CN102596112A - 软骨修复 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物及其制备方法，以及将其用于软骨修复的应用。

Description

软骨修复
技术领域
本发明涉及组合物、其制备方法，以及将其用于软骨修复的使用。
背景技术
软骨损伤在人类中是常见的。如果不治疗，损伤可逐渐恶化，并能导致慢性疾病，如骨关节炎。许多不同的治疗方法，目前正在用于修复受损的软骨。例证性方法包括直接或通过细胞递送载体将软骨细胞或间质干细胞植入到骨软骨缺损中，或使用生长因子促进修复过程(高(Gao)，等，临床骨科及相关研究(Clinical Orthopaedics and RelatedResearch)(2004年，S62-66)。修复组织的耐久度、初始最佳生长因子剂量的确定性、或多种生物因素之间的相互作用的认识是重要的并且有时存在问题(高，等，临床骨科及相关研究2004年，第S62-66)。因此当前需求一种具有修复软骨能力的方法。
发明内容
本发明至少部分地基于非预期的发现，其中某些组合物可以用于修复软骨。
一方面，本发明特征为包括脱钙骨基质(DBM)和大分子单体制剂的组合物，其中大分子单体包括至少一个水溶性的区域，至少一个可生物降解的区域，以及至少一个反应性可聚合的基团。
在另一个方面，本发明的特征在于一种修复患者中的软骨缺损的方法，该方法包括在缺损部位处给予患者有效量的组合物，该组合物包括脱钙骨基质(DBM)和大分子单体制剂，其中大分子单体包括至少一个水溶性的区域，至少一个可生物降解的区域，和至少一个反应性可聚合的基团。
在一些实施方案中，水溶性区域可以从如下中选择：聚(乙二醇)，聚(氧化乙烯)，聚(乙烯醇)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(乙基噁唑啉)，多糖，蛋白质，及其组合。在一些实施方案中，水溶性的区域可以是聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方案中，PEG可以具有大约3,500道尔顿到大约40,000道尔顿的平均分子量。例如，聚乙二醇可以具有大约25,000道尔顿平均分子量。在其他实施方案中，聚乙二醇可以具有大约35,000道尔顿平均分子量。“大约”的意思是±4％。
在一些实施方案中，一个或多个反应性可聚合的基团可以选自烯属不饱和或炔属不饱和基团，异氰酸酯，环氧(乙烷)，巯基，琥珀酰亚胺，马来酰亚胺，胺，亚胺，酰胺，羧酸，磺酸和磷酸酯基团。例如，一个或多个反应性可聚合的基团可以是烯-不饱和基团。在一些实施方案中，烯-不饱和基团可以选自乙烯基，烯丙基，不饱和一元羧酸，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，不饱和二元羧酸，以及不饱和三元羧酸。
在一些实施方案中，可生物降解的区域可以包括至少一个碳酸酯或二氧环己酮的残基连接体。在一些实施方案中，碳酸酯残基连接体可以衍生自环状脂肪族碳酸。例如，碳酸酯残基连接体可以是聚(三亚甲基碳酸酯)残基。
在一些实施方案中，三亚甲基碳酸酯单体对每个PEG的摩尔比可以是约2∶1至约20∶1。在其他实施方案中，三亚甲基碳酸酯单体对每个PEG的摩尔比可以为约11∶1至约15∶1。
在一些实施方案中，可生物降解区域可以包括聚(羟基酸)，聚(内酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，或聚(磷酸酯)。在一些实施方案中，可生物降解区域可以包括聚(α-羟基酸)。例如，可生物降解区域可以包括聚(L-丙交酯)。
在一些实施方案中，丙交酯单体对每个PEG的摩尔比可以为约1∶1至约8∶1。在一些实施方案中，丙交酯单体对每个PEG的摩尔比可以为约3∶1至约5∶1。
在一些实施方案中，可生物降解区域可以包括聚(L-丙交酯)和聚(三亚甲基碳酸酯)。在其它实施方案中，大分子单体可以包括聚(L-丙交酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，以及丙烯酸酯封端基团。
在一些实施方案中，组合物还可以包括用于诱导聚合的引发剂，其中引发剂选自(a)光引发剂；(b)化学引发剂；和(c)热引发剂。
在一些实施方案中，引发剂可以是光引发剂。例如，光引发剂可以是曙红Y。在一些实施方案中，光引发剂选自2，2-二甲氧基-1，2-二苯乙烷-1-酮(Ciba)，(1-羟基环己基-苯基甲酮)(Wangs
Figure BPA00001547413900031
)，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(SignamAldrich)，以及2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-吗啉基)-1-丙酮(Ivy Fine Chemicals)。
在一些实施方案中，引发剂可以是一种化学引发剂。例如，化学引发剂可以使用氧化还原化学作用。在一些实施方案中，化学引发剂可以包括铁(II)以及过氧化物。例如，过氧化物可以是叔丁基过氧化物。
在一些实施方案中的引发剂是热引发剂。在一些实施方案中，热引发剂是过氧化物类物质或偶氮型热引发剂类物质。例如，偶氮型热引发剂可以是偶氮二异丁腈(AIBN)。
在一些实施方案中，组合物可以进一步包括流变改性剂。例如，流变改性剂可以是透明质酸(HA)或羧甲基纤维素(CMC)。
在一些实施方案中，组合物还可以包括药用活性成分。药用活性成分可以是骨形态发生蛋白，组织生长因子，胰岛素生长因子，抗氧化剂，抗生素，或生长因子的组合。在一些实施方案中，药用活性成分可以选自BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-7，TGF-B，IGF-1，抗坏血酸，抗坏血酸盐，丙酮酸，丙酮酸盐，BHT(丁基化羟甲苯)，庆大霉素，万古霉素，TGF-β和BMP-2的组合，TGF-β和IGF-1的组合。
在一些实施方案中，组合物可以具有水合形式。例如，组合物可以是油灰的形式。
在一些实施方案中，组合物可包括约60％至约98％重量的大分子单体制剂。在一些实施方案中，大分子单体制剂可包括约5％至约15％重量的大分子单体。在其它实施方案中，大分子单体制剂可包括约5％到约10％重量的大分子单体。
在一些实施方案中，组合物可包括约2％至约40％重量的DBM。在一些实施方案中，组合物可包括约30％至约40％重量的DBM。
在一些实施方案中，大分子单体制剂可以包括生物相容的液体。在一些实施方案中，生物相容的液体可以是PBS或水。
在一些实施方案中，本发明的方法可以进一步包括聚合的步骤，其中聚合通过从如下选择的反应而引发：(i)光聚合反应；(ii)化学自由基聚合反应；及(iii)热自由基聚合反应。
在一些实施方案中，可以在软骨组织部位处进行聚合。在一些实施方案中，可以在给药前进行聚合。在其他实施方案中，可以在组合物的制备期间进行聚合。
在一些实施方案中，聚合通过可见光引发。在一些实施方案中，聚合引发约10秒至约120秒。例如，聚合引发约30秒至约50秒。
在一些实施方案中，聚合通过长波紫外线引发。在一些实施方案中，聚合引发约20秒至约60秒。
在一些实施方案中，聚合通过热能引发。
在一些实施方案中，本发明的方法还可以包括冻干组合物以制备非水合组合物的步骤。例如，非水合组合物可以具有干燥的塞形式。
在一些实施方案中，干燥的塞可以包括约85％至约96％重量的DBM。在一些实施方案中，干燥的塞可以包括约92％至约96％重量的DBM。
在一些实施方案中，干燥的塞可以包括约1％至约4％重量的聚合大分子单体。在一些实施方案中，干燥的塞可以包括约2％至约4％重量的聚合大分子单体。
在一些实施方案中，干燥的塞可以通过若干步骤制备，所述步骤包括：将DBM加入到大分子单体制剂中形成混合物；将混合物装入模具；在模具中聚合大分子单体；以及在模具中冻干混合物。
在一些实施方案中，干燥的塞的特征在于，干燥的塞具有约3MPa的压缩模量。
在一些实施方案中，干燥的塞进一步特征在于，干燥的塞具有约1.5MPa的最大压应力。
在一些实施方案中，患者可以是哺乳动物。在一些实施方案中，患者可以是人类。
在一些实施方案中，缺损部位可以是关节中的骨软骨缺损。
本文中所使用的，“平均分子量”指的是重量平均分子量(Mw)，可以依照如下计算：
Mw＝∑Ni2Mi2/∑Ni Mi
其中Ni是分子量为Mi的分子的数目。
本文中所使用的“生物相容液体”是生理上可接受的并且不会引起不可接受的细胞损伤。这种液体的例子有水，缓冲液，生理盐水，蛋白质溶液，以及糖溶液。
本文中所使用的“区域”是指在子单元组合物中区别相邻部分的大分子单体部分。
本文中所使用的“可生物降解”材料是一种在正常体内生理条件下能分解成可被代谢、溶解、或排泄的组分的材料。
本文中所使用的“油灰”通常坚固并且易曲折的。它不会粉碎。其具有延展的一致性，其能够通过手成型，或在手压作用下被强迫进入骨空隙或网状骨质间隙，软骨缺损。
本文中所使用的“水凝胶”是如下形成的物质，有机聚合物(天然或合成的)通过共价键，离子键或氢键交联时，以创建三维开放的晶格结构，所述结构诱捕水分子以形成凝胶。
如在此所使用的，交替使用的术语“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠，大鼠，其他啮齿类动物，兔，狗，猫，猪，牛，羊，马，或灵长类动物，并且最优选人类。
本文中所使用的短语“有效量”是指活性化合物，医药剂，或引起生物或药物反应的组合物的用量，其由研究员、兽医，医生或其他临床医生在组织，系统，动物，个体或人类中进行寻求。
本文所用的术语“修复”是意味着(不限于)组织修复，再生，重建，重组或膨胀。
参照如下的附图和说明书将展示本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特点、目的和优点通过说明书、附图和权利要求书而显而易见。
详细说明
本发明至少部分地基于非预期的发现，该发现为某些组合物能被用于修复软骨。
组合物
本文所述组合物包括脱钙骨基质(DBM)和大分子单体制剂，其中大分子单体包括至少一个水溶性的区域，至少一个可生物降解的区域，以及至少一个反应性可聚合的基团。
本发明的组合物包括约2％至约40％重量的脱钙骨基质(DBM)(例如，约5％至约40％，或者约10％至约40％，或者约15％至约40％，或者约20％至约40％)。在一些实施方案中，组合物可以包括约20％至约40％重量的脱钙骨基质(DBM)(例如，约25％至约40％，或者约30％至约40％，或者约35％至约40％)。在其它实施方案中，组合物可以包括约30％至约40％重量的DBM(例如，约32％，或者约35％，或者约38％，或者约40％)。
本发明的组合物包括约60％至约98％重量的大分子单体制剂(例如，约60％至约95％，或者约60％至约90％，或者约60％至约88％，或者约60％至约85％)。在一些实施方案中，组合物可以包括约65％至约98％重量的大分子单体制剂(例如，约70％至约98％，或者约75％至约98％，或者约80％至约98％)。在一些实施方案中，组合物包括约65％至约95％重量的大分子单体制剂(例如，约70％至约95％，或者约70％至约90％，或者约75％至约90％，或者约80％至约90％)。在一些实施方案中，大分子单体制剂可以包括约5％至约20％重量的大分子单体(例如，约5％至约15％，或者约5％至约12％，或者约5％至约10％，或者约5％至约8％)。在一些实施方案中，大分子单体制剂可以包括约7％至约15％重量的大分子单体(例如，约9％至约15％，或者约10％至约15％)。在一些实施方案中，大分子单体制剂可以包括约5％至约10％重量的大分子单体(例如，约5％，或者约7％，或者约9％，或者约10％)。
大分子单体制剂是指载体中的大分子单体。在一些实施方案中，载体包括生物相容性液体。生物相容性液体可以为磷酸缓冲盐溶液(PBS)，水，或乳酸钠林格氏液(LRS)。因此，大分子单体可以在生物相容性液体溶液(例如，PBS或者水)中。在一些实施方案中，可以将生物相容性液体添加到非水合组合物中从而在给药前形成水合组合物。
在一些实施方案中，水合组合物也可以被聚合和冻干以产生非水合组合物，如干燥的塞。
当本发明的组合物具有干燥的塞形式时，组合物可以包括约85％至约96％重量的脱钙骨基质(DBM)(例如，约88％至约96％，或者约90％至约96％，或者约92％至约96％，或者约94％至约96％)。在一些实施方案中，本发明的组合物可以包括约92％至约96％重量的(DBM)(例如，约92％至约95％，或者约92％至约94％)。
干燥的塞可以包括约1％至约4％重量的聚合大分子单体制剂(例如，约1.5％至约4％，或者约2％至约4％，或者约2.5％至约4％，或者约3％至约4％)。在一些实施方案中，组合物包括约2％至约4％重量的聚合大分子单体制剂(例如，约2％，或者约2.5％，或者约3％，或者约3.5％或者约4％)。
本发明的大分子单体包括与至少一个可生物降解区域相连的至少一个水溶性区域。在一些实施方案中，大分子单体包括与一个可生物降解区域相连的一个水溶性区域，一端或两端被可聚合的基团封端。大分子单体中的水溶性区域是水溶性基团或者部分，如果制备为独立分子而不是被合并到大分子单体中的话，该水溶性基团或者部分将是水溶性的。在一些实施方案中，中央区域可以是可降解生物的，外部区域可以是水溶性。在一些实施方案中，大分子单体可以包括中央水溶性区域和外侧两个可降解生物区域，以及一端或两端，所述端被可聚合的基团封端。在一些实施方案中，大分子单体可以包括以线性或非线性方式(例如树状)而耦接在一起的一个或多个水溶性区域和生物可降解区域。
水溶性区域
大分子单体的水溶性区域或部分可以主要地或者完全地采用合成材料制备。在一些实施方案中，由于更为一致的退化性和释放特性，受控组合物和连接体的合成材料优于天然材料。有用的合成材料的实例包括从如下材料中制备的那些：聚氧化乙烯或聚乙二醇(即PEG)，完全或部分水解聚(乙烯醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙基噁唑啉)，聚(环氧乙烷)-共聚(环氧丙烷)嵌段共聚物(例如，PluronicsTM)(泊洛沙姆和美罗沙波(meroxapols))，泊洛沙姆胺(poloxamines)。在一些实施方案中，水溶性区域采用聚乙二醇(即PEG)制备。在一些实施方案中，至少50％的大分子单体采用合成材料形成(例如，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，或者至少约75％)。
大分子单体的水溶性区域(例如，PEG)可以具有约3,500道尔顿(Da)至约40,000道尔顿的平均分子量(例如，约3,500Da至约35,000Da，或者约3,500Da至约30,000Da，或者约3,500Da至约25,000Da)。在一些实施方案中，PEG具有约3,500Da至约20,000Da的平均分子量(例如，约3,500Da至约15,000Da，或者约3,500Da至约10,000Da，或者约3,500Da至约5,000Da)。例如，PEG可以具有约35,000Da或者约25,000Da的平均分子量。
大分子单体的水溶性区域也可以衍生自天然材料。有用的天然或改性天然材料包括：羧甲基纤维素，羟烷基纤维素诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素，多肽，聚核苷酸，多糖类或碳水化合物诸如FicollTM，聚蔗糖，透明质酸及其衍生物，葡聚糖，硫酸乙酰肝素，硫酸软骨素，肝素，或海藻酸盐，以及蛋白质诸如明胶，胶原蛋白，白蛋白，或卵白蛋白。在一些实施方案中，天然材料占总水溶性区域的重量百分比不超过约50重量％。
可生物降解区域
可生物降解区域或部分采用“可生物降解”材料制成，其中该材料是在正常体内生理条件下能分解成可代谢、溶解、和/或排泄的组分的材料。在本发明的大分子单体中，至少一个可生物降解区域可以为碳酸酯或二氧环己酮连接体。碳酸酯是具有-O-C(O)-O-结构的官能团。碳酸酯起始原料可以是环状的，如三亚甲基碳酸酯(TMC)。在合并到可聚合大分子单体中后，碳酸酯至少部分地表现为R-O-C(O)-O-R′的形式，其中R和R′是大分子单体的其他组分。在一些实施方案中，碳酸酯是环状碳酸酯，其能与端羟基聚合物反应而不产生水。合适的环状碳酸酯包括碳酸乙烯酯(1，3-二氧戊环-2-酮)，碳酸丙烯酯(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮)，三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)，四亚甲基碳酸酯(1，3-二氧杂环庚烷-2-酮)。
碳酸酯残基对每个水溶性区域(例如PEG)的摩尔比为约5∶1至约25∶1(例如，约5∶1至约20∶1，或者约5∶1至约15∶1，或者约5∶1至约10∶1)。在一些实施方案中，碳酸酯残基对每个水溶性区域的摩尔比为约6∶1至约20∶1(例如，约8∶1至约20∶1，或者约10∶1至约15∶1，或者约11∶1至约15∶1)。在一些实施方案中，碳酸酯残基对每个水溶性区域的摩尔比为约11∶1至约15∶1。
在一些实施方案中，大分子单体的水溶性区域可以是本质上可生物降解的。
可生物降解区域也可以采用羟基酸或其他可生物降解聚合物(例如，如酯，肽，酸酐，原酸酯，和磷酸酯连接体)的单体、聚合物和低聚物在体内产生无毒或作为正常代谢物的物质。合适的聚(羟基酸)是聚乙醇酸，聚(DL-乳酸)和聚(L-丙交酯)。其他合适的材料包括，聚碳酸酯如聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，聚(磷酸脂)。聚内酯如聚(ε-己内酯)，聚(δ-戊内酯)，聚(γ-丁内酯)和聚(β-羟基丁酸酯)也是适合的。
可生物降解区域可以是聚(羟基酸)。例如，可生物降解区域可以是聚(L-丙交酯)。在一些实施方案中，丙交酯单体对每个水溶性区域的摩尔比为约1∶1至约10∶1(例如，约1∶1至约8∶1，或者约3∶1至约8∶1，或者约5∶1至约8∶1)。在一些实施方案中，丙交酯单体对每个水溶性区域的摩尔比为约3∶1至约8∶1(例如，约3∶1至约5∶1)。在一些实施方案中，丙交酯单体对每个水溶性区域的摩尔比为约3∶1至约5∶1。
可生物降解区域或部分可以包括聚(L-丙交酯)和聚(三亚甲基碳酸酯)。具有该可生物降解区域或部分的大分子单体可以调整产生的聚合大分子单体(例如，水凝胶)的降解时间。“水凝胶”具有聚合大分子单体的形式，其是可生物降解的，并且通常在约至多5年内被患者消除。在一些实施方案中，包含乳酸部分作为可生物降解区域和端基的大分子单体提供水凝胶产物，其具有约3到约4个月的体内预估降解时间。在一些实施方案中，包含三亚甲基碳酸酯部分或二氧环己酮部分作为可生物降解区域的大分子单体提供水凝胶产物，其具有约6到约12个月的体内预估降解时间。在一些实施方案中，包含己内酯部分作为可生物降解区域的聚合物提供水凝胶产物，其具有约1到约2年的体内预估降解时间。在一些实施方案中，不具有可生物降解区域的大分子单体可以提供水凝胶产物，其具有至少约2年的体内预估降解时间。因此，本发明的优点之一在于：通过改变可生物降解的基团的总量，并且选择碳酸酯或酯连接体(其水解相对更慢)和低级羟基酸连接体(特别是乙醇酸或者乳酸，其水解相对较快)，从而可以控制由大分子单体形成的水凝胶的降解时间。
可聚合的基团
可聚合的基团包括反应官能团，其具有自发或者在光、热或其它活化条件或试剂影响下反应以生成导致大分子聚合物互连的额外共价键的能力。例如，可聚合的基团可以将大分子单体溶液转换为水凝胶。水凝胶是弹性的，并进一步在低聚合物浓度下为弹性并且与软组织相容。
可聚合的基团包括能够通过自由基聚合的基团和能够通过阳离子聚合作用或异裂解聚合作用而聚合的基团。合适的基团包括，但是不限于，烯属或炔属不饱和基团，异氰酸酯，环氧化物(环氧乙烷)，巯基，琥珀酰亚胺，马来酰亚胺，胺，亚胺，酰胺，羧酸，磺酸，磷酸酯基团。
烯属不饱基团包括乙烯基基团，如乙烯醚，N-乙烯基酰胺，丙烯基团，不饱和一元羧酸，不饱和二元羧酸，不饱和三元羧酸。不饱和一元羧酸，包括丙烯酸，甲基丙烯酸和巴豆酸。不饱和二元羧酸包括马来酸，富马酸，衣康酸，中康酸或柠康酸。不饱和三元羧酸包括乌头酸。可聚合的基团也可能是这种物质的衍生物，如丙烯酰胺，N-异丙基丙烯酰胺，甲基丙烯酸羟乙酯，羟乙基异丁烯酸酯，和类似的乙烯基和烯丙基化合物。
通常，任意可聚合的基团将用于制备合适的大分子单体，该可聚合的基团将彼此形成共价键并且在暴露于水中时能够保持足够时间的流动性以允许沉积和反应。由于在水溶液中的出色稳定性和慢反应性，烯属不饱反应性基团是优选的。
可聚合的基团可以位于大分子单体的一个或多个端部。在一些实施方案中，可聚合的基团也可以位于大分子单体的中间。
本文描述的一些代表大分子单体结构如下描述。PEG、乳酸酯和丙烯酸酯仅仅用于说明的目的。
一些基本结构：
(CH2-CH2-O)x＝(PEG)x
(C(O)O-(CH2)3-O)y或(O-(CH2)3-OC(O))y(取决于方向)＝(TMC)y，
(CO-CH(CH3)-O)z或(O-CH(CH3)-CO)z(取决于方向)＝乳酸重复单元＝(LA)z
-CO-CH＝CH2＝丙烯酸酯端基＝AA
嵌段PEG/TMC共聚物：
HO-(O-(CH2)3-O-C(O))y-[(CH2-CH2-O)x-(C(O)-O-(CH2)3-O)y]n-H或HO-(TMC)y-[(PE G)x-(TMC)y]n-H
嵌段PEG/TMC/乳酸共聚物：
H-(O-CH(CH3)-C(O))z-(O-(CH2)3-O-C(O))y-[(CH2-CH2-O)x-(C(O)-O-(CH2)3-O)y]n-(CO-CH(CH3)-O)z-H或
HO-(LA)z-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-(LA)z-H
嵌段PEG/TMC大分子单体(丙烯酸化的)：
CH2＝CH-C(O)-(O-(CH2)3-O-C(O))y[(CH2-CH2-O)x-(C(O)-(CH2)3-O)y]n-C(O)-CH＝CH2或AA-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-AA
嵌段PEG/TMC/乳酸三元共聚物大分子单体(丙烯酸化的)
AA-(LA)z-(TMC)y-[(PEGx-(TMC)y)n-(LA)z-AA
在一些实施方案中，大分子单体包括亲水性聚乙二醇(PEG)核心，其具有约3,500Da到40,000Da之间的分子量(例如，25,000Da或35,000Da)；核心的两端上的扩展，包括1到10个碳酸酯残基并且优选地为1到5个羟基酸残基，例如，α-羟基酸残基(例如，乳酸残基)；其中扩展中所有残基的总量足够小以保持大分子单体的水溶性，典型地小于大分子单体重量的约20％，更优选10％或更少。末端通过烯属不饱(即含有碳-碳双键)帽封端，优选分子量为约50到300Da之间，最优地为具有55Da分子量的丙烯酸酯基团。这些材料描述在Sawhney等的美国专利号6,177,095中(通过引用将其全部内容并入本文)。还可以参见Sawhney等的美国专利号5,900,245(通过引用将其全部内容并入本文)。
在一些实施方案中，组合物包括“FocalSealTM”的大分子单体，即是一种在水溶液中具有至少约1g/100ml溶解度的生物可降解聚合大分子单体，其包括至少一个水溶性区域、在体内情况下可以水解的至少一个可降解区域，以及具有形成导致大分子单体互连的额外共价键的能力的自由基可聚合的端基，其中可聚合的端基通过至少一个降解区域彼此分离。示意的FocalSealTM组合物和水凝胶在美国专利号5,410,016，美国专利号6,083,524，以及美国专利号7,022,343中描述，通过引用其全文在此将其并入。FocalSealTM可从Genzyme Corporation购得并且具有多种级别包括FOCALSEALTM-S、FOCALSEALTM-L、以及FOCALSEALTM-M。前述所有FocalSealTM大分子单体包括PEG核心，其部分地串联单体，所述单体通过可生物降解连接体而连接，并且在每个端部采用光聚丙烯酸酯基团进行封端。这些大分子单体基于核心PEG的分子量、PEG分子的数目、以及可生物降解单体的数目和组分而不同。FOCALSEALTM-S包括分子量为19,400±4000道尔顿的PEG；FOCALSEALTM-L和FOCALSEALTM-M包括分子量为35,000±5000道尔顿的PEG。FOCALSEALTM-S包括三亚甲基碳酸酯单体(比率为至少6或7个TMC分子：每个PEG，典型地为12到13个TMC分子：每个PEG)以及乳酸单体，比率典型地为4个乳酸单体：每个PEG，最多5个乳酸单体：每个PEG分子。FOCALSEALTM-S中TMC分子：乳酸分子的比率为约12∶4或者3∶1。FOCALSEALTM-M除了PEG的分子量之外与FOCALSEALTM-S相同。FOCALSEALTM-L包括TMC分子，比率为小于10，更优选地小于7个TMC分子：每个PEG。美国专利号6,083,524描述了这些材料的合成细节。
在一些实施方案中，组合物包括大分子单体，该大分子单体为商业可购的FocalSeal-L。在一些实施方案中，组合物包括大分子单体，该大分子单体为商业可购的FocalSeal-S。在其它实施方案中，一种或多种商业可购的FocalSeal产品与其它产品混合(例如，FocalSeal-L与FocalSeal-S混合)来提供期望的混合的特性(例如，半衰期和刚度)。
在一些实施方案中，组合物还包括药用活性成分。药用活性成分可以是骨形态发生蛋白，组织生长因子，胰岛素生长因子，抗氧化剂，抗生素，或生长因子组合。在一些实施方案中，药用活性成分可以从如下选择：BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-7，TGF-B，IGF-1，抗坏血酸，抗坏血酸盐，丙酮酸，丙酮酸盐，BHT，庆大霉素，万古霉素，TGF-β和BMP-2的组合，以及TGF-β和IGF-1的组合。
在一些实施方案中，本文描述的组合物与可以用于组织培养和/或修复的其它试剂(例如透明质酸(诸如海兰乙(hylan B)，或胶原蛋白)的凝胶)混合。
其它能被添加到包含大分子单体的组合物中的其它成分包括，但不限于，治疗疼痛的药物，例如利多卡因，消炎药，类固醇，化疗药物，或肉毒杆菌毒素。防止过早聚合的稳定剂可以包含，例如，醌类，氢醌类，或受阻酚类。
组合物的制备
脱钙骨基质(DBM)是骨的蛋白质成分。它可以采用本领域技术人员众所周知的方法制备。通用的合成方法可从文献中查找到。参见Yee等人的Spine(2003)，28(21)以及Colnot等人的ClinicalOrthopaedics and Related Research(2005)，435，69-78。例如，脱钙骨基质(DBM)可通过同种异体移植骨中的酸提取而进行制备，该方法导致损失了大量的矿化成分但是保留了胶原和非胶原蛋白，包括生长因子。DBM可以被处理成粉碎颗粒，粉末或芯片的形式。其可以作为颗粒剂，凝胶，海绵材料或油灰使用并可以被冷冻干燥以保存。此外，可以通过诸如Tissue Banks International(TBI)，San Rafael，California或Exactech，Gainesville，Florida的来源来获得DBM。
本发明的组合物可以通过将脱钙骨基质(DBM)添加到大分子单体溶液(例如，生物相容性液体(PBS或水)溶液中的大分子单体)中而进行制备。或者，本发明的组合物可以通过将生物相容性液体添加到DBM和大分子单体的干燥混合物中而制备。在一些实施方案中，光引发剂、或化学引发剂、或热引发剂可以被添加到组合物中。
在一些实施方案中，包括DBM和大分子单体制剂的组合物可以形成粘稠和黏合性物质，其产生可注射和可模压的油灰。当施加压力挤出球形油灰时，期望的油灰应当不会显出任意“干边”的标志。组合物可以被存储在约-40℃下并且避光密封以保持其稳定性并且防止油灰的自降解。当在手术中使用时，油灰可以在聚合(例如，光聚合)的引发后转换为半固态物质。在引发光聚合的情况下，交联反应率取决于光强度和暴露的时间。在一些实施方案中，暴露在手术室的光线将足以导致大分子单体一定程度的交联。
在聚合后，所产生的组合物能被载入到模具中。该模具可以采用Teflon制备。所载入的组合物可被冻干来获得干燥的塞。干燥的塞具有多孔、骨传导结构。其是DBM和大分子单体的干燥制剂，并且因此在室温下具有增强的稳定性。
或者，在聚合之前，组合物可被载入到模具中并聚合。在模具中聚合的组合物随后可以被冻干而获得干燥的塞。
在一些实施方案中，干燥的塞包括脱钙骨基质(DBM)和交联FocalSeal-S。干燥的塞可以例如通过将DBM添加到1％的FocalSeal-S和0.1％浓度的乙烯基己内酰胺(VC)溶液中来制备。DBM和FocalSeal-S混合物随后被载入到Telfon模具中，光交联并且随后冻干，从而制成干燥的塞。所获取的干燥的塞可以包括约2.2％(w/w)FocalSeal-S，94.6％(w/w)DBM，以及3.2％(w/w)盐和VC。所制备的干燥的塞可以具有如下物理特性：
表1：干燥的塞的物理特性
  ％线性，受限膨胀  约15-20％
  模量  约3MPa
  压应力(10％张力)  约0.2MPa
  最大压应力  约1.5MPa
本文描述的大分子单体可以使用本领域技术人员已知的方法进行合成。通常的合成方法可以在文献中发现，例如美国专利号5,410,016(Hubbell等)，美国专利号4,243,775(Rosensaft等)，以及美国专利号4,526,938(Churchill等)(通过引用将其全部内容并入本文)。例如，聚乙二醇主链可以与三亚甲基碳酸酯(TMC)或类似的碳酸酯反应以形成TMC-PEG聚合物。TMC-PEG聚合物可以优选地进一步被衍生而具有附加的降解基团，例如乳酸基团(参见Jarrett等的美国专利号6,083,524)。在叔胺存在的情况下，端羟基随后可以与丙烯酰氯反应，以采用丙烯酸酯端基来封端聚合物。类似的偶联化学反应也能用于大分子单体，该大分子单体包括其它其他水溶性部分，可生物降解的部分，以及可聚合的基团，特别是含有羟基基团的那些。
当聚乙二醇与TMC以及羟基酸的环酯、诸如乙交酯或丙交酯反应时，反应可以是同时或顺序进行。同时反应将会产生三种组分的至少部分随机的共聚物。在PEG和TMC反应后顺序添加丙交酯，将会导致产生TMC和一个或多个PEG的内共聚物，其将统计学地保留多于一个通过TMC衍生连接体而连接的PEG残基，并且羟基酸基团主要位于(TMC，PEG)区域的端部。
聚合
在远离手术室的位置(例如，在组合物的制备位置处)，可以将本发明的组合物聚合成预先选择的形状。例如，可以通过在载有DBM和大分子单体制剂的模具内聚合大分子单体，并随后在模具中冻干大分子单体而制备干燥的塞。在一些实施方案中，干燥的塞的特征在于，干燥的塞能够具有约1.5MPa的最大压应力。
组合物也可以在手术室中给药前进行聚合。在一些实施方案中，组合物可以在体内软骨组织位置处进行聚合。
组合物中的大分子单体可以通过自由基(均裂)工艺或异质裂解工艺(如阳离子聚合)而进行聚合。在一些实施方案中，大分子单体可以通过自由基聚合而进行聚合。用于自由基聚合的可聚合的基团可以是：丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，低聚甲基丙烯酸酯，肉桂酸酯，二肉桂酸酯，低聚肉桂酸酯。
聚合可以通过活性基团(如异氰酸酯)的任意方便的反应而引发，所述反应包括：光聚合反应，化学或热自由基聚合反应，氧化还原反应，阳离子聚合反应，以及化学反应。在一些实施方案中，使用引发剂来引发聚合。本文中所使用的术语“引发剂”是广义上的，因为其是在合适情况下将导致大分子单体聚合的组合物。用于引发的材料可以是光引发剂，化学引发剂，热引发剂，光敏剂，助催化剂，链转移剂，以及自由基转移剂。现有技术中已知的所有引发剂都潜在地适于本文所述引发技术的实践。引发剂的关键属性在于，聚合在没有引发剂存在的情况下将不会以有用的速率进行。
光引发剂在暴露于光的情况下能够产生自由基，所述光包括UV(紫外)和IR(红外)光。在一些实施方案中，聚合通过长波紫外光(LWUV)或可见光(例如，320nm或更大，例如，约365nm到约550nm之间)而引发。LWUV和可见光是优选的，因为它们与短波UV光相比较导致组织和其它生物材料更少的损伤。
合适的光引发剂是那些能够无细胞毒的并且在短的时间框架内，至多几分钟且最优选几秒钟内就引发大分子单体聚合的引发剂。这些光引发剂包括，但是不限于：赤藓红，焰红染料，玫瑰红，硫堇，樟脑醌，乙曙红，曙红，亚甲蓝，核黄素，2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，2-甲氧基-2-苯基苯乙酮，或已知为Irgacure 651的2，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷-1-酮(可从Ciba Specialty Chemicals获得)，或者源自Irgacure类物质的任意其它光引发剂。在一些实施方案中，光引发剂是曙红Y。在一些实施方案中，光引发剂来自Irgacure类物质。例如，光引发剂可以选自Irgacure 651(2，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙烷-1-酮)，Irgacure 184(1-羟基环己基-苯基甲酮)，Irgacure 819(苯基二(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦)，Irgacure 907(2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-吗啉代丙烷-1)。在一些实施方案中，大分子单体需要约1-3重量％的光引发剂。
能够引发自由基活性官能团的聚合的引发剂的另一替代类型包括传统的化学引发剂系统例如氧化还原系统。氧化还原系统可以包括，但是不限于：铁(II)(例如，葡萄糖酸亚铁)和过氧化物(如叔丁基过氧化物或过氧化氢)。在一些情况下，使用氧化还原系统用于聚合是有利的，因为可以在广泛温度范围内以合理的速度触发相关自由基的引发，也甚至可以在0-20℃的低温下进行引发。
适合热引发剂的实例包括，但不限于：2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)，2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)，2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)，过氧化物如过氧化苯甲酰，等等。优选地，热引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。其他已知的偶氮化合物也是可用的。
为了便于采用本文描述的组合物对患者给药和治疗，大分子单体可以在药物活性成分(如预防，治疗或诊断药剂)存在的情况下进行聚合，用于当所产生的聚合物降解时以受控方式递送掺入的药剂。药用活性成分可以是骨形态发生蛋白，组织生长因子，胰岛素生长因子，抗氧化剂，抗生素，或生长因子组合。在一些实施方案中，药用活性成分可以从如下选择：BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-7，TGF-B，IGF-1，抗坏血酸，抗坏血酸盐，丙酮酸，丙酮酸盐，BHT，庆大霉素，万古霉素，TGF-β和BMP-2的组合，以及TGF-β和IGF-1的组合。
在一些实施方案中，可以与组合物共同给药的药物活性药剂可以是麻醉药(如利多卡因)以及消炎药(如可的松)。
本文描述的大分子单体通常具有可调节的特性，诸如溶解性以及溶液粘度特性。对于给定的水中溶液浓度，粘性通常受到端连接程度、TMC(以及其它疏水类型)部分的长度、以及起始水溶性区域(例如，PEG)的分子量的影响。水凝胶的模量受到交联之间分子量的影响。水凝胶降解速率能被调节，例如，通过在增加可交联端部基团以形成大分子单体之前在基础PEG/TMC共聚物的端部上添加二级、更易于水解的聚合区域(例如，乳酸酯，乙醇酸酯，1，4-二氧环己酮)作为部分。
在一些情况下，期望当大分子单体应用于组织时增加大分子单体的粘度，使得大分子单体在应用位置处保持更为牢固。可以用于增加大分子单体粘度的聚合物包括，但是不限于：糖胺聚糖(GAG)如透明质酸(HA)，羧甲基纤维素(CMC)，葡聚糖，硫酸葡聚糖，以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。这些可以在应用于组织之前立即添加到大分子单体溶液中。
使用方法
本发明的组合物能用于修复患者的软骨。该组合物能够用于对患者的软骨组织缺损或骨和软骨缺损的组合例如骨软骨组织缺损的位置进行给药。本发明的组合物还可以用于修复骨或其他组织(诸如半月板，韧带，肌腱和椎间盘纤维环)的缺损。有效剂量将取决于正在治疗的疾病情况以及主治医生的判断，所述判断取决于如下因素诸如疾病的严重程度，患者的年龄，体重和综合情况，等等。
本发明的组合物可以直接地应用于需要软骨修复的组织和/或位置。在一些实施方案中，体内的治疗位置可以通过手术处理以移除非正常组织，并随后在缺损区域放置本发明的组合物。可替代地，手术处理包括穿孔，打磨或钻孔到邻近组织区域或血管化的区域，以创建渠道来将细胞或骨髓迁移到塞或油灰中。本发明的组合物可以用来填补骨软骨缺损，或者包括微裂缝，或软骨缺损的缺损。
组合物可以通过注射器和针头或各种设备进行给药。某些递送设备已经被研制并且描述在现有技术中以进行粘性液体的给药，诸如Dr.Orentriech在美国专利号4,664,655和4,758,234中所描述的可回吸式注射器(carpule)设备，所述专利通过引用全文在此并入。额外的，为了使得组合物的递送对于医生来说尽可能的简单，可以使用杠杆式注射棘轮机构或动力传送机构。当前优选地，组合物被预先装载在具有两端部的圆柱形容器或套筒中。第一端部将适于接收活塞并且将具有位于其间的可移动密封。第二端或出口将由可移除的密封覆盖并且适于安装到针头外壳中以允许容器中的组合物从出口中排出并进入到给药设备的针头或其它空心管状元件中。也构思了，组合物可以以试剂盒的形式进行销售，所述试剂盒包括含有组合物的设备。该设备具有用于所述组合物的出口，用于排出组合物的喷射器以及安装在出口上用于将组合物给药给动物的空心管状元件。
一旦将组合物给药给患者，则组合物能被聚合，例如通过辐射组合物。患者可以经受照明光，其引发所给药的组合物的聚合。当采用辐射实现聚合时，患者通常通过照明实现至少约10秒到约120秒的给予辐射(例如，至少约10秒，至少约15秒，至少约20秒，至少约25秒，至少约30秒，至少约35秒，至少约45秒，至少约60秒，至少约90秒，或者至少约120秒)。在一些实施方案中，当采用辐射实现聚合时，患者通常通过照明实现至少约30秒到约50秒的给予辐射(例如，至少约30秒，至少约35秒，至少约40秒，至少约45秒，或者至少约50秒)。当通过采用长波紫外光辐射患者进行聚合时，辐射可以持续至少约20秒到约60秒(例如，至少约20秒，至少约25秒，至少约30秒，至少约30秒，至少约35秒，至少约40秒，至少约45秒，至少约45秒，至少约50秒，至少约55秒，或者至少约60秒)。
组合物还可以采用迭代方式向患者给药，以至于至少2个，例如3、4或5个组合物的应用被提供给患者，其中组合物在组合物的每个新给药过程之间被聚合。
本文描述的组合物可以采用任意便利的方式进行包装，以及可以形成试剂盒，该试剂盒包括例如单独或与应用设备结合的分离的容器。大分子单体优选地与引发剂分开储存，除非它们被共同冻干并存储在黑暗中，或者以其他方式保持不反应。取决于化学相容性，稀的引发剂可在重构液中；稳定剂可在大分子单体或注射器中；以及其它成分可以位于小瓶中。DBM可以以粉末的形式被包括在试剂盒中，以在混合诸如引发剂溶液或混合大分子单体/引发剂溶液之前与生理上可接受的流体进行重构。如果药物将被递送到组合物中，则其可以存储在任意小瓶中，或者独立容器内，这取决于其稳定性和存储要求。
在该说明书中公开的所有特征可以采用任意组合的方式进行组合。在此说明书中公开的每个特征均可以采用针对相同，等效，或类似目的的可以替代特征进行替换。因此，除非另有明确表述，公开的每个特征仅仅是等效或类似特征的上位系列的实例。
除了那些已经描述的，本发明的各种修改对于本领域技术人员基于前文描述是显而易见的。这些修改也被预期落入所附权利要求书的范围中。

Claims (66)

1.一种修复患者中的软骨缺损的方法，该方法包括在所述缺损部位处给予患者有效量的组合物，该组合物包括脱钙骨基质(DBM)和大分子单体制剂，其中大分子单体包括至少一个水溶性的区域，至少一个可生物降解的区域，和至少一个反应性可聚合的基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述水溶性区域从如下中选择：聚乙二醇，聚氧化乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙基噁唑啉，多糖，蛋白质，及其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述水溶性的区域是聚乙二醇(PEG)。
4.如权利要求3所述的方法，其中PEG具有约3,500道尔顿到约40,000道尔顿的平均分子量。
5.如权利要求3所述的方法，其中PEG具有约25,000道尔顿的平均分子量。
6.如权利要求3所述的方法，其中PEG具有约35,000道尔顿的平均分子量。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个反应性可聚合的基团选自：烯属不饱和或炔属不饱和基团，异氰酸酯，环氧化合物(氧杂环丙烷)，巯基，琥珀酰亚胺，马来酰亚胺，胺，亚胺，酰胺，羧酸，磺酸和磷酸酯基团。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个反应性可聚合的基团是烯属不饱基团。
9.如权利要求8所述的方法，其中烯属不饱基团选自乙烯基，烯丙基团，不饱和一元羧酸，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，不饱和二元羧酸，以及不饱和三元羧酸。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解的区域包括至少一个碳酸酯或二氧环己酮的残基连接体。
11.如权利要求10所述的方法，其中碳酸酯残基连接体衍生自环状脂肪族碳酸酯。
12.如权利要求10所述的方法，其中碳酸酯残基连接体是聚(三亚甲基碳酸酯)残基。
13.如权利要求12所述的方法，其中三亚甲基碳酸酯单体对每个PEG的摩尔比是约6∶1至约20∶1。
14.如权利要求13所述的方法，其中三亚甲基碳酸酯单体对每个PEG的摩尔比为约11∶1至约15∶1。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解区域包括聚(羟基酸)，聚(内酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，或聚(磷酸酯)。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解区域包括聚(α-羟基酸)。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解区域包括聚(L-丙交酯)。
18.如权利要求17所述的方法，其中丙交酯单体对每个PEG的摩尔比为约1∶1至约8∶1。
19.如权利要求17所述的方法，其中丙交酯单体对每个PEG的摩尔比为约3∶1至约5∶1。
20.如权利要求1所述的方法，其中可生物降解区域包括聚(L-丙交酯)和聚(三亚甲基碳酸酯)。
21.如权利要求1所述的方法，其中大分子单体包括聚(L-丙交酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，以及丙烯酸酯封端基团。
22.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括用于诱导聚合的引发剂，其中引发剂选自(a)光引发剂；(b)化学引发剂；和(c)热引发剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中引发剂是光引发剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中光引发剂是曙红Y。
25.如权利要求23所述的方法，其中光引发剂是2，2-二甲氧基-1，2-二苯乙烷-1-酮(DMAP)。
26.如权利要求22所述的方法，其中化学引发剂使用氧化还原化学作用。
27.如权利要求26所述的方法，其中化学引发剂包括铁(II)以及过氧化物。
28.如权利要求27所述的方法，其中过氧化物是叔丁基过氧化物。
29.如权利要求22所述的方法，其中引发剂是热引发剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中热引发剂是过氧化物类物质或偶氮型热引发剂类物质。
31.如权利要求30所述的方法，其中偶氮型热引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
32.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括流变改性剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中流变改性剂是HA或CMC。
34.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括药用活性成分。
35.如权利要求34所述的方法，其中药用活性成分是骨形态发生蛋白，组织生长因子，胰岛素生长因子，抗氧化剂，抗生素，或生长因子的组合。
36.如权利要求34所述的方法，其中药用活性成分选自BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-7，TGF-B，IGF-1，抗坏血酸，抗坏血酸盐，丙酮酸，丙酮酸盐，BHT，庆大霉素，万古霉素，TGF-β和BMP-2的组合，TGF-β和IGF-1的组合。
37.如权利要求1所述的方法，其中组合物具有水合形式。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物是油灰的形式。
39.如权利要求37所述的方法，其中组合物包括约60％至约98％重量的大分子单体制剂。
40.如权利要求37所述的方法，其中大分子单体制剂包括约5％至约15％重量的大分子单体。
41.如权利要求37所述的方法，其中大分子单体制剂包括约5％到约10％重量的大分子单体。
42.如权利要求37所述的方法，其中组合物包括约2％至约40％重量的DBM。
43.如权利要求37所述的方法，其中组合物包括约30％至约40％重量的DBM。
44.如权利要求37所述的方法，其中大分子单体制剂包括生物相容的液体。
45.如权利要求44所述的方法，其中生物相容的液体可以是PBS或水。
46.如权利要求37所述的方法，进一步包括聚合的步骤，其中所述聚合通过从如下选择的反应而引发：(i)光聚合反应；(ii)化学自由基聚合反应；及(iii)热自由基聚合反应。
47.如权利要求46所述的方法，其中在软骨组织部位处进行所述聚合。
48.如权利要求46所述的方法，其中在给药前进行所述聚合反应。
49.如权利要求46所述的方法，其中在组合物的制备期间进行所述聚合。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述聚合通过可见光引发。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述聚合引发约10秒至约120秒。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述聚合引发约30秒至约50秒。
53.如权利要求46所述的方法，其中所述聚合通过长波紫外线引发。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述聚合引发约20秒至约60秒。
55.如权利要求46所述的方法，其中所述聚合通过热能引发。
56.如权利要求46所述的方法，进一步包括冻干组合物以获得非水合组合物的步骤。
57.如权利要求56所述的方法，其中非水合组合物具有干燥的塞形式。
58.如权利要求57所述的方法，其中干燥的塞包括约85％至约96％重量的DBM。
59.如权利要求57所述的方法，其中干燥的塞包括约92％至约96％重量的DBM。
60.如权利要求57所述的方法，其中干燥的塞包括约1％至约4％重量的聚合大分子单体。
61.如权利要求57所述的方法，其中干燥的塞包括约2％至约4％重量的聚合大分子单体。
62.如权利要求57所述的方法，其中干燥的塞的特征在于，干燥的塞具有约3MPa的压缩模量。
63.如权利要求62所述的方法，其中干燥的塞的特征还在于，干燥的塞具有约1.5MPa的最大压应力。
64.如权利要求1所述的方法，其中患者是哺乳动物。
65.如权利要求1所述的方法，其中患者是人类。
66.如权利要求1所述的方法，其中缺损部位是关节中的骨软骨缺损。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103877615A (zh) * 2014-03-18 2014-06-25 北京大学第三医院 一种软骨组织工程支架及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120219629A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Empire Technology Development Llc Compositions and methods for controlled delivery of compounds
JP2016539226A (ja) 2013-11-20 2016-12-15 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 注射可能な組織補充物
US9895465B2 (en) * 2014-03-12 2018-02-20 Pioneer Surgical Technology, Inc. Absorbable compositions and methods for their use in hemostasis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060093648A1 (en) * 1999-09-10 2006-05-04 Genzyme Corporation Hydrogels for orthopedic repair
US20070248641A1 (en) * 2004-10-11 2007-10-25 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of Del-1 in Hair, Bone and Cartilage Regeneration
US20090069901A1 (en) * 2003-05-16 2009-03-12 Katherine Gomes Truncale Cartilage allograft plug
US20090117070A1 (en) * 2004-06-23 2009-05-07 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Methods and Crosslinked Polymer Compositions for Cartilage Repair
US20090124552A1 (en) * 2003-10-22 2009-05-14 Encelle, Inc. Methods and Compositions for Regenerating Connective Tissue

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142596A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-10 Universiteit Gent Compositions of crosslinkable prepolymers for use in therapeutically active biodegradable implants
US9387094B2 (en) * 2000-07-19 2016-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and method of making same
JP2004527281A (ja) * 2001-02-14 2004-09-09 ジェンザイム・コーポレーション 止血および組織工学のための生体適合性フリース
AU2003268167B2 (en) * 2002-08-20 2009-10-22 Exactech, Inc. Composition for the carrying and delivery of bone growth inducing material and methods for producing and applying the composition
WO2004022120A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions comprising bone marrow cells, demineralized bone matrix and rtg polymers for use in the induction of bone and cartilage formation
WO2005018429A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Histogenics Corporation Acellular matrix implanted into an articular cartilage or osteochondral lesion protected with a biodegradable polymer modified to have extended polymerization time and methods for preparation and use thereof
WO2005115489A2 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Genzyme Corporation Adherent polymeric compositions
US7838022B2 (en) * 2006-05-01 2010-11-23 Warsaw Orthopedic, Inc Malleable implants containing demineralized bone matrix

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060093648A1 (en) * 1999-09-10 2006-05-04 Genzyme Corporation Hydrogels for orthopedic repair
US20090069901A1 (en) * 2003-05-16 2009-03-12 Katherine Gomes Truncale Cartilage allograft plug
US20090124552A1 (en) * 2003-10-22 2009-05-14 Encelle, Inc. Methods and Compositions for Regenerating Connective Tissue
US20090117070A1 (en) * 2004-06-23 2009-05-07 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Methods and Crosslinked Polymer Compositions for Cartilage Repair
US20070248641A1 (en) * 2004-10-11 2007-10-25 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of Del-1 in Hair, Bone and Cartilage Regeneration

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103877615A (zh) * 2014-03-18 2014-06-25 北京大学第三医院 一种软骨组织工程支架及其制备方法
CN103877615B (zh) * 2014-03-18 2015-08-19 北京大学第三医院 一种软骨组织工程支架及其制备方法

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