“药物”制剂可能包括超过一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括2种或更多种药物的组合。药物会提供治疗剂的浓度梯度，用于递送至部位。在不同的实施方案中，药物贮库会在离植入部位最多约0.1mm至约5cm的距离处提供治疗剂的最佳药物浓度梯度，且包含至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐。

“贮库”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质、糯米纸囊剂、丸剂、丹剂、乳剂、软膏剂、脂质体、胶束、凝胶、纤维、条、片或其它药物递送组合物或它们的组合。在有些实施方案中，所述药物贮库具有孔，所述孔允许从贮库释放药物。药物贮库允许流体进入贮库中来置换药物。但是，贮库的孔的尺寸会阻止细胞浸润进贮库中。以此方式，在有些实施方案中，贮库不会起组织支架的作用和允许组织生长。相反，药物贮库仅用于药物递送。在有些实施方案中，药物贮库中的孔小于10-50微米。该孔径会阻止细胞浸润药物贮库，并阻止(lay down)结瘤细胞(scaffolding cell)。因而，在该实施方案中，药物会从药物贮库洗脱，作为流体进入药物贮库中，但是细胞被阻止进入。在有些实施方案中，在几乎没有孔或没有孔的情况下，药物会通过下述机理从药物贮库洗脱：通过酶的作用，通过水解作用、扩散，和/或通过人体中的其它类似的机理。

适用于贮库的材料理想地是药学上可接受的、可生物降解的和/或任何可生物吸收的材料，它们优选地是FDA批准的材料或GRAS材料。这些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或它们的组合。在不同的实施方案中，所述药物贮库可以不是可生物降解的，或包含不可生物降解的材料。不可生物降解的聚合物包括、但不限于：各种纤维素衍生物(羧甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基烷基甲基纤维素和烷基纤维素)、硅和基于硅的聚合物(诸如聚二甲基硅氧烷)、聚乙烯-共聚-(乙酸乙烯酯)、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙胺(poloxamine)、聚丙烯、聚酰胺、聚缩醛、聚氨酯、聚(酯-酰胺)、聚酯、聚乙烯-氯三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE或“特氟隆^TM”)、苯乙烯丁二烯橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚亚苯基氧化物-聚苯乙烯、聚-α-氯-对二甲苯、聚甲基戊烯、聚砜、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(例如，乙烯醋酸乙烯酯盘和聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯))和其它有关的生物稳定的聚合物或它们的组合。适用于本申请中的药物贮库描述在：2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046,246、2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046,218、2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046,218、2008年4月18日提交的美国临时申请号61/046,201、2008年4月18日提交的美国系列号12/105,864和2008年4月18日提交的美国系列号12/105,375中。这些申请的整个公开内容在此通过引用并入本申请中。

药物贮库也可以包含不可吸收的聚合物。这些不可吸收的聚合物可以包括、但不限于：迭尔林(delrin)、聚氨酯、有机硅和聚氨酯的共聚物、聚烯烃(诸如聚异丁烯和聚异戊二烯)、丙烯酰胺(诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸))、氯丁橡胶、腈、丙烯酸酯(诸如聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯以及丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈、葡甘露聚糖凝胶、硫化橡胶和它们的组合。聚氨酯的实例包括热塑性的聚氨酯、脂族聚氨酯、分段的聚氨酯、亲水的聚氨酯、聚醚-氨基甲酸酯、聚碳酸酯-氨基甲酸酯和有机硅聚醚-氨基甲酸酯。通常，不可降解的药物贮库可能需要去除。

“可逆相变材料”包括这样的材料：其响应于外部刺激(例如，温度的变化)而改变相或物理状态(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体、玻璃样至橡胶样、结晶或半结晶至熔化、水不溶性至水溶性)。改变可逆相变材料的相或物理状态的预期效应是，增加药物贮库内的药物渗透速率，增加药物从贮库的时发速率。可逆是指，在去除外部刺激以后的某时，相变材料恢复它的初始相或物理状态。所述材料可以包括不可生物降解的或可生物降解的、聚合的和非聚合的材料。“治疗有效量”或“有效量”是这样的量：当施用时，药物会导致生物活性的改变，例如，炎症的抑制、疼痛的减少或减轻、要治疗的疾病和/或病症的改善等。除非另外指出或从上下文显而易见，施用给患者的剂量可以是单次剂量或多次剂量，这取决于多种因素，包括施用药物的药代动力学性质、给药途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康、大小等)、征状的程度、并行的治疗、治疗频率和预期的效应。在有些实施方案中，将制剂设计成在施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)以后立即释放。在其它实施方案中，将制剂设计为持续释放。在其它实施方案中，制剂包含一个或多个立即释放表面或层和一个或多个持续释放表面或层。

短语“持续的释放”或“持续释放”(也称作延长的释放或控释)在本文中用于表示这样的一种或多种治疗剂：其被导入人或其它哺乳动物的体内，并在预定的时间段内连续地或不断地释放一种或多种治疗剂的流，且在该预定的时间段内处于足以达到预期的治疗效果的治疗水平。提及的连续的或不断的释放流意图包括下述原因引起的释放：药物贮库或其组分的体内生物降解，或治疗剂或治疗剂的缀合物的代谢转化或溶解。普通技术人员会知晓，作为实例，持续释放制剂可以制成膜、板、片、丹剂、微粒、微球、微胶囊、球体、成形的衍生物或糊剂。制剂可以是适合悬浮于等渗盐水、生理缓冲溶液或其它可接受注射进患者的溶液中的形式。此外，制剂可以与任意可植入的、可插入的或可注射的系统一起使用，普通技术人员会理解所述系统可与本文的实施方案一起使用，包括但不限于：肠胃外制剂、微球、微胶囊、凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、可植入的棒、丹剂、平板或纤维等。在有些实施方案中，药物贮库包含造成镇痛剂和/或抗炎剂的持续释放的材料(例如，聚合物)。

短语“立即释放”在本文中用于表示这样的一种或多种治疗剂：其被导入体内，且允许在它的给药位置溶解或吸收，无意延迟或延长药物的溶解或吸收。立即释放表示药物在给药以后的短时间段内释放，例如，通常在几分钟至约1小时内。在有些实施方案中，所述药物贮库具有设置在其内部的镇痛剂和/或抗炎剂，以提供镇痛剂和/或抗炎剂的立即释放。例如，在有些实施方案中，所述药物贮库可以包含可逆相变聚合物，其在将热、冷或其它合适的能量形式施加于贮库或贮库附近(例如，在已经植入药物贮库的位置的上面的皮肤)以后改变相或物理状态，以造成增加的镇痛剂和/或抗炎剂释放速率。

术语“哺乳动物”表示来自分类学“哺乳动物”纲的生物体，包括但不限于：人、其它灵长类动物诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。在不同的实施方案中，所述哺乳动物是人患者。

短语“释放速率特性”表示在固定的时间单位内释放的活性成分的百分比，例如，在10天内微克/小时、微克/天、毫克/小时、毫克/天、10％/天等。普通技术人员知道，释放速率特性可能(但不一定)是线性的。作为非限制性实例，药物贮库可以是丹剂，其释放至少一种α肾上腺素能受体激动剂一段时间。

治疗疾病或病症表示执行一个方案，所述方案可能包括：将一种或多种药物施用给患者(正常的或异常的人，或其它哺乳动物)，目的是减轻病症/疾病的征兆或征状。减轻可以发生在疾病或病症的征兆或征状出现之前，以及它们出现之后。因而，“治疗”包括“预防”疾病或不希望的病症。另外，“治疗”不需要彻底减轻征兆或征状，不需要治愈，且具体地包括对患者仅具有边际效应的方案。“减轻疼痛和/或炎症”包括疼痛和/或炎症的减少，不需要彻底减轻疼痛和/或炎症征兆或征状，且不需要治愈。在不同的实施方案中，减轻疼痛和/或炎症甚至包括疼痛和/或炎症的边际减少。作为实例，有效剂量镇痛剂和/或抗炎剂的施用可以用于预防、治疗或减轻不同疾病或病症的疼痛和/或炎症的征状。这些疾病/病症可以包括：手术后疼痛和/或炎症，滑囊炎，肌腱炎，慢性炎性疾病，包括但不限于自身免疫病，诸如多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖性的糖尿病(I型糖尿病)、全身性红斑狼疮和银屑病，由传染物诸如蠕虫(例如，利什曼病)和某些病毒感染(包括HIV)和细菌感染(包括莱姆病、肺结核和瘤型麻风)诱发的免疫病状，组织移植排斥，移植物抗宿主病和特应性病症，诸如哮喘和变态反应，包括变应性鼻炎、胃肠道变态反应(包括食物变态反应)、嗜酸性粒细胞增多症、结膜炎或肾小球肾炎。

一种慢性病症是坐骨神经痛。一般而言，坐骨神经痛是可以从伤害性疼痛转换为神经性疼痛的疼痛的一个实例。坐骨神经痛表示与坐骨神经有关的疼痛，所述坐骨神经从脊髓的下部(腰区)向下延伸至腿的背面，并延伸至脚。坐骨神经痛通常从椎间盘脱出开始。椎间盘脱出自身会导致局部免疫系统活化。椎间盘脱出也可能破坏神经根(通过挤压它或压迫它)，导致该区域中额外的免疫系统活化。在不同的实施方案中，通过将镇痛剂和/或抗炎剂局部地施加于一个或多个靶组织部位(例如，神经根、后根神经节、疼痛的病灶部位、在脊柱处或附近等)，可以使用镇痛剂和/或抗炎剂来减轻、治疗或预防坐骨神经疼痛和/或炎症。

“局部的”递送包括这样的递送：其中将一种或多种药物储存在组织(例如，神经系统的神经根或脑区域)内，或在与其紧邻处(例如，在约10cm以内，或在约5cm以内，或在0.1cm以内)。“靶向的递送系统”会提供一种或多种药物贮库、凝胶或分散在凝胶中的贮库的递送，所述贮库具有一定量的治疗剂，可以根据需要储存在靶部位处或附近，用于治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症。

术语“可生物降解的”包括：通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似的机制，药物贮库的全部或部分随时间降解。在不同的实施方案中，“可生物降解的”包括：在治疗剂已经释放以后或在释放的同时，贮库(例如，微粒、微球等)可以在体内分解或降解为无毒组分。“可生物蚀解的”意指：贮库会随时间侵蚀或降解，这至少部分地归因于与在周围组织中存在的物质、流体相接触，或通过细胞作用。“可生物吸收的”意指：贮库会在人体内分解，并被吸收，例如被细胞或组织吸收。“生物相容的”是指：贮库不会在靶组织部位处造成实质组织刺激或坏死。

短语“疼痛控制药物”包括为了预防、减轻或完全消除疼痛而施用的一种或多种治疗剂。这些包括一种或多种镇痛剂和/或抗炎剂，所述药剂是单独的，或与肌肉松弛剂、麻醉药或诸如此类相组合，或它们的组合。

在不同的实施方案中，所述贮库可以设计成，在植入以后的前24小时至48小时内，造成爆炸剂量或单次剂量的治疗剂。“最初的爆炸”或“爆炸效应”或“单次剂量”表示：在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160、180分钟内，或在4-6小时内，治疗剂从贮库的立即释放剂量。在有些实施方案中，所述单次剂量会发生在贮库接触热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)和房水(例如，血液、滑液、脑脊髓液等)以后的几分钟至1小时以内。在患者经历爆发性疼痛和/或炎症的情况下，该爆炸效应或单次剂量对于镇痛和/或抗炎而言是特别有益的。在有些实施方案中，通过施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量、光、机械能(诸如搅拌)、电能、化学能或磁能)，患者可以控制单次剂量和他们的镇痛。认为“爆炸效应”或“单次剂量”归因于贮库释放的治疗剂的增加。在有些实施方案中，所述药物贮库具有设置在其内部的镇痛剂和/或抗炎剂，以提供镇痛剂和/或抗炎剂的立即释放。例如，在有些实施方案中，所述药物贮库可以包含可逆相变聚合物，其在将热和/或冷施加于贮库或贮库附近(例如，在离它5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.01cm处)以后会改变相，以造成单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂的释放。通常，单次剂量可以是局部施用的日剂量的10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％，但是，该剂量在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160、180分钟内或在4-6小时内释放，而不是在24-48小时内释放。例如，如果将药物贮库设计成释放100μg/天的α激动剂(例如，可乐定)，爆炸效应或单次剂量会允许药物贮库在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160或180分钟内释放100μgα激动剂，以缓解疼痛和/或炎症。

包含至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐的药物贮库可以与肌肉松弛剂共同施用。共同施用可以包括：在分开的药物贮库中同时施用，或一起配制在相同药物贮库中。

示例性的肌肉松弛剂包括，作为实例，且不限于：阿库氯铵、苯磺酸阿曲库铵、巴氯芬、碳鎓、卡立普多、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、法札溴铵、戈拉碘铵、己芴铵、美拉肼、美芬新、美他沙酮、美索巴莫、粉肌松、泮库溴铵、甲磺酸普立地诺、司替氨酯、丁二酰胆碱、琥乙氧铵(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵或它们的组合。

除了镇痛剂和/或抗炎剂或它的药学上可接受的盐以外，药物贮库也可以包含其它治疗剂或活性成分。合适的额外的治疗剂包括、但不限于：整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化的抗-IL-6mAb(MRA，托珠单抗，Chugai)、HMGB-1 mAb(CriticalTherapeutics Inc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗、巴利昔单抗(basilicimab))、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗-IL 15抗体)。

可以与α肾上腺素能激动剂共同施用的其它合适的治疗剂包括：IL-1抑制剂，诸如

(阿那白滞素)，它是人白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组的、未糖基化的形式，或AMG 108，它是阻断IL-1的作用的单克隆抗体。治疗剂也包括兴奋性的氨基酸诸如谷氨酸盐和天冬氨酸盐，结合NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体的谷氨酸盐的拮抗剂或抑制剂。预见到，在需要时，可以使用上述物质的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括：NFκB抑制剂诸如糖皮质激素，或抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸酯。

适合使用的额外治疗剂的具体实例包括、但不限于：合成代谢生长因子或抗-分解代谢生长因子、或骨诱导性生长因子或它们的组合。

合适的合成代谢生长因子或抗-分解代谢生长因子包括、但不限于：骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或它们的组合。

对于每种镇痛剂和/或抗炎剂，在有些实施方案中，特别当药剂被设置在可生物降解的聚合物层(该层会提供药物贮库的持续释放性质)中时，每种化合物的释放可以持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天或至少15天或更久。在有些实施方案中，所述药物贮库会提供手术后疼痛和/或炎症的缓解约3天至约10天。

治疗剂(例如，镇痛剂和/或抗炎剂)也包括它的药学上可接受的盐。本文使用的“药学上可接受的盐”是指公开的化合物(包括，例如，酯或胺)的衍生物，其中母体化合物可以通过制备其酸性盐或碱性盐而进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括、但不限于：诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其从例如无毒的无机酸或有机酸形成。例如，这样的常规无毒盐包括：源自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸)的那些；或从有机酸(诸如醋酸、糠酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基醋酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸)制备的盐。药学上可接受的也包括外消旋混合物((+)-R和(-)-S对映异构体)，或单独的治疗剂的每种右旋和左旋异构体。治疗剂可以是游离酸或碱形式，或为了长效活性而被聚乙二醇化。

可乐定

在一个实施方案中，所述镇痛剂和/或抗炎剂包括可乐定。当提及可乐定时，除非另外指出或从上下文显而易见，应当理解，发明人也提及药学上可接受的盐。一种众所周知的可商业得到的可乐定的盐是它的盐酸盐。可能药学上可接受的盐的一些其它实例包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱，例如，碱金属(诸如镁、钾)和铵的盐，无机酸(诸如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。

此外，当提及可乐定时，活性成分不仅可以是盐形式，而且可以是碱形式(例如，游离碱)。在不同的实施方案中，如果它是碱形式，它可以在没有严重的聚合物降解(如在热或溶剂处理以后所可能看到的，其可能发生于PLGA或PLA)的条件下与聚合物化合。作为非限制性实例，当用聚(原酸酯)配制可乐定时，可能希望使用可乐定碱制剂。相反，当用PLGA配制可乐定时，可能希望使用HCl盐形式。

在一个实施方案中，所述药物贮库包含可乐定，也称作2，6-二氯-N-2-亚咪唑烷基苯胺。可乐定或其药学上可接受的盐可从不同的药物生产商得到，用于减轻、预防或治疗下述病症以后的疼痛和/或炎症：例如，外科手术、慢性炎性疾病、慢性炎性肠病、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等。

剂量可以是大约0.0005至大约960μg/天。可乐定的其它剂量包括大约0.0005至大约900μg/天；大约0.0005至大约500μg/天；大约0.0005至大约250μg/天；大约0.0005至大约100μg/天；大约0.0005至大约75μg/天；大约0.001至大约70μg/天；大约0.001至大约65μg/天；大约0.001至大约60μg/天；大约0.001至大约55μg/天；大约0.001至大约50μg/天；大约0.001至大约45μg/天；大约0.001至大约40μg/天；大约0.001至大约35μg/天；大约0.0025至大约30μg/天；大约0.0025至大约25μg/天；大约0.0025至大约20μg/天；大约0.0025至大约15μg/天；大约0.0025至大约10μg/天；大约0.0025至大约5μg/天；和大约0.0025至大约2.5μg/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0.005至大约15μg/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0.005至大约10μg/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0.005至大约5μg/天。在另一个实施方案中，可乐定的剂量是大约0.005至2.5μg/天。在有些实施方案中，可乐定的量是40至600μg/天。在有些实施方案中，可乐定的量是200至400μg/天。

在不同的实施方案中，存在这样的药物制剂，其包含：可乐定，其中所述可乐定占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述可乐定占制剂的约3重量％至约20重量％、约3重量％至约18重量％、约5重量％至约15重量％、或约7.5重量％至约12.5重量％。作为实例，当使用5％-15％可乐定组合物时，当使用具有267克/摩尔比的大约80千道尔顿聚合物时，可乐定与聚合物的摩尔比是大约16-52。

在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共聚-乙交酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或它们的组合。聚(乳酸-共聚-乙交酯)可以包含聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯的混合物，且在有些实施方案中，在混合物中，存在除了聚乙醇酸交酯以外的聚交酯。在不同的实施方案中，存在100％聚交酯和0％聚乙醇酸交酯；95％聚交酯和5％聚乙醇酸交酯；90％聚交酯和10％聚乙醇酸交酯；85％聚交酯和15％聚乙醇酸交酯；80％聚交酯和20％聚乙醇酸交酯；75％聚交酯和25％聚乙醇酸交酯；70％聚交酯和30％聚乙醇酸交酯；65％聚交酯和35％聚乙醇酸交酯；60％聚交酯和40％聚乙醇酸交酯；55％聚交酯和45％聚乙醇酸交酯；50％聚交酯和50％聚乙醇酸交酯；45％聚交酯和55％聚乙醇酸交酯；40％聚交酯和60％聚乙醇酸交酯；35％聚交酯和65％聚乙醇酸交酯；30％聚交酯和70％聚乙醇酸交酯；25％聚交酯和75％聚乙醇酸交酯；20％聚交酯和80％聚乙醇酸交酯；15％聚交酯和85％聚乙醇酸交酯；10％聚交酯和90％聚乙醇酸交酯；5％聚交酯和95％聚乙醇酸交酯；和0％聚交酯和100％聚乙醇酸交酯。

在包含聚交酯和聚乙醇酸交酯的不同实施方案中，存在至少95％聚交酯；至少90％聚交酯；至少85％聚交酯；至少80％聚交酯；至少75％聚交酯；至少70％聚交酯；至少65％聚交酯；至少60％聚交酯；至少55％；至少50％聚交酯；至少45％聚交酯；至少40％聚交酯；至少35％聚交酯；至少30％聚交酯；至少25％聚交酯；至少20％聚交酯；至少15％聚交酯；至少10％聚交酯；或至少5％聚交酯；且生物聚合物的余量为聚乙醇酸交酯。

在不同的实施方案中，在药物贮库中使用的药物粒度是约5-30微米，但是，在不同的实施方案中，可以使用约1微米至250微米的范围。在有些实施方案中，所述可生物降解的聚合物占制剂的至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少97重量％。在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物和可乐定是药物制剂的仅有组分。

在有些实施方案中，至少75％的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，至少85％的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，至少95％的颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，所有颗粒具有约10微米至约200微米的尺寸。

在有些实施方案中，至少75％的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，至少85％的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，至少95％的颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。在有些实施方案中，所有颗粒具有约20微米至约180微米的尺寸。

在有些实施方案中，在药物贮库中存在药物制剂，其包含：可乐定，其中所述可乐定是盐酸盐形式，且占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物，其中所述至少一种可生物降解的聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(或聚(乳酸-共聚-羟乙酸))或聚(原酸酯)或它们的组合，且所述至少一种可生物降解的聚合物占所述制剂的至少80重量％。

在有些实施方案中，存在用于治疗急性疼痛的方法。这些方法包括：将药物组合物施用给生物体，其中所述药物组合物占制剂的约1重量％至约20重量％，和至少一种可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，负荷是约5重量％至约10重量％。在有些实施方案中，负荷是约10重量％至约20重量％。

在有些实施方案中，存在更高的可乐定负荷，例如，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％。

在有些实施方案中，所述药物贮库含有与可乐定一起的赋形剂。除了可生物降解的聚合物以外，可以用于配制可乐定的示例性的赋形剂包括、但不限于：MgO(例如，1重量％)、5050 DLG 6E、5050 DLG 1A、mPEG、TBO-Ac、mPEG、司盘-65、司盘-85、普流罗尼F127、TBO-Ac、山梨糖醇、环糊精、麦芽糊精、普流罗尼F68、CaCl、5050 7A和它们的组合。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约50重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约40重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约30重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约20重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约10重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约50重量％。在有些实施方案中，所述赋形剂占制剂的约0.001重量％至约2重量％。

当施用这些药物制剂时，三角剖分策略可能是有效的。因而，可以将包含多个(至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个等)药物贮库的药物制剂置于靶组织部位(也称作疼痛产生源或疼痛产生部位)周围，使得靶组织部位处于制剂之间的区域内(当存在2个制剂时)，或处于由一组多个制剂限定其周长的区域内。

在有些实施方案中，制剂具有轻微的刚性，具有变化的长度、宽度、直径等。例如，某些制剂可能具有0.50mm的直径和4mm的长度。应当指出，通过技术(诸如使用研钵和研棒、喷射干燥或喷射磨机)可以改变粒度。

在有些实施方案中，可乐定以2-3μg/天的速率释放，持续至少3天的时段。在有些实施方案中，该释放速率持续至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。对于有些实施方案，将用生物聚合物配制的300-425微克可乐定植入人内在靶组织部位处或附近。如果将可乐定植入多个部位(它们使靶部位成三角形)，则在有些实施方案中，可乐定在每个部位处的总量是共300-425微克的一部分。例如，可以在一个部位植入324微克的单个剂量，或在两个部位植入2个162微克的分开剂量，或在三个部位(它们使组织部位成三角形)植入3个108微克的分开剂量。重要的是，限制总剂量为小于对生物体有害的量。但是，在有些实施方案中，尽管存在多个部位，每个部位可能含有小于在单次施用时已经施用的总剂量，重要的是记住，每个部位独立地具有释放特性，且生物聚合物的浓度和物质应当相应地调节，以确保在足够的时间内发生持续释放。

在有些实施方案中，存在包含可乐定或盐酸可乐定和聚合物的药物贮库，其中所述聚合物是各种实施方案中的一种或多种，药物贮库包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯或它们的组合。

在一个示例性的给药方案中，可以给大鼠提供在可生物降解的聚合物中的足够的可乐定，以提供0.240μg/天的持续释放135天。在该时段内施用的可乐定的总量是大约32.4μg。在另一个示例性的给药方案中，给人提供在可生物降解的聚合物中的足够的可乐定，以提供2.4μg/天的持续释放135天。在该时段内施用的可乐定的总量是大约32.4μg。

当使用多个丹剂时，丹剂数目是基于装入适当大小(即，0.5mm直径x4mm长度)的丹剂中的药物的量和需要多少药物(例如，大约325μg可乐定(3个丹剂))。在有些实施方案中，存在这样的聚合物：其在前几天(～5)天内释放单次量的化合物，然后降低，并释放2.5mg/天，持续135天。一个示例性的制剂是5重量％可乐定，100DL 5E。

在有些实施方案中，本申请的聚合物贮库能够提供与皮下注射(其递送超过2.5倍的药物)等效的活性成分效能。

布比卡因

药物贮库可以包含镇痛剂布比卡因。当提及布比卡因时，除非另外指出或从上下文显而易见，应当理解，发明人也提及药学上可接受的盐。可能药学上可接受的盐的一些实例包括基本上不增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱。这些盐的一些实例包括碱金属(诸如镁、钾)和铵的盐、无机酸(诸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐，以及有机酸(诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲苯磺酸等)的盐。在该范围内，可以建立这些布比卡因盐，用于安全给药于哺乳动物，它们是在本发明范围内。

此外，布比卡因也可以以碱形式使用。在不同的实施方案中，所述药物贮库释放约1mg至30mg/天的布比卡因，持续1-10天或1天至6个月。在有些实施方案中，它释放20-360mg/天或40-120mg/天或80-180mg/天或120-240mg/天或160-300mg/天或200-360mg/天的布比卡因。该剂量经常远远低于在外科手术中提供神经传导阻滞所用的剂量。

在有些实施方案中，布比卡因的量是2mg/天至1800mg/天或10-1500mg/天。布比卡因可以在所述范围内释放至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天或至少8天。

肤轻松

在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂包括肤轻松或其药学上可接受的盐，诸如丙酮化合物盐。肤轻松可从不同的药物生产商得到。肤轻松的剂量可以是大约0.0005至大约100μg/天。肤轻松的其它剂量包括大约0.0005至大约50μg/天；大约0.0005至大约25μg/天；大约0.0005至大约10μg/天；大约0.0005至大约5μg/天；大约0.0005至大约1μg/天；大约0.0005至大约0.75μg/天；大约0.0005至大约0.5μg/天；大约0.0005至大约0.25μg/天；大约0.0005至大约0.1μg/天；大约0.0005至大约0.075μg/天；大约0.0005至大约0.05μg/天；大约0.001至大约0.025μg/天；大约0.001至大约0.01μg/天；大约0.001至大约0.0075μg/天；大约0.001至大约0.005μg/天；大约0.001至大约0.025μg/天；和大约0.002μg/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约15μg/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约10μg/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至大约5μg/天。在另一个实施方案中，肤轻松的剂量是大约0.001至2.5μg/天。在有些实施方案中，肤轻松的量是40至600μg/天。在有些实施方案中，肤轻松的量是200至400μg/天。

地塞米松

在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂是地塞米松游离碱或醋酸地塞米松，也称作8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-6，7，8，11，12，14，15，16-八氢环戊[a]-菲-3-酮)或其药学上可接受的盐，其可从不同的生产商得到。

在不同的实施方案中，地塞米松可以以下述剂量从贮库释放：约10pg至约80mg/天、约2.4ng/天至约50mg/天、约50ng/天至约2.5mg/天、约250ng/天至约250ug/天、约250ng/天至约50ug/天、约250ng/天至约25ug/天、约250ng/天至约1ug/天、约300ng/天至约750ng/天或约0.50ug/天。在不同的实施方案中，所述剂量可以是约0.01至约10μg/天或约1ng至约120μg/天。

在一个示例性的实施方案中，所述地塞米松是地塞米松磷酸钠。

GED

在一个实施方案中，药物贮库中的抗炎剂是GED(胍基乙基二硫化物)，它是一种具有抗炎性质的可诱导的一氧化氮合酶抑制剂。GED可以是它的碳酸氢盐形式。

GED的剂量可以是大约0.0005μg/天至大约100mg/天。GED的其它剂量包括大约0.0005μg/天至大约50mg/天；大约0.0005μg/天至大约10mg/天；大约0.0005μg/天至大约1mg/天；大约0.0005至大约800μg/天；大约0.0005至大约50μg/天；大约0.001至大约45μg/天；大约0.001至大约40μg/天；大约0.001至大约35μg/天；大约0.0025至大约30μg/天；大约0.0025至大约25μg/天；大约0.0025至大约20μg/天；和大约0.0025至大约15μg/天。在另一个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至大约15μg/天。在另一个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至大约10μg/天。在另一个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至大约5μg/天。在另一个实施方案中，GED的剂量是大约0.005至2.5μg/天。在有些实施方案中，GED的量是40至600μg/天。在有些实施方案中，GED的量是200至400μg/天。

在一个示例性的实施方案中，GED的剂量是0.5-4mg/天。在另一个示例性的实施方案中，GED的剂量是0.75-3.5mg/天。

洛伐他汀

在一个示例性的实施方案中，药物贮库中的抗炎剂包含洛伐他汀。洛伐他汀是可以以不同形式(例如，注射剂、粉末等)从不同的生产商得到的抑制素。例如，洛伐他汀可以从Merck作为

得到(参见美国专利号4,231,938，其整个公开内容通过引用并入本文)。洛伐他汀的合适的药学上可接受的盐包括一种或多种源自下述物质的化合物：碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、1-脱氧-2-(甲氨基)-D-葡糖醇、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝、氢氧化亚铁或氢氧化铁、氢氧化铵或有机胺诸如N-甲基葡糖胺、胆碱、精氨酸等或它们的组合。洛伐他汀的合适的药学上可接受的盐包括：它的锂、钙、半钙、钠、钾、镁、铝、亚铁或铁盐或它们的组合。

在不同的实施方案中，洛伐他汀的治疗有效量包含约0.1pg至约2000mg(例如，0.1ng-1000mg、500mg、100mg、50mg、25mg、10mg、1mg、50μg、25μg、10μg、1μg、500ng、250ng、100ng、75ng、50ng、25ng、15ng、10ng、5ng或1ng)的洛伐他汀/天。在不同的实施方案中，所述剂量可以是，例如约3ng/天至0.3μg/天。

吗啡

在本发明的一个实施方案中，药物贮库中的镇痛剂是吗啡。吗啡也称作(5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡烷-3，6-二醇，且具有化学式C₁₇H₁₉NO₃。吗啡或其药学上可接受的盐可从不同的生产商得到。在一个示例性的实施方案中，吗啡包括硫酸吗啡或盐酸吗啡。

吗啡的剂量可以是0.1mg至1000mg/天.例如，吗啡的剂量可以是，例如，0.1mg至2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg吗啡/天。

曲马多

在一个实施方案中，所述药物贮库中的镇痛剂是曲马多。曲马多也称作(±)顺式-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，且具有化学式C₁₆H₂₅NO₂。曲马多或其药学上可接受的盐可从不同的生产商得到。在不同的实施方案中，使用盐酸曲马多。

曲马多的剂量可以是0.01mg至500mg/天。例如，曲马多的剂量可以是，例如，0.1mg至2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或500mg曲马多/天。

在一个实施方案中，所述药物贮库含有足够的曲马多，以释放2.5-30mg/kg/天。在另一个实施方案中，所述药物贮库含有足够的曲马多，以释放3-27.5mg/kg/天。

可逆相变材料

药物贮库包含设置在可逆相变材料中的镇痛剂和/或抗炎剂，所述可逆相变材料响应于外部刺激(例如，温度的变化)而改变相或物理状态(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体、玻璃样至橡胶样、晶体至熔化、半-晶体至熔化等)。例如，药物贮库可以完全包含或在一个或多个层中包含可逆相变材料，在所述可逆相变材料中设置有上面讨论的镇痛剂和/或抗炎剂。当将热施加于药物贮库(例如，40℃至45℃)或紧邻药物贮库植入位置的皮肤时，这会造成植入的药物贮库中的可逆相变材料变化，例如，从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，并从而增加跨贮库的药物扩散，并造成单次剂量的释放，或来自药物贮库的爆炸剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，可以减轻、预防或治疗爆发性疼痛和/或炎症。通过将可逆相变材料设置在整个药物贮库中或在药物贮库的一个或多个层中，可以实现爆炸效应，其中药物贮库会在施加热的过程中或在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160或180分钟以后释放单次剂量，以预防、减轻和/或治疗在靶组织部位处的疼痛和/或炎症。在有些实施方案中，将热施加于药物贮库，会增加药物在聚合物中的溶解度，这也可能增加释放。

作为另一个实施例，当将冷施加于药物贮库(例如，20℃至25℃)或紧邻药物贮库植入位置的皮肤(其可以离药物贮库0.5mm-5cm)时，这会造成植入的药物贮库中的可逆相变材料从水不溶相或固相变成水溶相或液体，当温度降低时可以释放出药物。在有些实施方案中，更冷的温度可以造成可逆相变聚合物达到它的玻璃转化温度，但是这会减慢释放。

在有些实施方案中，所述相变可以是固体变成液体，或固体变成半固体，或半固体变成液体，或液体变成半固体，或液体变成固体，或半固体变成固体，从而增加药物扩散，造成单次剂量的释放，或来自药物贮库的爆炸剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，可以减轻、预防或治疗爆发性疼痛和/或炎症。通过将可逆相变材料设置在整个药物贮库中或在药物贮库的一个或多个层中，可以实现爆炸效应，其中药物贮库会在施加冷的过程中或在5、10、15、20、25、30、25、40、45、50、55、60、75、90、100、120、140、160或180分钟以后释放单次剂量，以预防、减轻和/或治疗在靶组织部位处的疼痛和/或炎症。

可逆相变材料可以包括可生物降解的聚合的和非聚合的材料。适合用作可逆相变材料的材料的实例包括：石蜡，泊洛沙姆，聚内酯，石蜡，聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷，聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物，二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，木糖葡聚糖，乙基(羟乙基)纤维素，聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物，聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物，聚氨基葡糖和多元醇盐的组合，聚(硅胺)和聚(有机磷腈)，聚(α-羟酸)，聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA或PLG)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PG)，聚乙二醇(PEG)，mPEG，聚(α-羟酸)的PEG缀合物，聚原酸酯，聚阿司匹林，聚磷腈，胶原，淀粉，预胶化的淀粉，玻璃酸，聚氨基葡糖，明胶，海藻酸盐，白蛋白，纤维蛋白，维生素E类似物，诸如α生育酚乙酸酯，d-α生育酚琥珀酸酯，D，L-丙交酯，或L-丙交酯-ε-己内酯，葡聚糖，乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇(PVA)，PVA-g-PLGA，PEGT-PBT共聚物(多活性)，甲基丙烯酸酯，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，PEO-PPO-PEO(普流罗尼)，PEO-PPO-PAA共聚物，PLGA-PEO-PLGA，PEG-PLG，PLA-PLGA，泊洛沙姆407，PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物，SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或它们的组合。适合用于药物贮库中的可逆相变材料描述在美国专利号5,226,902中。该专利的整个公开内容在此通过引用并入本申请中。

在有些实施方案中，所述可逆相变材料包含热敏感的水凝胶，其响应于温度变化而膨胀或收缩。例如，在某些实施方案中，当水凝胶响应于温度变化(例如通过加热)而收缩时，掺入这样的水凝胶中的镇痛剂和/或抗炎剂会释放出来。相反，当这样的水凝胶随后被冷却至它会重新膨胀的适当温度时，在药物贮库中的残余药物会重新掺入水凝胶中，并从而减少释放。另外，在该实施方案中，随着施加冷，药物在聚合物中的溶解度会更低，来自药物贮库的释放更少。因此，可以控制来自水凝胶的药物的可用性和/或释放。

水凝胶包括天然的水凝胶(例如，明胶、胶原、蚕丝、弹性蛋白、纤维蛋白)和多糖-衍生的聚合物(如琼脂糖和聚氨基葡糖)、葡甘露聚糖凝胶、玻璃酸、多糖诸如交联的含有羧基的多糖，或它们的组合。合成的水凝胶包括、但不限于从下述物质形成的那些：聚乙烯醇、丙烯酰胺诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如，PEG3350、PEG4500、PEG8000)、有机硅、聚烯烃诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、有机硅和聚氨酯的共聚物、氯丁橡胶、腈、硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、丙烯酸酯诸如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)以及丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或它们的组合。可以进一步交联水凝胶材料，以提供需要的其它强度。不同类型的聚氨酯的实例包括热塑性的或热固性的聚氨酯、脂族或芳族聚氨酯、聚醚氨基甲酸酯、聚碳酸酯-氨基甲酸酯或有机硅聚醚-氨基甲酸酯或它们的组合。

在不同的实施方案中，所述聚合物(包括可逆相变材料和/或持续释放聚合物)可以占药物贮库的至少98或99.5重量％、至少95重量％、至少90重量％、至少85重量％、至少80重量％、至少75重量％、至少70重量％、至少65重量％、至少60重量％、至少55重量％、至少50重量％、至少45重量％、至少40重量％、至少35重量％、至少30重量％、至少25重量％、至少20重量％、至少15重量％、至少10重量％、至少5重量％。

在有些实施方案中，对于可逆相变材料，该材料的玻璃转化温度(Tg)可以是镇痛剂和/或抗炎剂的靶向控制递送所需的一个参数。在有些实施方案中，当药物贮库温度高于玻璃转化温度Tg时，所述聚合物变成橡胶样，从而增加药物扩散系数和可逆相变材料的渗透性，这会增加来自可逆相变材料的药物释放，并从而增加来自药物贮库的药物释放。在有些实施方案中，当药物贮库温度低于Tg时，可逆相变聚合物变成玻璃样，这会造成药物扩散系数和渗透性的降低，并从而减少来自可逆相变材料和药物贮库的释放，在有些实施方案中，可逆相变材料和/或药物贮库具有低于体温(36℃-38℃)的Tg。在有些实施方案中，可逆相变材料和/或药物贮库具有高于体温(36℃-38℃)的Tg。

在有些实施方案中，所述Tg是约30℃-40℃，所以在不会烧伤患者的温度可以实现转化。对于聚合物而言可能太低的Tg是指，聚合物是非常橡胶样的，加热该区域对增加释放速率具有有限的影响。

药物贮库可以包含与一种或多种可生物降解的聚合物相组合的可逆相变材料，所述聚合物会为可逆相变提供希望的性质，并为镇痛剂和/或抗炎剂提供希望的持续释放性质。例如，在有些实施方案中，所述药物贮库可能具有在一个或多个层中的可逆相变材料，当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)、光、机械能(诸如搅拌或按摩)、电能、化学能或磁能施加于它时，它可以在皮下部位处释放出单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。这将是立即释放层，且药物贮库可能还具有一个或多个持续释放层，它们是可生物降解的，且可以在多达10天的更长时段内释放镇痛剂和/或抗炎剂。以此方式，可以同时地治疗手术后疼痛和/或炎症和爆发性疼痛和/或炎症。

还已经发现，其应用会对来自药物贮库的镇痛剂和/或抗炎剂的靶向受控递送产生积极的协同效应。不仅患者感觉皮肤光滑，而且会增加从药物贮库的释放，并提供“额外剂量”，其会提供额外缓解。

冷可以由任意冷源施加于在已经植入药物贮库的部位附近的皮肤。冷源穿过皮肤将冷传递至药物贮库周围区域和药物贮库本身，以造成可逆相变材料的变化(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体)，以增加或减少镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库的释放。合适的冷源包括冰袋、冷袋、冷的液体或吸热的冷袋、吸热的冷垫、电冷垫或电冷袋等。冷(例如，0℃至30℃)会使皮肤温度低于体温，且当药物贮库达到0℃至30℃的温度时，这会增加或减少药物从药物贮库的释放。

热可以由任意热源施加于在已经植入药物贮库的部位附近的皮肤。热源穿过皮肤将热传递至药物贮库周围环境，然后传递至药物贮库本身，以造成可逆相变材料的变化(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体、液体至固体、液体至半固体或半固体至固体)，以增加或减少镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库的释放。合适的热源包括热袋、加热垫、热的液体或放热的热袋、放热的热垫、电热垫或电热袋等。热(例如，大于39℃)会使皮肤温度高于体温，且当药物贮库达到大于39℃的温度(例如，40℃-45℃)时，这会增加或减少药物从药物贮库的释放。

图1是可植入的药物贮库10的一个实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库10具有一层可逆相变材料12，所述材料保留药物14(例如，抗炎药、肌肉松弛剂和/或镇痛药)在药物贮库内。在该图示的实施方案中，药物贮库没有施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)，且药物会随时间表现出持续释放特征。

随着将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于在已经植入药物贮库的部位附近的患者皮肤，热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)会穿过皮肤传递至植入的药物贮库周围的环境，然后传递至药物贮库本身。这会造成单次剂量的释放或药物的爆炸式释放。

图2是可植入的药物贮库10的一个实施方案的放大的侧面剖视图，所述药物贮库10具有一层可逆相变材料12，随着将热施加于它，所述材料正在变成液体状态，造成镇痛剂和/或抗炎剂14从药物贮库释放。热会穿过患者皮肤传递至植入的药物贮库周围的环境，然后传递至药物贮库本身。这会造成单次剂量的释放或药物16在靶组织部位处的爆炸式释放，为患者提供“额外剂量”的镇痛剂和/或抗炎剂，这会造成额外的缓解。这样实施方案特别适用于减轻、治疗或预防手术后爆发性疼痛。例如，在外科手术以后，可能发生“爆发性疼痛”(除了连续的“基线”疼痛以外，突然地增加的且相对较短的持续性疼痛)。在温度控制的药物贮库的帮助下，可以控制爆发性疼痛。当发作爆发性疼痛时，为了将更多的镇痛剂和/或抗炎剂递送给靶组织部位，患者或健康从业人员将热源(例如，热贴片)或冷源(例如，冷贴片)施加于患者皮肤或已经植入药物贮库的部位，直到疼痛和/或炎症减轻。热贴片或冷贴片的持续时间优选地设计成足够长，以递送足够的额外镇痛剂和/或抗炎剂，但是不会长至递送可能对患者产生风险的额外量的镇痛剂和/或抗炎剂。当爆发性疼痛开始减轻时，患者和/或健康从业人员也可以去除热贴片或冷贴片。

本申请适用于患者自控的镇痛(在下文中“PCA”)，其中患者在感觉需要时给其自己施用一定剂量的镇痛剂和/或抗炎剂。剂量的范围和给药频率通常由健康从业人员(即，护理医师、护士等)设定。在许多PCA情形中，患者接受基线速率的镇痛剂和/或抗炎剂，并在感觉需要时，获取额外的单次镇痛剂和/或抗炎剂。本申请中的技术可以用于PCA，其中患者从药物贮库获取基线剂量，并通过加热或冷却已经植入药物贮库的皮肤区域，获取额外的(“挽救”)剂量或单次剂量。例如，可以将药物贮库植入在表皮的1-5mm内，真皮内或皮下组织内，并将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于皮肤，以造成单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂从药物贮库释放进该区域。以此方式，药物贮库会提供疼痛和/或炎症的立即释放和持续释放治疗。

图3是一个实施方案的透视图，图示了在手外科手术以后，将冷或热包31施加于手26，在药物贮库28的植入区域附近，在皮肤22下面。冷或热包31具有开口24，用于插入手26，其中手指21和25可以插入所述开口中。冷或热包可以任选地具有支持架30，以固定手(当它在包中时)。在这里，将冷或热施加于皮肤区域22会造成热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)传递至药物贮库周围的环境和药物贮库28，这会造成可逆相变材料改变相(例如，固体至液体、固体至半固体、半固体至液体等)，以释放单次剂量或“挽救剂量”或“额外剂量”的镇痛剂和/或抗炎剂给患者，这会减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症的发作。当疼痛和/或炎症开始减轻时，患者也可以去除冷或热包，药物贮库会恢复在计划的持续释放持续时间内释放镇痛剂和/或抗炎剂。尽管显示了手区域，药物贮库可以递送至皮肤下的任意部位，包括，但不限于：至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、脚、手指、脚趾、手、腕、齿龈、颌、膝关节、椎间盘、在脊神经根附近的椎间孔空间或椎管。

通常，贮库是固体或半固体制剂，其包含可生物降解的生物相容材料。术语“固体”意在表示刚性材料，而“半固体”意在表示这样的材料：其具有一定程度的柔性，因而允许贮库弯曲和适应周围组织要求。半固体材料的一个实例是凝胶。术语液体包括含有治疗剂的溶液、悬浮液和/或浆体。

在不同的实施方案中，所述药物贮库可以是不可生物降解的。例如，所述药物贮库可以包含聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性的弹性烯烃、共聚酯和热塑性的苯乙烯弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高有色金属含量和低铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或它们的组合。通常，这些类型的药物贮库可能需要去除。

可生物降解的贮库

在有些情况下，可能希望避免在使用后必须去除药物贮库。在那些情况下，贮库可以包含可生物降解的材料。存在许多可用于该目的的材料，且所述材料具有当放在靶组织处或附近时能够在延长的时间段内分解或瓦解的特征。作为可生物降解的材料的化学性质的功能，降解过程的机理可以在性质上是水解的或酶促的，或二者。在不同的实施方案中，所述降解可以发生在表面(异质的或表面侵蚀)，或均匀地贯穿药物递送系统贮库(均质的或骨架侵蚀)。

在不同的实施方案中，所述贮库可以包含可生物吸收的和/或可生物降解的生物聚合物，其可以提供至少一种镇痛剂和/或至少一种抗炎剂的立即释放或持续释放。适合的持续释放生物聚合物的实例包括、但不限于：聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)缀合物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预胶化的淀粉、玻璃酸、聚氨基葡糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物诸如α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸盐、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普流罗尼)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或它们的组合。普通技术人员会知晓，mPEG可以用作PLGA的塑化剂，但是其它聚合物/赋形剂可以用于实现相同的效果。mPEG会赋予得到的制剂的展性。

在使用聚合物(二、三(例如，PLGA-PEO-PLGA)或三元共聚物)的不同组合的情况下，它们可以以不同的摩尔比1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1使用。在不同的实施方案中，对于130天释放，贮库包含50∶50PLGA至100PLA。分子量范围是0.45-0.8dI/g。

在不同的实施方案中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可以是约1000至约10,000,000；或约1,000至约1,000,000；或约5,000至约500,000；或约10,000至约100,000；或约20,000-50,000。

在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共聚-羟乙酸)(PLA)或聚(原酸酯)(POE)或它们的组合。聚(乳酸-共聚-羟乙酸)可以包含聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯的混合物，且在有些实施方案中，在混合物中，存在除了聚乙醇酸交酯以外的聚交酯。在不同的其它实施方案中，存在100％聚交酯和0％聚乙醇酸交酯；95％聚交酯和5％聚乙醇酸交酯；90％聚交酯和10％聚乙醇酸交酯；85％聚交酯和15％聚乙醇酸交酯；80％聚交酯和20％聚乙醇酸交酯；75％聚交酯和25％聚乙醇酸交酯；70％聚交酯和30％聚乙醇酸交酯；65％聚交酯和35％聚乙醇酸交酯；60％聚交酯和40％聚乙醇酸交酯；55％聚交酯和45％聚乙醇酸交酯；50％聚交酯和50％聚乙醇酸交酯；45％聚交酯和55％聚乙醇酸交酯；40％聚交酯和60％聚乙醇酸交酯；35％聚交酯和65％聚乙醇酸交酯；30％聚交酯和70％聚乙醇酸交酯；25％聚交酯和75％聚乙醇酸交酯；20％聚交酯和80％聚乙醇酸交酯；15％聚交酯和85％聚乙醇酸交酯；10％聚交酯和90％聚乙醇酸交酯；5％聚交酯和95％聚乙醇酸交酯；和0％聚交酯和100％聚乙醇酸交酯。

在包含聚交酯和聚乙醇酸交酯的不同的实施方案中，存在至少95％聚交酯；至少90％聚交酯；至少85％聚交酯；至少80％聚交酯；至少75％聚交酯；至少70％聚交酯；至少65％聚交酯；至少60％聚交酯；至少55％；至少50％聚交酯；至少45％聚交酯；至少40％聚交酯；至少35％聚交酯；至少30％聚交酯；至少25％聚交酯；至少20％聚交酯；至少15％聚交酯；至少10％聚交酯；或至少5％聚交酯；且生物聚合物的余量是聚乙醇酸交酯。

在不同的实施方案中，所述药物贮库包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯、乙交酯-己内酯或它们的组合。

本领域的普通技术人员知晓，使用包含具有不同末端基团的聚合物的混合物的可植入的弹性体贮库组合物，得到的制剂具有更低的爆炸指数和受调节的递送持续时间。例如，可以使用具有酸(例如，羧酸)和酯末端基团(例如，月桂基、甲基或乙基酯末端基团)的聚合物。

另外，通过改变形成聚合物的各种单体的共聚单体比(例如，对于给定的聚合物，L/G/CL或G/CL比)，得到的贮库组合物将具有受调节的爆炸指数和递送持续时间。例如，包含具有50∶50的L/G比的聚合物的贮库组合物可能具有从约2天至约1个月的短递送持续时间；包含具有65∶35的L/G比的聚合物的贮库组合物可能具有从约2个月的递送持续时间；包含具有75∶25的L/G比或75∶25的L/CL比的聚合物的贮库组合物可能具有约3个月至约4个月的递送持续时间；包含具有85∶15的L/G比的聚合物的贮库组合物可能具有约5个月的递送持续时间；包含具有25∶75的L/CL比的聚合物或PLA的贮库组合物可能具有大于或等于6个月的递送持续时间；包含CL/G/L三元共聚物(CL表示己内酯，G表示羟乙酸，且L表示乳酸，其中G大于50％，且L大于10％)的贮库组合物可能具有约1个月的递送持续时间，包含CL/G/L三元共聚物(其中G小于50％，且L小于10％)的贮库组合物可能具有最多6个月的递送持续时间。一般而言，相对于CL含量来增加G含量，会缩短递送持续时间，而相对于G含量来增加CL含量会延长递送持续时间。

在有些实施方案中，所述可生物降解的聚合物占制剂的至少10重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％。在有些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物和至少一种镇痛剂和/或抗炎剂是药物制剂的仅有组分。

在有些实施方案中，药物贮库中至少75％的颗粒具有约1微米至约200微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中至少85％的颗粒具有约1微米至约100微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中至少95％的颗粒具有约5微米至约50微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中的所有颗粒具有约10微米至约50微米的尺寸。

在有些实施方案中，药物贮库中至少75％的颗粒具有约5微米至约20微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中至少85％的颗粒具有约5微米至约20微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中至少95％的颗粒具有约5微米至约20微米的尺寸。在有些实施方案中，药物贮库中的所有颗粒具有约5微米至约20微米的尺寸。

贮库可以任选地含有无活性的材料，诸如缓冲剂和pH调节剂诸如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放修饰剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂诸如苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或粘结力修饰剂。这些无活性成分可能具有多功能目的，包括运输、稳定和控制治疗剂的释放。持续释放过程，例如，可以通过溶液-扩散机理，或它可以受侵蚀持续的过程控制。通常，任意这样的无活性的材料将在0-75重量％范围内存在，且更通常地在0-30重量％范围内。如果贮库要放入脊柱区中，在不同的实施方案中，所述贮库可能包含无菌的没有防腐剂的材料。

贮库可以是不同的大小、形状和构型。在确定药物贮库的大小、形状和构型时，应当考虑几个因素。例如，大小和形状允许容易地将药物贮库定位在被选择为植入或注射部位的靶组织部位处。另外，应当选择系统的形状和大小，从而最小化或预防药物贮库在植入或注射以后的移动。在不同的实施方案中，药物贮库可以成形为丹剂、球体、圆柱体诸如棒或纤维、扁平表面诸如盘、膜或片等。可以考虑柔性，从而便利药物贮库的放置。在不同的实施方案中，药物贮库可以是不同的大小，例如，药物贮库可以是约0.5mm-5mm的长度，且具有约0.01至约2mm的直径。在不同的实施方案中，药物贮库可以具有约0.005-1.0mm的层厚度，例如，0.05-0.75mm。

在不同的实施方案中，当药物贮库包含丹剂时，可以将它放置在切口部位处，然后闭合该部位。丹剂可以由例如热塑性材料制成。另外，可以有利地用于丹剂中的具体材料包括、但不限于：上面鉴别为持续释放生物聚合物的化合物。通过将至少一种镇痛剂和/或抗炎剂与聚合物混合，可以形成药物贮库。

可以在药物贮库上包括放射摄影标志物，以允许使用者准确地定位贮库到患者的靶部位中。这些放射摄影标志物也允许使用者跟踪贮库在所述部位处随时间的移动和降解。在该实施方案中，使用者使用众多诊断成像操作中的任一种，可以准确地定位贮库在所述部位。这样的诊断成像操作包括，例如，X-射线成像或X线透视检查。这样的放射摄影标志物的实例包括、但不限于：钡、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。在不同的实施方案中，所述放射摄影标志物可以是球形或围绕贮库的环。

凝胶

在不同的实施方案中，所述药物贮库包含凝胶，所述凝胶具有在下述范围内的前剂量粘度：约1至约500厘泊(cps)，1至约200cps，或1至约100cps。在将凝胶施用给靶部位以后，凝胶的粘度会增加，且凝胶会具有在下述范围内的弹性模量(杨氏模量)：约1x10⁴至约6x10⁵达因/cm²，或2x10⁴至约5x10⁵达因/cm²，或5x10⁴至约5x10⁵达因/cm²。

在一个实施方案中，提供了含有粘附凝胶的贮库，所述粘附凝胶包含均匀地分布在凝胶中的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂。所述凝胶可以是前面指出的任意合适的类型，且应当具有足够的粘度，从而防止凝胶在布置以后马上从靶向的递送部位迁移；实际上，凝胶应当“粘贴”或粘附至靶向的组织部位上。所述凝胶可以，例如，在接触靶向的组织以后，或在从靶向的递送系统展开以后，发生固化。靶向的递送系统可以是，例如，注射器、导管、针或插管或任意其它合适的装置。靶向的递送系统可以将凝胶注射进靶向的组织部位中或表面上。可以将治疗剂混合进凝胶中，然后将凝胶布置在靶向的组织部位处。在不同的实施方案中，凝胶可以是双组分递送系统的一部分，且当混合两种组分时，会活化化学过程，形成凝胶，并造成它粘贴或粘附至靶组织上。

在不同的实施方案中，提供了在递送以后硬化或变硬的凝胶。通常，硬化凝胶制剂可以具有在下述范围内的前剂量弹性模量：约1x10⁴至约3x10⁵达因/cm²，或2x10⁴至约2x10⁵达因/cm²，或5x10⁴至约1x10⁵达因/cm²。后剂量硬化凝胶(递送以后)可能具有橡胶样稠度，且具有在下述范围内的弹性模量：约1x10⁴至约2x10⁶达因/cm²，或1x10⁵至约7x10⁵达因/cm²，或2x10⁵至约5x10⁵达因/cm²。

在不同的实施方案中，对于含有聚合物的那些凝胶制剂，聚合物浓度可能影响凝胶的硬化速率(例如，与具有更低聚合物浓度的凝胶相比，具有更高聚合物浓度的凝胶可能更快速地凝固)。在不同的实施方案中，当凝胶硬化时，得到的基质是固体，但是也能够适应组织的不规则表面(例如，骨的凹陷和/或突出)。

在凝胶中存在的聚合物的百分比也可能影响聚合的组合物的粘度。例如，与具有更低聚合物重量百分比的组合物相比，具有更高聚合物重量百分比的组合物通常更厚和更粘稠。更粘稠的组合物倾向于更缓慢地流动。因此，具有更低粘度的组合物可能在有些情况下是优选的。

在不同的实施方案中，通过本领域已知的许多方法中的任一种，可以改变凝胶的分子量。用于改变分子量的方法的选择，通常由凝胶的组成(例如，聚合物相对于非聚合物)决定。例如，在不同的实施方案中，当凝胶包含一种或多种聚合物时，通过改变聚合物引发剂(例如过氧苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如DMPT)、交联剂、聚合剂和/或反应时间的量，可以控制聚合度。

合适的凝胶聚合物可能可溶于有机溶剂中。聚合物在溶剂中的溶解度随聚合物的结晶度、疏水性、氢键合和分子量而变化。更低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更易溶解于有机溶剂中。与包括低分子量聚合物的聚合组合物相比，包括高分子量聚合物的聚合凝胶倾向于更快速地凝固或固化。与包括低分子量聚合物的聚合凝胶相比，包括高分子量聚合物的聚合凝胶制剂也倾向于具有更高的溶液粘度。

当将凝胶设计成可流动的凝胶时，它可以从低粘度(类似于水的粘度)变成高粘度(类似于糊剂的粘度)，取决于在凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度。凝胶的粘度可以改变，所以通过任意常规技术，可以将聚合组合物施加于患者的组织，所述技术例如，通过刷、喷洒、滴落、注射或涂抹。凝胶的不同粘度取决于施用组合物所用的技术。

在不同的实施方案中，凝胶具有固有粘度(缩写为“I.V.”，单位为公合/克)，它是凝胶分子量和降解时间的量度(例如，具有高固有粘度的凝胶具有更高的分子量和更长的降解时间)。通常，具有高分子量的凝胶会提供更强的基质，且所述基质需要更多的时间来降解。相比而言，具有低分子量的凝胶更快地降解，并提供更软的基质。在不同的实施方案中，凝胶具有下述用固有粘度表示的分子量：约0.10dL/g至约1.2dL/g，或约0.10dL/g至约0.40dL/g。

在不同的实施方案中，凝胶可以具有约300至约5,000厘泊(cp)的粘度。在其它实施方案中，凝胶在室温可以具有约5至约300cps、约10cps至约50cps、约15cps至约75cps的粘度。凝胶可以任选地具有粘度增强剂，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲纤维素和它们的盐、聚羧乙烯、聚-(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚-(甲氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲氧基乙氧基乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000或它们的组合。

在不同的实施方案中，当在凝胶中采用聚合物时，聚合的组合物包括约10重量％至约90重量％、或约30重量％至约60重量％的聚合物。

在不同的实施方案中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容的弹性体聚合物制成的水凝胶。水凝胶希望具有的性质是，能够对人体内的机械应力(特别是剪切力和负载)快速做出响应的能力。

从天然来源得到的水凝胶是特别吸引人的，因为它们对于体内应用而言更可能是可生物降解的和生物相容的。合适的水凝胶包括天然的水凝胶(例如，明胶、胶原、蚕丝、弹性蛋白、纤维蛋白)和多糖-衍生的聚合物(如琼脂糖和聚氨基葡糖)、葡甘露聚糖凝胶、玻璃酸、多糖诸如交联的含有羧基的多糖，或它们的组合。合成的水凝胶包括、但不限于从下述物质形成的那些：聚乙烯醇、丙烯酰胺诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)、有机硅、聚烯烃诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、有机硅和聚氨酯的共聚物、氯丁橡胶、腈、硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、丙烯酸酯诸如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)以及丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或它们的组合。可以进一步交联水凝胶材料，以提供需要的其它强度。不同类型的聚氨酯的实例包括热塑性的或热固性的聚氨酯、脂族或芳族聚氨酯、聚醚氨基甲酸酯、聚碳酸酯-氨基甲酸酯或有机硅聚醚-氨基甲酸酯或它们的组合。

在不同的实施方案中，不是直接地将治疗剂混合进凝胶中，而是可以将微球分散在凝胶中，所述微球负载至少一种镇痛剂和/或至少一种抗炎剂。在一个实施方案中，所述微球提供至少一种镇痛剂和/或抗炎剂的持续释放。在另一个实施方案中，可生物降解的凝胶会阻止微球释放至少一种镇痛剂和/或抗炎剂；在它已经从凝胶释放出以前，所述微球因而不会释放至少一种镇痛剂和/或抗炎剂。例如，可以将凝胶布置在靶组织部位(例如，神经根)周围。许多微球分散在凝胶内，所述微球包囊希望的治疗剂。这些微球中的某些一旦从凝胶中释放出来就会降解，从而释放至少一种镇痛剂和/或抗炎剂。可以将镇痛剂和/或抗炎剂放入单独的微球中，然后混合微球，或者，可以首先混合活性成分，然后一起放入微球中。

更像流体的微球可以相对快速地分散，这取决于周围的组织类型，并因此分散至少一种镇痛剂和至少一种抗炎剂。在有些实施方案中，微球的直径范围是约10微米直径至约200微米直径。在有些实施方案中，它们的直径范围是约20-120微米。用于制备微球的方法包括、但不限于：溶剂蒸发、相分离和流化床包衣。在有些情况下，这可能是希望的；在其它情况下，可能更希望保持至少一种镇痛剂和至少一种抗炎剂紧密地限制在非常确定的靶部位。

本发明也预见到粘附凝胶用于这样限制治疗剂的分散的应用。这些凝胶可以布置在例如椎盘空间中、椎管中或周围组织中。

插管和针

本领域技术人员会理解，使用“插管”或“针”，可以将贮库施用至靶部位，所述“插管”或“针”可以是药物递送装置的一部分，所述药物递送装置例如注射器、枪式药物递送装置或适合将药物施加于靶向的器官或解剖部位的任意医疗装置。将药物贮库装置的插管或针设计成给患者造成微小的身体和心理创伤。

插管或针包括管，所述管可以由诸如下述材料制成：聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性的弹性烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性的弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高有色金属含量和低铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或它们的组合。插管或针可以任选地包括一个或多个逐渐变细的区域。在不同的实施方案中，所述插管或针可以是洞斜面。插管或针也可以具有对于患者的准确治疗而言极其重要的尖针，这取决于植入部位。尖针的实例包括，例如，Trephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏斜的尖、Hustead、Lancet或Tuohey。在不同的实施方案中，所述插管或针也可以是未去除中心部分的，且具有覆盖它的套管，以避免不希望的针刺。

除了其它因素以外，中空插管或针的尺寸取决于植入部位。例如，硬膜外空间的宽度是仅约3-5mm(对于胸区)和约5-7mm(对于腰区)。因而，在不同的实施方案中，可以为这些具体区域设计针或插管。在不同的实施方案中，使用在椎孔空间中的经孔接近，例如沿着发炎的神经根，可以插入插管或针，并将药物贮库植入在该部位，用于治疗病症。通常，经孔接近包括，穿过椎间孔，接近椎间空间。

插管或针的长度的一些实例可以包括、但不限于：约50-150mm的长度，例如，约65mm(对于硬膜外儿科应用)，约85mm(对于标准的成年人)和约110mm(对于肥胖的成年患者)。插管或针的厚度也取决于植入部位。在不同的实施方案中，所述厚度包括、但不限于：约0.05至约1.655。插管或针的规格可以是用于插入人或动物体中的最宽直径或最小直径或二者之间的直径。最宽直径通常是约14规格，而最小直径是约25规格。在不同的实施方案中，针或插管的规格是约18至约22规格。

在不同的实施方案中，象药物贮库和/或凝胶一样，插管或针包括一剂放射摄影标志物，其指示在皮下部位处或附近的位置，使得使用者使用许多诊断成像操作中的任一种，可以准确地定位贮库在所述部位处或附近。这样的诊断成像操作包括，例如，X-射线成像或X线透视检查。这样的放射摄影标志物的实例包括、但不限于：钡、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。

在不同的实施方案中，所述针或插管可以包括透明的或半透明的部分，其可以通过超声、X线透视检查、x-射线或其它成像技术来显影。在这样的实施方案中，透明的或半透明的部分可以包括不透x线的材料或超声响应性的形状，其增加针或插管相对于没有所述材料或形状时的对比。

灭菌

用于施用药物的药物贮库和/或医疗装置可以是可灭菌的。在不同的实施方案中，在最终的包装中在最后的灭菌步骤中通过辐射将用于施用药物的药物贮库和/或医疗装置的一个或多个组件灭菌。产品的最后灭菌会提供比诸如无菌过程等过程更大的灭菌保证，所述无菌过程要求将单个产品组件单独灭菌，并在无菌环境中装配成最终的包装。

通常，在不同的实施方案中，在最后的灭菌步骤中使用γ辐射，其包括：使用来自γ射线的电离能，其会渗透到装置深处。γ射线可以非常有效地杀死微生物，它们不会留下残留，也不具有足够的能量使装置具有放射性。当装置处于包装中时，可以使用γ射线，且γ灭菌不需要高压或真空条件，因而，不会对包装密封和其它组件产生应力。另外，γ辐射会消除对可渗透的包装材料的需求。

在不同的实施方案中，电子束(e-束)辐射可以用于灭菌装置的一个或多个组件。E-束辐射包括电离能的一种形式，其通常特征在于低穿透和高剂量率。E-束辐照与γ处理类似之处在于，它会改变接触的各种化学键和分子键，包括微生物的生殖细胞。为e-束灭菌而生产的束是通过电学的加速和转化而产生的浓缩的、带高电荷的电子流。例如，当药物贮库被包含在凝胶中时，可以使用E-束灭菌。

也可以使用其它方法来灭菌贮库和/或装置的一个或多个组件，包括，但不限于，气体灭菌，例如，使用环氧乙烷或蒸汽灭菌。

试剂盒

在不同的实施方案中，提供了试剂盒，其可以包括额外部件，所述额外部件与药物贮库和/或医疗装置组合在一起，用于植入药物贮库(例如，丹剂)。试剂盒可以包括在第一个隔室中的药物贮库装置。第二个隔室可以包括容纳药物贮库的筒和局部药物递送所需的任意其它器械。第三个隔室可以包括手套、布帘、创伤敷料和用于维持植入过程的无菌的其它手术辅助材料、以及说明书小册子。第四个隔室可以包括额外的插管和/或针。第5个隔室可以包括用于放射摄影成像的试剂。每个工具可以单独地包装在辐射灭菌的塑料袋中。试剂盒的盖子可以包括植入操作的图示，可以将干净的塑料盖放在隔室上面，以维持无菌。

施用

在不同的实施方案中，可以肠胃外地施用镇痛剂和/或抗炎剂。本文使用的术语“肠胃外的”表示绕过胃肠道的给药模式，且包括例如，局部的静脉内的、肌肉内的、连续的或间断的输注、腹膜内的、胸骨内的、皮下的、手术中地、鞘内地、椎盘内地、椎盘周地、硬膜外地、椎骨周地、关节内的注射或它们的组合。

本申请的方法包括：将插管插入在靶组织部位处或附近，并将药物贮库植入在患者皮下靶部位处，在靶部位刷、滴落、喷洒、注射或涂抹凝胶，以使药物贮库保持粘附在靶部位处。以此方式，可以减少或消除药物贮库离开靶部位的不希望的迁移。

在不同的实施方案中，因为局部地施用镇痛剂和/或抗炎剂，治疗上有效的剂量可能小于通过其它途径(口服、局部等)施用的剂量。例如，从药物贮库递送的药物剂量可以比口服剂量或注射剂量小例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.9％。这又可以减少或消除全身性副作用，例如，肝转氨酶升高、肝炎、肝功能衰竭、肌病、便秘等。

在不同的实施方案中，为了施用凝胶(其中分散有药物贮库)至目标部位，首先，可以将插管或针穿过皮肤和软组织向下插入至靶组织部位，并在靶部位处或附近施用凝胶(例如，刷、滴落、注射或涂抹等)。在药物贮库与凝胶分开的那些实施方案中，首先，可以将插管或针穿过皮肤和软组织向下插入至注射部位，并可以将一个或多个凝胶基础层施加于靶部位。在施用一个或多个基础层以后，可以将药物贮库植入在基础层表面或内部，使得凝胶可以保持贮库就位或减少迁移。如果需要，可以将后续的层或凝胶层施加于药物贮库上，以包围贮库，并进一步保持它就位。或者，可以首先植入药物贮库，然后在药物贮库周围放置凝胶(例如，刷、滴落、注射或涂抹等)，以保持它就位。通过使用凝胶，可以实现药物贮库的准确且精确的植入，对患者产生微小的身体和心理创伤。凝胶也会避免将药物贮库缝合在靶部位的需求，从而减少对患者的身体和心理创伤。

在不同的实施方案中，当靶部位包括脊椎区时，可以首先穿过插管或针从靶部位抽取一部分流体(例如，脊髓液等)，然后施用贮库(例如，放置、滴落、注射或植入等)。靶部位会再水合(例如，补充流体)，且该水性环境会造成药物从贮库释放。

图4解释了在患者内的许多常见位置，它们可能是发生炎症和/或疼痛的部位。应当指出，图4中图解的位置仅仅是患者内许多可能是炎症和/或疼痛部位的不同位置的示例。例如，炎症和/或疼痛可能发生于患者的膝21、髋22、手指23、拇指24、颈25和脊柱26。这些也是可以施加热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)的区域，以造成单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂从药物贮库释放，并给患者提供“额外剂量”。

镇痛剂和/或抗炎剂可以形成在药物贮库中，并用合适的药用载体(其可以是固体或液体)施用，放入用于肠胃外给药或其它给药(根据需要)的适当形式中。普通技术人员会知晓，已知的载体包括、但不限于：水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、sicaryl alcohol、滑石、植物油、苯甲醇、树胶、蜡类、丙二醇、聚亚烷基二醇和其它已知的载体。

另一个实施方案提供了治疗遭受疼痛和/或炎症的哺乳动物的方法，所述方法包括：在皮下靶部位处，在靶部位处或附近，施用治疗有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂。所述至少一种镇痛剂和/或抗炎剂可以例如作为药物贮库局部地施加于靶组织部位。

在有些实施方案中，治疗上有效的剂量(例如，镇痛剂剂量和/或抗炎剂剂量)和释放速率特性足以减轻下述病症以后的炎症和/或疼痛：外科手术、慢性炎性疾病、慢性炎性肠病、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等，持续至少一天的时段，例如，1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-10天、3-12天；3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至150天或3天至6个月。

在有些实施方案中，存在可用于治疗炎症的组合物，其包含有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂，该组合物能够局部施加于靶组织部位。作为实例，它们可以具体地施加于脊柱孔、硬膜外空间或脊髓的鞘内空间。示例性的给药途径包括、但不限于：药物泵、一次或多次局部注射、聚合物释放和它们的组合。

在有些实施方案中，肠胃外地(例如，通过注射)施用至少一种镇痛剂和/或抗炎剂。在有些实施方案中，所述注射是鞘内的，这表示注射进椎管(围绕脊髓的鞘内空间)。也可以注射进肌肉或其它组织。在其它实施方案中，通过在外科手术过程中放入打开的患者腔中，施用镇痛剂和/或抗炎剂。

在有些实施方案中，制剂可在外科手术时植入手术部位。活性成分然后可以经由扩散以持续方式从贮库释放一段时间，例如，外科手术后1-10天、3-10天、3-15天、5-10天或7-10天。药物贮库也允许来自可逆相变聚合物的单次剂量。

在有些实施方案中，在药物贮库施加于靶组织部位以后3-12天、5-10天或7-10天的时段内，药物贮库可以释放5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，这是相对于在药物贮库中负载的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂的总量。在有些实施方案中，对于上面讨论的慢性疾病/病症，所述活性成分可以提供更长的疼痛和/或炎症缓解持续时间，释放一种或多种药物多达6个月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更长)。

在不同的实施方案中，给有治疗需要的患者提供可用于减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库包含治疗有效量的镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，所述贮库可植入在皮下部位，以减轻、预防或治疗在外科手术以后的或由下述病症导致的疼痛和/或炎症：慢性炎性疾病、慢性炎性肠病、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等，其中所述药物贮库(i)包含一个或多个立即释放层，所述层能够在最多48小时的第一个时段内释放约5％至约20％的镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，这是相对于在药物贮库中负载的镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐的总量，和(ii)一个或多个持续释放层，所述层能够在最多3天至6个月的随后时段内释放约21％至约99％的镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，这是相对于在药物贮库中负载的镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐的总量。

作为非限制性实例，靶组织部位可以包括至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、在脊神经根附近的椎间孔空间、小关节或椎管。也作为实例，炎症可能与矫形外科手术或脊柱外科手术或它们的组合有关。作为其它实例，外科手术可以是关节镜外科手术、肿块切除、疝修复、脊柱融合术、胸腔、颈部或腰部外科手术、骨盆外科手术或它们的组合。在有些实施方案中，对于上面讨论的慢性疾病/病症，所述活性成分可以提供更长的疼痛和/或炎症缓解持续时间，释放一种或多种药物1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天；3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至150天或3天至6个月的时段。

在有些实施方案中，至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐被包囊在多个贮库中，所述贮库包含悬浮于凝胶中的微粒、微球、微胶囊和/或微纤维。

在有些实施方案中，提供了在有治疗需要的患者中抑制在外科手术以后的或由下述病症引起的疼痛和/或炎症的方法：慢性炎性疾病、慢性炎性肠病、滑囊炎、骨关节炎、骨质溶解、肌腱炎、坐骨神经痛、椎间盘脱出、狭窄、肌病、椎弓裂、腰部疼痛、小关节疼痛、腕管综合征、跗管综合征、衰退性背痛等，所述方法包括：在外科手术之前、过程中或之后，向在皮下靶组织部位递送一个或多个可生物降解的药物贮库，所述药物贮库包含治疗有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物贮库在3天至6个月的时段内释放有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐。

在有些实施方案中，提供了可植入的药物贮库，其中所述药物贮库(i)包含一个或多个立即释放层，所述层包含可逆相变聚合物，当将热、冷或其它合适的能量形式(例如，超声能量)施加于在皮下部位的它时，所述可逆相变聚合物会释放出单次剂量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，和(ii)一个或多个持续释放层，所述层在3-12天或5-10天或7-10天或3天至6个月的时段内释放有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐。作为实例，在药物贮库中，所述一个或多个持续释放层包含：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯或它们的组合，且立即释放层中的可逆相变材料包含：石蜡，泊洛沙姆，聚内酯，聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷，聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物，二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，木糖葡聚糖，乙基(羟乙基)纤维素，聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物，聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物，聚氨基葡糖和多元醇盐的组合，聚(硅胺)和聚(有机磷腈)，或它们的组合。

制备方法

在不同的实施方案中，可以如下制备包含活性成分(例如，抗炎剂)的药物贮库：组合生物相容的聚合物(可逆相变聚合物和/或持续释放聚合物)和治疗有效量的活性成分或其药学上可接受的盐，并从所述组合形成可植入的药物贮库。

多种技术可用于从生物相容的聚合物、治疗剂和任选的材料形成药物贮库的至少一部分，所述技术包括溶液处理技术和/或热塑性加工技术。在使用溶液处理技术的情况下，通常选择含有一种或多种溶剂物质的溶剂系统。溶剂系统通常是至少一种目标组分(例如，生物相容的聚合物和/或治疗剂)的良好溶剂。也可以基于其它特征，包括干燥速率和表面张力，选择构成溶剂系统的具体溶剂物质。

溶液处理技术包括溶剂铸型技术、旋转包衣技术、网包衣技术、溶剂喷雾技术、浸渍技术、包括经由机械悬浮液(包括空气悬浮液)进行包衣的技术(例如，流化包衣)、喷墨技术和静电技术。在适合时，可以重复或组合诸如上面列出的那些等技术，以构建贮库，得到希望的释放速率和希望的厚度。

在不同的实施方案中，混合含有溶剂和生物相容的聚合物的溶液，并放在具有希望的大小和形状的模具中。以此方式，可以形成聚合的区域，包括边界层、润滑层等。如果需要的话，溶液可以另外包含下述的一种或多种：处于溶解或分散形式的其它治疗剂和其它任选的添加剂诸如放射摄影剂等。这会在溶剂去除以后产生含有这些物质的聚合的基质区。在其它实施方案中，将溶液(其含有溶解或分散治疗剂的溶剂)施加于预先存在的聚合区，所述聚合区可以使用多种技术(包括溶液处理和热塑性加工技术)来形成，由此使治疗剂浸渗到聚合区中。

用于形成贮库或其部分的热塑性加工技术包括模铸技术(例如，注射模铸、旋转模铸等)、挤压技术(例如，挤压、共挤压、多层挤压等)和铸型。

根据各种实施方案的热塑性加工包括：在一个或多个阶段，混合或化合生物相容的聚合物和下述的一种或多种：活性成分(例如，α激动剂)、任选的额外治疗剂、放射摄影剂等。然后将得到的混合物成形为可植入的药物贮库。使用本领域已知用于这种目的的任意常规装置，可以进行混合和成形操作。

在热塑性加工过程中，存在治疗剂降解的可能性，例如，由于与这样的加工有关的高温和/或机械剪切力。例如，某些治疗剂在普通的热塑性加工条件下可能经历实质降解。因此，优选地在改良的条件下进行加工，所述条件会防止治疗剂的实质降解。尽管会理解，有些降解在热塑性加工过程中是不可避免的，通常将降解限制为10％或更低。可以在加工过程中进行控制以避免治疗剂的实质降解的加工条件是：温度、施加的剪切率、施加的剪切应力、含有治疗剂的混合物的停留时间以及用于混合聚合材料和治疗剂的技术。

使用本领域已知的且常规地用于混合聚合材料和添加剂的任意装置，可以混合或化合生物相容的聚合物与治疗剂和任意额外添加剂，以形成它们的基本上同质的混合物。

在采用热塑性材料的情况下，通过加热生物相容的聚合物，可以形成聚合物熔化物，可以将其与各种添加剂(例如，治疗剂、无活性成分等)混合，以形成混合物。这样做的常见方式是，将机械剪切力施加于生物相容的聚合物和添加剂的混合物。可以以此方式在其中混合生物相容的聚合物和添加剂的装置包括这样的装置：诸如单螺杆挤压机、双螺杆挤压机、密闭式混炼器、高速混合器、粗糙罐(ross kettle)等。

如果需要，可以在最终的热塑性混合和成形过程之前，预混合任意生物相容的聚合物和各种添加剂(例如，以防止治疗剂的实质降解，以及其它原因)。

例如，在不同的实施方案中，在温度和机械剪切力会导致治疗剂(如果它存在的话)的实质降解的条件下，将生物相容的聚合物与放射摄影剂(例如，放射遮蔽剂)预混合。然后在更低温度和机械剪切力的条件下，将该预混合的材料与治疗剂(例如，α激动剂)相混合，并将得到的混合物成形为含有活性成分的药物贮库。反之，在另一个实施方案中，在降低的温度和机械剪切力的条件下，将生物相容的聚合物与治疗剂预混合。然后也在降低的温度和机械剪切力的条件下，将该预混合的材料与例如放射遮蔽剂相混合，并将得到的混合物成形为药物贮库。

用于实现生物相容的聚合物和治疗剂和其它添加剂的混合的条件取决于许多因素，包括，例如，使用的具体的生物相容的聚合物和添加剂、以及使用的混合装置的类型。

作为一个实例，不同的生物相容的聚合物通常会软化，以促进在不同温度的混合。例如，在不同的实施方案中，在形成包含PLGA或PLA聚合物、放射遮蔽剂(例如，碱式碳酸铋)和易于被热和/或机械剪切力降解的治疗剂(例如，可乐定)的贮库的情况下，可以在例如约150℃-170℃的温度，将PGLA或PLA与放射遮蔽剂预混合。然后将治疗剂与预混合的组合物相混合，并在基本上低于PGLA或PLA组合物的典型值的温度和机械剪切力条件下，进一步热塑性加工。例如，在使用挤压机的情况下，通常控制桶温度、体积输出，以限制剪切力，并从而防止治疗剂的实质降解。例如，使用双螺杆挤压机，在基本上更低的温度(例如，100-105℃)，并使用基本上减少的体积输出(例如，小于整个容量的30％，这通常对应小于200cc/min的体积输出)，可以混合/化合治疗剂和预混合的组合物。应当指出，该加工温度适当地低于某些活性成分(诸如抗炎剂和/或镇痛剂(例如，可乐定))的熔点，因为在这些温度或超过这些温度的加工会导致治疗剂的实质降解。进一步指出，在某些实施方案中，加工温度低于组合物内的所有生物活性化合物(包括治疗剂)的熔点。在化合以后，也在降低的温度和剪切力的条件下，将得到的贮库成形为希望的形式。

在其它实施方案中，使用非热塑性的技术，预混合可生物降解的聚合物和一种或多种治疗剂。例如，可以将生物相容的聚合物溶解在含有一种或多种溶剂物质的溶剂系统中。任意希望的药剂(例如，放射遮蔽剂、治疗剂、或放射遮蔽剂和治疗剂二者)也可以溶解或分散在溶剂系统中。然后从得到的溶液/分散系去除溶剂，形成固体材料。如果需要，然后可以使得到的固体材料成粒状，用于进一步热塑性加工(例如，挤压)。

作为另一个实施例，可以将治疗剂溶解或分散在溶剂系统中，然后将其施加于预先存在的药物贮库(所述预先存在的药物贮库可以使用多种技术来形成，所述技术包括溶液和热塑性加工技术，且它可以包含多种添加剂，包括放射遮蔽剂和/或粘度增强剂)，由此使治疗剂浸渗到药物贮库表面上或内部。如上所述，如果需要，然后可以使得到的固体材料成粒状，用于进一步加工。

通常，可以使用挤压过程来形成包含生物相容的聚合物、治疗剂和放射遮蔽剂的药物贮库。也可以采用共挤压，它是可以用于生产药物贮库的成形工艺，所述药物贮库包含相同的或不同的层或区域(例如，包含一个或多个聚合的基质层或区域的结构，所述层或区域具有对流体的渗透性，以允许立即的和/或持续的药物释放)。通过其它加工和成形技术，诸如共注射或连续注射模铸技术，也可以形成多区域贮库。

在不同的实施方案中，冷却可以从热塑性加工生成的贮库(例如，丹剂、条等)。冷却工艺的实例包括空气冷却和/或浸入冷却浴中。在有些实施方案中，使用水浴来冷却挤出的贮库。但是，在使用水溶性的治疗剂(诸如活性成分)的情况下，浸入时间应当保持最小，以避免治疗剂不必要地损失在浴液中。

在不同的实施方案中，在退出浴液以后立即使用环境或暖空气射流去除水或湿气，也会防止药物在贮库表面重结晶，从而控制或最小化在植入或插入以后的高药物剂量“最初爆炸”或“单次剂量”，如果该释放特别是不希望的。

在不同的实施方案中，通过与聚合物一起混合或喷雾药物，可以制备药物贮库，然后将贮库模铸成希望的形状。在不同的实施方案中，与PLGA或PEG550聚合物一起使用和混合或喷雾活性成分，并可以通过挤压形成得到的贮库，并干燥。

也可以如下制备药物贮库：混合生物相容的聚合物和治疗有效量的至少一种镇痛剂和/或抗炎剂或其药学上可接受的盐，并从该组合形成可植入的药物贮库。

本领域技术人员显而易见，可以对本文所述的各个实施方案做出各种改进和变化，而不脱离本文教导的精神或范围。因而，各个实施方案意图覆盖在本文教导的范围内的各个实施方案的其它改进和变化。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在所述药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

2.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库在3-10天的时段内释放有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以治疗手术后疼痛。

3.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库包含至少一种可生物降解的聚合物，所述聚合物包括下述的一种或多种：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯或它们的组合，且可逆相变材料包括：石蜡、泊洛沙姆、聚内酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物、含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物、二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、木糖葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物、聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物、聚氨基葡糖和多元醇盐的组合、聚(硅胺)和聚(有机磷腈)、或它们的组合。

4.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物包含至少一种可生物降解的聚合物，所述聚合物包括：石蜡、泊洛沙姆、聚内酯、石蜡、聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物、含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物、二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、木糖葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物、聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物、聚氨基葡糖和多元醇盐的组合、聚(硅胺)和聚(有机磷腈)、或它们的组合。

5.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物在药物贮库中分层，且当将热、冷或其它能量形式施加于在药物贮库植入部位附近的皮肤部位时，可逆相变聚合物从固体变成液体，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。

6.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物占药物贮库的总重量的约60％-99％。

7.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中施加于皮肤的热超过约40℃-45℃，以造成植入的药物贮库中的可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体。

8.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中施加于皮肤的冷低于20℃-25℃，以造成植入的药物贮库中的可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体。

9.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库：(i)在最多3天的时段内在皮下部位处释放单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂，和(ii)在最多6个月的时段内释放有效量的镇痛剂和/或抗炎剂。

10.一种用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的药物贮库，所述药物贮库可植入在患者的皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变聚合物和可生物降解的聚合物内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库处或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，且所述可生物降解的聚合物能够释放镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂至少一天，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

11.根据权利要求10所述的药物贮库，其中所述药物贮库植入在表皮、真皮或皮下组织的1mm以内，并将热、冷或其它能量形式施加于皮肤，以造成单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的释放。

12.根据权利要求10所述的药物贮库，其中当药物贮库植入在皮下部位时，将热施加于在药物贮库附近的患者皮肤约5分钟至约60分钟。

13.根据权利要求10所述的药物贮库，其中当药物贮库植入在皮下部位时，将冷施加于在药物贮库附近的患者皮肤约5分钟至约60分钟。

14.一种治疗或预防有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括：在患者皮下的靶组织部位处植入可生物降解的药物贮库，所述药物贮库包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂；以及将热、冷或其它能量形式施加于植入药物贮库的靶组织部位或附近，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，从而预防或治疗疼痛和/或炎症。

15.根据权利要求14所述的方法，其中(i)将热施加于患者皮肤，且所述热超过约40℃-45℃，以使得可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，以释放单次剂量，或(ii)将冷施加于患者皮肤，且所述冷低于约20℃-25℃，以使得可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，以释放单次剂量。

Claims (20)

1.一种用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的可植入的药物贮库，所述可植入的药物贮库可植入在皮下部位，并包含设置在所述药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它合适的能量形式施加于患者皮肤时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

2.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库在3-10天的时段内释放有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，以治疗手术后疼痛。

3.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述皮下部位包括至少一个真皮、结缔组织、脂肪组织、肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、在脊神经根附近的椎间孔空间、小关节或滑膜关节或椎管。

4.根据权利要求2所述的可植入的药物贮库，其中所述疼痛或炎症与疝修复、矫形外科手术或脊柱外科手术或它们的组合有关。

5.根据权利要求2所述的可植入的药物贮库，其中所述手术后疼痛源自下述的一种或多种外科手术：关节镜外科手术、肿块切除、脊柱融合术、胸腔、颈部或腰部外科手术、骨盆外科手术或它们的组合。

6.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库包含至少一种可生物降解的聚合物，所述聚合物包括下述的一种或多种：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯或它们的组合，且可逆相变材料包括：石蜡、泊洛沙姆、聚内酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物、含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物、二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、木糖葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物、聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物、聚氨基葡糖和多元醇盐的组合、聚(硅胺)和聚(有机磷腈)、或它们的组合。

7.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物包含至少一种可生物降解的聚合物，所述聚合物包括：石蜡、泊洛沙姆、聚内酯、石蜡、聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物、含有选自下述的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物：[3-(异丁烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(异丁烯酰基氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和异丁烯酰基氧基)三甲基硅烷、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)的共聚物、二羧甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、木糖葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)和它的共聚物、聚(环氧乙烷)/(D，L-乳酸-共聚-羟乙酸)共聚物、聚氨基葡糖和多元醇盐的组合、聚(硅胺)和聚(有机磷腈)、或它们的组合。

8.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物在药物贮库中分层，且当将热、冷或其它能量形式施加于在药物贮库植入部位附近的皮肤部位时，可逆相变聚合物从固体变成液体，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂。

9.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述可逆相变聚合物占药物贮库的总重量的约60％-99％。

10.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中施加于皮肤的热超过约40℃-45℃，以造成植入的药物贮库中的可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体。

11.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中施加于皮肤的冷低于20℃-25℃，以造成植入的药物贮库中的可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体。

12.根据权利要求1所述的可植入的药物贮库，其中所述药物贮库：(i)在最多3天的时段内在皮下部位处释放单次剂量的镇痛剂和/或抗炎剂，和(ii)在最多6个月的时段内释放有效量的镇痛剂和/或抗炎剂。

13.一种可用于减轻、预防或治疗有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的药物贮库，所述药物贮库可植入在患者的皮下部位，并包含设置在药物贮库的可逆相变聚合物和可生物降解的聚合物内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库处或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，且所述可生物降解的聚合物能够释放镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂至少一天，以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症。

14.根据权利要求13所述的药物贮库，其中所述药物贮库植入在表皮、真皮或皮下组织的1mm以内，并将热、冷或其它能量形式施加于皮肤，以造成单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂的释放。

15.根据权利要求13所述的药物贮库，其中所述药物贮库呈丹剂形式。

16.根据权利要求13所述的药物贮库，其中当药物贮库植入在皮下部位时，将热施加于在药物贮库附近的患者皮肤约5分钟至约60分钟。

17.根据权利要求13所述的药物贮库，其中当药物贮库植入在皮下部位时，将冷施加于在药物贮库附近的患者皮肤约5分钟至约60分钟。

18.一种治疗或预防有治疗需要的患者的疼痛和/或炎症的方法，所述方法包括：在患者皮下的靶组织部位处植入可生物降解的药物贮库，所述药物贮库包含设置在药物贮库的可逆相变材料内的有效量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，其中当将热、冷或其它能量形式施加于药物贮库或附近时，所述可逆相变材料能够释放出单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂；以及将热、冷或其它能量形式施加于植入药物贮库的靶组织部位或附近，以释放单次剂量的镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂，从而预防或治疗疼痛和/或炎症。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物贮库另外包含可生物降解的聚合物，所述聚合物能够释放镇痛剂、肌肉松弛剂和/或抗炎剂至少一天，以预防或治疗疼痛和/或炎症。

20.根据权利要求18所述的方法，其中(i)将热施加于患者皮肤，且所述热超过约40℃-45℃，以使得可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，以释放单次剂量，或(ii)将冷施加于患者皮肤，且所述冷低于约20℃-25℃，以使得可逆相变材料从固体变成液体，或从固体变成半固体，或从半固体变成液体，以释放单次剂量。

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