CN102585463B - 一种生物可降解聚合物复合材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种生物可降解聚合物复合材料，它是一种由完全生物可降解聚合物与表面接枝胺基的纳米/微米颗粒组成的新型复合材料。其中纳米/微米颗粒在复合材料中的质量百分含量为0.1％-10％，纳米/微米颗粒粒径大小为5nm～1μm。本发明的生物可降解聚合物复合材料性质均一、机械性能好，可广泛用于骨科材料、组织工程支架材料、介入性医疗器械(如血管内支架等)材料等多种医疗器械领域。

Description

一种生物可降解聚合物复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医学材料领域和化工领域，具体地说，涉及一种生物可降解聚合物复合材料及其制备方法。

背景技术

完全可降解材料在生物医学领域的应用由来已久。其中，聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯等材料制成的缝合线已经获得FDA的批准进入临床应用，由此种可降解生物材料制成的缝合线不仅具有良好的力学性能，而且在保证伤口愈合后可以自行降解，可避免带来由于缝合线无法降解而永久滞留在体内产生的潜在风险。同时，在医用辅料方面，聚乳酸等可降解聚合物也存在着广泛的应用，如应用聚乳酸等可降解材料作为药物缓释载体对靶病变部位进行药物缓释治疗，或者应用此类材料作为药物组织工程支架进行组织修复再生，可避免支架作为异物材料长期植入而引起的排异反应，具有良好的组织相容性。同时，应用此类材料制备而成的生物可降解聚合物支架，也可以避免由于不可降解支架基体长期在血管内造成的内膜增生而出现的再狭窄，在体内完成血管重构后被人体组织吸收，最终降解成为二氧化碳和水，随新陈代谢排出体外，不会对人体造成任何的伤害。

然而，在某些特定条件下，由于聚合物材料自身的局限性，其力学性能往往无法满足要求，因此，一些研究人员提出向聚合物材料之中加入适量的颗粒增强材料，以使其能耐够满足机械性能的要求。为此，提出一系列的聚合物复合材料的改性方法，如：在纳米/微米无机颗粒表面进行聚乳酸接枝改性后，再采用原位复合的方法，即以无机颗粒为形核中心，采用聚合物催化直接缩聚的方法进行复合材料的制备；或者直接采用机械热混合的方式将液态的聚合物材料与颗粒增强材料热混复合，得到复合材料。然而，以上方法均无法保证颗粒在复合材料中的分散的均匀性，因为应用普通的物理机械混合方法制备颗粒增强的聚合物复合材料，会由于所加颗粒，尤其是纳米颗粒材料自身的小尺寸效应而产生的“硬团聚”，无法达到均匀分散的目的，进而影响了其机械性能的均一性，从而限制了其在生物医学材料领域的商用价值。

发明内容

本发明旨在克服现有生物可降解材料颗粒分散不均匀、机械性能差等方面的不足，提供一种新型的生物可降解聚合物复合材料及其制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种生物可降解聚合物复合材料，是一种由完全生物可降解聚合物与表面接枝胺基的纳米或微米颗粒组成的新型复合材料。

其中，表面接枝胺基的纳米或微米颗粒在复合材料中的质量百分含量为0.1％-10％，表面接枝的胺基为碳原子数≥10的直链胺。

本发明的生物可降解聚合物复合材料中使用的纳米或微米颗粒为Ti-O化合物、Si-O化合物、Zr-O化合物、Ti、Si、Zr、金刚石、羟基磷灰石中的一种或多种，纳米或微米颗粒粒径大小为5nm～1μm。

本发明的复合材料使用的生物可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚碳酸酯、聚己内酯中的一种或多种。

本发明的生物可降解聚合物复合材料的制备方法，包括两大步骤：1)表面接枝胺基的纳米或微米颗粒的制备；以及2)生物可降解聚合物复合材料的制备。

其中，步骤1)表面接枝胺基的纳米或微米颗粒的制备包括：将纳米或微米颗粒在盐酸溶液中煮沸以去除颗粒中的杂质，然后以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，使纳米或微米颗粒与氯化亚砜进行氯代反应，得到表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒；将表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒加入到胺中进行反应，得到表面接枝胺基的纳米或微米颗粒，最后用甲醇进行反复萃取清洗，去除颗粒吸附的多余的胺，即得。

具体地，步骤1)包括：

(a)将纳米或微米颗粒在盐酸溶液中煮沸以去除颗粒中的杂质，沸腾时间为1-24小时，盐酸浓度为10～50％；

(b)以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，使纳米或微米颗粒与氯化亚砜进行氯代反应，两者质量比为1∶1000～2000，反应温度为50～100℃，反应时间为24～48小时；催化剂(N，N-二甲基甲酰胺)与氯化亚砜的体积比为1∶20～50，具体来说，即采用冷凝回流装置进行反应，将催化剂、待反应纳米或微米颗粒、氯化亚砜按照相应比例混合，恒温加热并冷凝回流，最终制备得到表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒；

(c)清洗反应产物颗粒并干燥，即采用无水四氢呋喃进行清洗2～10次，干燥后，将纳米或微米接枝改性颗粒加入到胺中进行反应，两者质量比为1∶20～100，反应温度为90-100℃，反应时间为24-96小时；基体来说，可采用冷凝回流装置进行反应，将待反应颗粒加入到胺中，按照相应比例混合，恒温加热并冷凝回流，最终制备得到表面接枝胺基的纳米或微米颗粒；所用的胺为碳原子数≥10的直链胺；

(d)使用热甲醇在萃取瓶中进行反复萃取清洗2-10次，以确保将微粒吸附的多余的胺清除，即得。

其中，步骤2)生物可降解聚合物复合材料的制备包括三种方法：

A采用超声分散法，将步骤1)中制备的颗粒分散到苯甲醚中，并加入上述的生物可降解聚合物单体，以辛酸亚锡为催化剂，采用共沸回流法生成微粒均匀分散的生物可降解聚合物复合材料；反应时间为24～96小时，反应温度为180～200℃；或

B将步骤1)中制备的颗粒和上述生物可降解聚合物加入到三氯甲烷溶剂中，搅拌，超声分散，使三氯甲烷溶剂挥发，并真空干燥，即得生物可降解聚合物复合材料；或

C将步骤1)中制备的颗粒加入到上述的生物可降解聚合物单体中，超声分散，然后以辛酸亚锡为催化剂，减压蒸馏，温度控制在40℃，氮气排空，待酯化反应进行到一定程度后，减压升温，并控制温度在170-200℃，压强小于100Pa，再反应5-24小时，冷却反应物，即得生物可降解聚合物复合材料。

借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：

(一)本发明的生物可降解聚合物复合材料中采用了表面接枝直链胺的方式，因此可以确保颗粒之间不会发生团聚，保证颗粒均匀分散，从而制备得到性质均一的复合材料。

(二)向本发明的生物可降解聚合物中加入纳米/微米惰性颗粒后，材料的物理性能有了较大的提高，而且随着颗粒含量的提高，材料的力学性能也相应增强。

(三)本发明的生物可降解聚合物复合材料可广泛用于骨科材料、组织工程支架材料、介入性医疗器械(如血管内支架等)材料等多种医疗器械领域。

附图说明

图1为采用实施例1中获得的聚合物材料制成的薄膜与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜的拉力试验结果。

图2为采用实施例2中获得的聚合物材料制成的薄膜与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜的拉力试验结果。

图3为采用实施例3中获得的聚合物材料制成的薄膜与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜的拉力试验结果。

图4为采用实施例4中获得的聚合物材料制成的薄膜与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜的拉力试验结果。

图5为对实施例1中获得的表面接枝胺基的改性纳米颗粒与未进行接枝的纳米颗粒(ND)和十八胺(ODA)进行红外光谱分析的结果。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品；实施例中涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比。

实施例1

(a)将粒度在10～50nm的金刚石颗粒50mg在浓度为30％的盐酸溶液中煮沸以去除颗粒中的杂质，沸腾时间为12小时；

(b)以N，N-二甲基甲酰胺1mg为催化剂，使金刚石颗粒与50ml氯化亚砜进行氯代反应，反应温度为90℃，反应时间为48小时，恒温加热并冷凝回流，最终制备得到表面接枝酰氯基的纳米金刚石颗粒。

(c)采用无水四氢呋喃反复进行清洗5次，并干燥后，将纳米颗粒放入2g十八胺中进行反应，恒温加热并冷凝回流，反应温度为95℃，反应时间为48小时，最终制备得到表面接枝胺基的纳米颗粒。

(d)使用热甲醇在萃取瓶中进行反复萃取清洗2-10次，以确保将微粒吸附的多余的胺清除。

(e)将改性后的纳米颗粒30mg颗粒和分子量30万的3g聚乳酸加入到三氯甲烷溶剂中，搅拌，超声分散10小时均匀后，使溶剂挥发，并真空干燥24小时，得到生物可降解聚合物复合材料。

实施例2

(1)采用粒径在10～50nm的Zr粉对其表面进行接枝改性，方法与实施例1中的方法相同，即按照实施例1中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制备表面接枝胺基的改性纳米颗粒。

(2)将改性后的纳米颗粒30mg加入到5g乳酸单体中，并加入2mg辛酸亚锡为催化剂，减压蒸馏，温度控制在40℃，氮气排空，待酯化反应5小时后，减压升温，并控制温度在180℃，压强小于100Pa，反应时间在24小时，反应冷却后即得到生物可降解聚合物复合材料。

实施例3

(1)采用粒径在200nm的Ti粉对其表面进行接枝改性，方法与实施例1中的方法相同，即按照实施例1中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制备表面接枝胺基的改性纳米颗粒。

(2)将改性后的纳米颗粒分散到苯甲醚中，并加入摩尔比为1∶1的乳酸和羟基乙酸单体，以辛酸亚锡为催化剂，采用共沸回流法生成微粒均匀分散的聚乳酸-羟基乙酸共聚物复合材料；反应时间为48小时，反应温度为180℃，反应冷却后即得到生物可降解聚合物复合材料。

实施例4

(1)采用粒径在10～50nm的ZrO₂粉对其表面进行接枝改性，方法与实施例1中的方法相同，即按照实施例1中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制备表面接枝胺基的改性纳米颗粒。

(2)将改性后的纳米颗粒30mg颗粒和分子量30万的3g聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入到三氯甲烷溶剂中，搅拌，超声分散10小时均匀后，使溶剂挥发，并真空干燥24小时，得到生物可降解聚合物复合材料。

实验例

将实施例1中获得的聚合物材料制成薄膜，膜厚1mm，宽度为1cm，在万能拉力试验机上进行拉力试验，进行拉力测试，并与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜进行对比，试验结果如下图1所示。由图1可见，掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的抗拉强度可达到95MPa，而未作改性处理的聚乳酸的抗拉强度为60MPa。由此可见，掺杂了纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的力学性能要明显提高。

将实施例2中获得的聚乳酸复合材料制成薄膜，并与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜进行拉力对比试验，结果如图2所示。由图2可见，掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的抗拉强度可达到80MPa，而未作改性处理的聚乳酸的抗拉强度为47MPa。由此可见，掺杂了纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的力学性能要明显提高。

将实施例3中获得的聚乳酸复合材料制成薄膜，并与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸膜进行拉力对比试验，结果如图3所示。由图3可见，掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸-羟基乙酸材料的抗拉强度可达到68MPa，而未作改性处理的聚乳酸-羟基乙酸的抗拉强度为47MPa。由此可见，掺杂了纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的力学性能要明显提高。

将实施例4中获得的聚乳酸-羟基乙酸复合材料制成薄膜，并与没有掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸-羟基乙酸薄膜进行拉力对比试验，结果如图3所示。由图3可见，掺杂纳米接枝改性颗粒的聚乳酸-羟基乙酸材料的抗拉强度可达到83MPa，而未作改性处理的聚乳酸-羟基乙酸的抗拉强度为47MPa。由此可见，掺杂了纳米接枝改性颗粒的聚乳酸材料的力学性能要明显提高。

按照实施例1中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制备表面接枝胺基的改性纳米金刚石颗粒，进行红外光谱分析(ND-ODA)，并与未进行接枝的纳米颗粒(ND)和十八胺(ODA)进行比较，由图5可见，合成的物质确为表面已经接枝改性的纳米颗粒。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种生物可降解聚合物复合材料，其特征在于，该复合材料由生物可降解聚合物以及表面接枝胺基的纳米或微米颗粒组成；

其中，纳米或微米颗粒为Ti-O化合物、Zr-O化合物、Ti、Si、Zr、金刚石、羟基磷灰石中的一种或多种，且纳米或微米颗粒粒径大小为5nm～1μm；表面接枝胺基的纳米或微米颗粒在复合材料中的质量百分含量为0.1%-10%；纳米或微米颗粒表面接枝的胺基为碳原子数≥10的直链胺；生物可降解聚合物为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚碳酸酯、聚己内酯中的一种或多种。

2.权利要求1所述复合材料的制备方法，其特征在于，包括步骤：

1）表面接枝胺基的纳米或微米颗粒的制备：将纳米或微米颗粒在盐酸溶液中煮沸以去除颗粒中的杂质，然后以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，使纳米或微米颗粒与氯化亚砜进行氯代反应，得到表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒；将表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒加入到胺中进行反应，得到表面接枝胺基的纳米或微米颗粒，最后用甲醇进行反复萃取清洗，去除颗粒吸附的多余的胺，即得；

2）生物可降解聚合物复合材料的制备，包括三种方法：

A采用超声分散法，将步骤1）中制备的颗粒分散到苯甲醚中，并加入生物可降解聚合物单体，以辛酸亚锡为催化剂，共沸回流，即得生物可降解聚合物复合材料；

B将步骤1）中制备的颗粒和生物可降解聚合物加入到三氯甲烷溶剂中，搅拌，超声分散，使三氯甲烷溶剂挥发，并真空干燥，即得生物可降解聚合物复合材料；或

C将步骤1）中制备的颗粒加入到生物可降解聚合物单体中，超声分散，然后以辛酸亚锡为催化剂进行酯化反应，即得生物可降解聚合物复合材料。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2）中方法C中生物可降解聚合物复合材料的制备包括：将步骤1）中制备的颗粒加入到生物可降解聚合物单体中，超声分散，然后以辛酸亚锡为催化剂，减压蒸馏，温度控制在40℃，氮气排空，待酯化反应进行到一定程度后，减压升温，并控制温度在170-200℃，压强小于100Pa，再反应5-24小时，冷却反应物，即得生物可降解聚合物复合材料。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤1）的氯代反应中纳米或微米颗粒与氯化亚砜的质量比为1：1000～2000，反应温度为50～100℃，反应时间为24～48小时。

5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤1）中表面接枝酰氯基的纳米或微米颗粒与胺的质量比为1：20～100，反应温度为90-100℃，反应时间为24-96小时。

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