CN102576380A

CN102576380A - 评价经受癌症处置的患者的毒性水平的方法

Info

Publication number: CN102576380A
Application number: CN2010800446775A
Authority: CN
Inventors: M·韦布瑞切; C·里宾; M·D·P·利尔费尔德; F·瓦特纳
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2009-10-07
Filing date: 2010-09-27
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2030-09-27
Also published as: WO2011042829A1; CN102576380B; US20120203469A1; BR112012007762A2; EP2486502A1

Abstract

本发明涉及评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的方法和系统。接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据。然后，将毒性水平的这些生物标志物与在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围相比较。最后，在毒性水平的生物标志物落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之外的情况下发出警告信号。

Description

评价经受癌症处置的患者的毒性水平的方法

技术领域

本发明涉及评价经受癌症处置的患者的毒性水平的方法。

背景技术

癌症的处置高度复杂。根据如具体疾病、病期、分子标志物的存在或不存在、共病、病史、先前的处置、患者偏好、对处置选项的准入以及若干其他因素的各方面而选择具体的处置和处置规程。许多治疗选项与分次方案相关联，即，在漫长的时段内应用处置。最显著且重要的示例是化疗、放疗以及同步或异步放化疗。对于分次处置方案，治疗监测变得愈加重要。虽然基于处置监测方法对治疗反应的预后执行了重大研究，但在监测毒性和副作用上进行了相对很少的工作。然而，副作用是任何处置的主要限制因素。毒性的客观评估引入了用于个性化且优化的治疗的基本手段。能够通过若干个监测方法评估分次治疗的毒性。如全血计数(FBC)的体外诊断(IVD)测试提供了对整体健康状态和具体生化过程的洞察。能够通过成像研究执行治疗所引起的损伤的定位。例如，以例如CRP的若干分子标志物和可通过成像得到的多种方面——增加的灌注、水肿、局部出血等来表示组织损伤之后的炎症过程。

遗憾的是，具体标志物之间的相关性和预期的副作用的严重程度是复杂的，高度地取决于机构中的具体处置设置，并且因此得不到客观评价。因此，毒性的详细诊断和计数器度量的使用基于处置医师的个体经验。这可能导致对原发疾病和副作用这两者的处置的次优结果。

本发明的发明者意识到，评价经受癌症处置的患者的毒性水平的改进的方法是有益的，并因此设计了本发明。

发明内容

实现评价经受癌症处置的患者的毒性水平的改进是有利的。还期望能够改进护理质量并根据对副作用的个体耐受性使处置个性化。总体上，本发明优选寻求单独或组合地减轻、削弱或消除上述缺点中的一个或多个。特别地，可以看作是本发明的目的的是提供一种解决现有技术中的上述问题或其他问题的方法。

为了更好地应对这些关注点中的一个或多个，在本发明的第一方面，提出一种评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的方法，其包括：

-接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据，

-将毒性水平的所述生物标志物与在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围相比较，以及

-在毒性水平的所述生物标志物落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之外的情况下发出警告信号。

将患者的生物标志物毒性水平与经受相似处置的人的“正常”生物标志物毒性水平相比较，能够客观地评价每个个体患者的生物标志物毒性水平并因而改进了护理质量，并且能够根据对副作用的个体耐受性而使处置个性化。

在一个实施例中，癌症处置规程包括适于支持相应临床机构中的临床医生遵守由相应临床机构定义的癌症处置规程的规则组。这样的规则支持临床医生遵守机构的规程(标准操作程序：SOP)，以便得到所执行的测试的可比较且可靠的结果，即，以便在可重现的条件下采集毒性水平的生物标志物，因而递送对于统计分析中的有意义的评价而言合格的标志物。

在一个实施例中，作为对所发出的警报信号的响应，所述规则组能由用户编辑，以便修改所述癌症处置规程。这样的规则的编辑在当机构指南(SOP)改变时修改规则方面或在当引入新处置(SOP)时添加新规程方面是有益的。在处置改变时规则不应当被调适，但规则应当优选涵盖处置的改变或至少将患者从系统的进一步分析排除。

在一个实施例中，在所述患者的毒性水平落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之内或所述患者的毒性水平被认为可接受的情况下，包括毒性水平的所述生物标志物的所述患者相关数据被认为有资格作为参考数据，将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物。因此，提供了一种“反馈回路”，从而在某个时间点——通常在已经完成处置并实现处置的目标时——医师能够回顾地评估患者健康状况并使患者取得“正常”资格。在这种情况下，将患者的已采集的数据，特别是毒性相关生物标志物和处置方案与其他患者相关数据一起添加至数据库，并且，甚至可以计算新的参考毒性水平和水平的正常范围。这改进了数据/数据分析对本地设置的适应性，因为不同的临床机构可能使用不同的规则/规程。以该方式，每个相应的临床机构能够不断地更新它们的参考数据，从而使其符合它们的程序。

在一个实施例中，将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物的所述步骤是自动进行的。因而，将患者相关数据添加至毒性水平的参考生物标志物的这一步骤提供了在无需牵涉用户/医师的情况下改进参考数据库的高效方式。这在处置过程期间采集的所有参数在正常范围内且未由处置医师报告或处置严重的毒性的情况下优选地进行。

在一个实施例中，所述警告信号还包括指示应当如何根据所发出的警告信号调整所述癌症处置的调整数据。因而，能够根据警告信号校正处置方法，例如，给予患者的剂量。

在一个实施例中，将毒性水平的所述参考生物标志物与患者相关参考数据相关联，其中，在将毒性水平的所述生物标志物与毒性水平的参考生物标志物的所述范围相比较之前，基于所述患者相关数据和所述患者相关参考数据而执行分类，以便将所述患者分类到类别中，从而使得所述患者相关数据至少部分地匹配所述患者相关参考数据，所述比较基于将所述患者的毒性水平的所述生物标志物与相同或相似类别内的毒性水平的参考生物标志物相比较。以该方式，通过将患者与相似参考患者——例如年龄25-30岁之间的女性相比较，获得了更可靠的毒性评价。

在一个实施例中，所述类别从下列一个或多个中选择：

-患者的性别，

-患者的年龄，

-患者的先前病史，

-患者的地理起源，以及

-患者的处置方案。

在一个实施例中，所述患者相关数据还包括：

-关于所述患者已经经受的先前处置的数据，或

-指示在所述先前处置期间已经给予所述患者的药物的数据，或

-指示所述患者尚未经受的处置的数据，或

-指示所述先前处置或即将到来的处置的日期的数据，或

-指示所述先前处置的结果的数据，或

-识别所述患者的标识，或

-以上的组合。

在一个实施例中，经由毒性水平的已采集的生物标志物的线性组合评价由所述癌症处置造成的毒性水平的所述生物标志物。

在一个实施例中，所述线性组合包括：

-所述已采集的生物标志物的水平的线性组合，

-在将当前生物标志物水平与先前生物标志物相比较的情况下的所述生物标志物的斜率，

-在将生物标志物的两个后续水平的斜率与后续时间点处的所述生物标志物的两个后续水平的斜率相比较的情况下的毒性水平的所述生物标志物的曲率改变，

-不同生物标志物的线性组合。

因此，为了进行评价，可以使用测得的生物标志物的线性组合，其中，例如，已采集的生物标志物的水平的线性组合可以包括白细胞数量、CRP水平等。生物标志物的斜率例如可以包括两个水平的差异，其中，当前值减去处置被确定之前的基线值或当前值减去先前值。曲率改变意味着监测斜率的差异，以便指示增加的恶化速度。不同生物标志物的线性组合例如可以包括白细胞数量减少的情况下的增加的CRP(炎症标志物)。虽然个体生物标志物的斜率或曲率可能在正常范围内，但组合的评价可能指示严重的状况。因此，被评价以生成所述警告的正常范围则是那些线性组合的结果的范围，即不一定是测得的生物标志物自身的正常范围。

在本发明的第二方面，提出了一种计算机程序产品，其用于在所述产品在计算机上运行时令处理单元执行上述方法步骤。

在本发明的第三方面，提供一种用于评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的系统，其包括：

-接收器，其适于接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据，

-数据库，在其中存储有在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围，

-处理器，其适于：

-将毒性水平的所述生物标志物与参考生物标志物的所述范围相比较，以及

在一个实施例中，所述处理器还适于在所述患者的毒性水平落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之内或所述患者的毒性水平被认为可接受的情况下，将所述患者相关数据添加至所述数据库，并且因而认为所述患者相关数据有资格作为参考数据，由此将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物。

通常，在本发明的范围内，可以将本发明的各种方面以任何可能的方式进行组合和结合。参考在下文中描述的各实施例，本发明的这些及其他方面、特征和/或优点将显而易见并得以阐明。

附图说明

参考附图，仅以示例的方式描述本发明的实施例，在附图中：

图1示出评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的根据本发明的方法的实施例；并且

图2示出评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的根据本发明的系统的实施例。

具体实施方式

图1示出评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的根据本发明的方法的实施例，其中，根据该癌症处置规程而处置具有具体疾病和具体病期的患者。所选择的处置方案可能取决于许多方面，例如，医院的可用处置选项。能够在基于规则的系统中编码对处置方案的决策过程，即，在该系统中，使规则组适于支持相应的临床机构中的临床医生遵守由相应的临床机构定义的癌症处置规程。

在步骤(S1)101中，接收患者相关数据，其包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物。除了毒性水平的生物标志物之外，该患者相关数据还可以包括关于患者已经经受的先前处置的数据、关于在先前处置期间给予患者的药物和患者尚未经受的处置的数据、先前处置或即将到来的处置的日期、关于先前处置的结果的数据、识别患者的标识或其组合。

由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物可以经由毒性水平的已采集的生物标志物的线性组合进行评价，其中，所述线性组合包括已采集的生物标志物的水平的线性组合。作为示例，这可以是白细胞数量、CRP(C反应蛋白，例如参见http://en.wikipedia.org/wiki/C-reactive_protein)水平等。所述线性组合还可以是在将当前生物标志物水平与先前生物标志物水平相比较的情况下的生物标志物的斜率，例如两个水平的差异，诸如当前值减去处置之前的基线值或当前值减去先前值。所述线性组合还可以是在将生物标志物的两个后续水平的斜率与后续时间点处的所述生物标志物的两个后续水平的斜率相比较的情况下的毒性水平的生物标志物的曲率，这可以指示增加的恶化速度。所述线性组合还可以是不同生物标志物的线性组合，例如，白细胞数量减少的情况下的增加的CRP(炎症标志物)可能指示严重的状况：增进的感染以及受损的免疫系统。

在步骤(S2)103中，将毒性水平的所述生物标志物与在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围相比较。通过这样，能够客观地评价患者的生物标志物毒性水平是否正常。这意味着将所述患者的毒性水平的生物标志物与被认为是“正常”或可接受的毒性水平的参考生物标志物相比较。从已经经受遵循具有被认为是正常/可接受的毒性水平的相同癌症处置规程的相似或相同的癌症处置的一组参考患者收集这些参考生物标志物。

毒性水平的这些参考生物标志物还可以与患者相关参考数据——即关于提供这些参考生物标志物的患者的数据或任何医学相关数据相关联。这些参考数据包括但不限于：患者的性别、患者的年龄、患者的先前病史、患者的地理起源以及患者的处置方案。处置方案能够与特定的处置高度地相关，例如，具体的化疗药物对骨髓比对其他组织显出更小的毒性。因而，能够在将毒性水平的所述生物标志物与毒性水平的参考生物标志物的所述范围相比较之前，执行分类，其中所述额外的患者相关数据被用于将患者分类到分类类别中，从而使得患者相关数据至少部分地匹配患者相关参考数据。作为示例，所述分类可以基于将患者与相同性别和相同年龄的参考患者相比较。

在步骤(S3)105中，在毒性水平的所述生物标志物落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之外的情况下，发出警告信号。作为示例，如果被认为是“正常”的范围是[1，……，2](这些只是任意选择的数字)，但患者的毒性水平是3，则例如经由计算机屏幕、闪烁红灯、语言命令等警告正在处理患者的临床医生，以便通知毒性水平太高。作为对这样的发出的警报信号的响应，可以由用户编辑形成所述癌症处置规程的规则组，以便针对该患者修改所述癌症处置规程。这例如能够包括调整癌症处置规程以便减少针对该特定的患者的未来用药。

在步骤(S4)107中，在所述患者的毒性水平落到毒性水平的参考标志物的所述范围之内(在上面的示例中例如是1.2)或所述患者的毒性水平被临床医生认为可接受的情况下，包括毒性水平的所述生物标志物的所述患者相关数据被认为有资格作为参考数据。在这种情况下，将患者的毒性水平的生物标志物乃至所有额外的患者相关数据随后添加至毒性水平的参考生物标志物的数据库。这样做的理由是为了不断地扩大参考数据库并因而改进参考数据库。以该方式，不同的临床机构能够累积并改进它们的数据库，该数据库针对在那里实施的处置规程而被定制。作为示例，大学医院可能与社区医院使用不同的方法，即，处置规程可能稍微不同。因而，由于使用不同的处置规程，可能难以使用在其上存储有毒性水平的所述参考生物标志物的相同的参考数据库。数据库的这一不断扩大可以自动地进行，从而无需牵涉临床专家，当然，这也可以由例如临床专家手动地进行。

图2示出用于评价经受癌症处置规程的患者204的毒性水平的根据本发明的系统200的实施例，其中，该系统包括接收器(R)201、数据库202以及处理器(P)203。如在此所描绘的，系统200可以集成至与特定临床机构207相关联的服务器206中。

接收器(R)201适于接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据208，其中，接收器例如可以是至存储患者相关数据208的医学设备或数据库的存取链路、用于接收存储有患者相关数据208的任何类型的磁盘或便携式存储装置的磁盘驱动器等。数据库202存储针对许多参考患者205获得的在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围，其中，毒性水平的这些参考生物标志物优选地从已经经受由该特定(或相似)临床机构/医院定义的癌症处置规程的患者获得。

处理器(P)203适于将毒性水平的所述生物标志物与参考生物标志物的所述范围相比较。处理器(P)203还适于在毒性水平的所述生物标志物落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之外的情况下发出警告信号。递送这样的警告的适当方式是示出相应文本消息或突出显示报表中的异常值(例如通过颜色编码)的弹出式窗口。另外，特别是在临床医生未登录系统200时，可以发送具有这样的消息的自动生成的电子邮件。

处理器(P)203还可以适于通过在患者204的毒性水平落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之内的情况下将患者相关数据208添加至存储在数据库中的参考数据而累积并改进数据库202。相应地，该患者在这种情况下被认为是参考患者，即，具有可接受的毒性水平的“正常”患者。以该方式，由于患者204已经经受由该特定临床机构207定义的癌症处置规程，因而患者相关数据208对于存储在数据库202的参考数据而言具有很高价值，这意味着将针对该特定临床机构207“定制”参考数据。

如关于图1所讨论的，癌症处置规程定义每个支持的处置方案的所有有关方面，包括时间线和处置期间要求的诊断程序。临床医生可以在处置规程内具有某些选择权。例如，放射肿瘤学家可以选择异步化疗的特定药物和剂量以及特定照射方案，该特定照射方案例如以具有具体数量的门(portal)、具体数量的部分(fraction)以及每部分的具体剂量的调强放射治疗为特征。癌症处置规程因而提供对每个处置方案特异的良好定义的进度。例如，其定义递送具体剂量的所应用的药物的日期，并且可以通过创建例如通过电子邮件发送的提醒以安排患者进行诊所访问以及通过安排由标准处置方案定义的具体体外诊断(IVD)测试来支持临床医生。这样的IVD参数的示例是针对肝功能的谷丙转氨酶(GPT)、草酰乙酸转氨酶(GOT)、伽马谷氨酰转肽酶(伽马-GT，GGT)、针对肾功能的肌酐、针对与整体健康状态相关联的各种参数的全血计数(FBC)、炎症以及对骨髓的损伤等。可以相应地根据医院和诊所的指南而定义具体测试和研究。为此，癌症处置规程可以包括用于有权在系统200中输入并修改临床规程的特别用户的规则编辑器工具。

此外，癌症处置规程可以被用于验证所执行的处置对进度的遵守。例如，临床医生必须输入IVD测试和成像研究的结果，以便用文件证明已经及时地遵守了所要求的诊断步骤。可替代地，可以从例如实验室信息系统(LIS)的相应信息系统自动地检索该数据。以相似的方式，规程所要求的处置(药物、照射)的实际递送必须被输入至该系统。再者，如果肿瘤学信息系统(OIS)或任何等效系统是可用的，则可以自动地从该系统检索处置信息。如果存在着与标准规程的偏差，则系统200可以提供如何处理那些偏差的规则。例如，系统200可能建议在正常不作为处置过程的一部分的一天执行额外的照射，以补偿错过的一天(例如由于患者未出席处置)。监测与癌症处置规程的偏差可能是有关的，因为偏差可能使先前关于图1讨论的处理步骤无效。在这种情况下，系统200可以将该系统对患者的进一步监测可能未被可用的模型涵盖的信息提供至临床医生。

虽然已经在附图和前面的说明书中详细地图示和描述了本发明，但这种图示和描述应被视为是说明性和示例性的而非限制性的；本发明并不局限于所公开的实施例。通过研究附图、公开内容和随附权利要求，本领域技术人员在实施要求保护的发明时能够理解和想到对所公开实施例的各种变型。在权利要求中，词语“包括”并不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”并不排除多个。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中记载的若干项的功能。在彼此不同的从属权利要求中记载某些措施的纯粹事实并不指示这些措施的组合不能被用于实现有利的效果。可以将计算机程序存储/分布在适当的介质当中，所述介质例如是光存储介质或者与其他硬件一起提供的或者作为其他硬件的部分的固态介质，但是，也可以使所述计算机程序以其他形式分布，例如，通过因特网或者其他有线或无线电信系统。权利要求中的任何附图标记不应被解释为具有限制范围的作用。

权利要求中包括附图标记，然而，附图标记的包括仅出于清楚的理由，并且不应当被解释为限制权利要求的范围。

Claims

1.一种评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的方法，包括：

-接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据(101)，

-将毒性水平的所述生物标志物与在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围相比较(103)，以及

-在毒性水平的所述生物标志物落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之外的情况下发出警告信号(105)。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症处置规程包括适于支持相应的临床机构中的临床医生遵守由相应的临床机构定义的癌症处置规程的规则组。

3.如权利要求2所述的方法，其中，作为对所发出的警报信号的响应，所述规则组能由用户编辑，以便修改所述癌症处置规程。

4.如权利要求1所述的方法，其中，在所述患者的毒性水平落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之内或所述患者的毒性水平被认为可接受的情况下(107)，包括毒性水平的所述生物标志物的所述患者相关数据被认为有资格作为参考数据，将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物。

5.如权利要求4所述的方法，其中，将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物的所述步骤是自动进行的。

6.如权利要求1所述的方法，其中，所述警告信号还包括指示应当如何根据所发出的警告信号调整所述癌症处置的调整数据。

7.如权利要求1所述的方法，其中，将毒性水平的所述参考生物标志物与患者相关参考数据相关联，其中，在将毒性水平的所述生物标志物与毒性水平的参考生物标志物的所述范围相比较之前，基于所述患者相关数据和所述患者相关参考数据而执行分类，以便将所述患者分类到类别中，从而使得所述患者相关数据至少部分地匹配所述患者相关参考数据，所述比较基于将所述患者的毒性水平的所述生物标志物与相同或相似类别内的毒性水平的参考生物标志物相比较。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述类别从下列一个或多个中选择：

-所述患者的性别，

-所述患者的年龄，

-所述患者的先前病史，

-所述患者的地理起源，以及

-所述患者的处置方案。

9.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者相关数据还包括以下至少一个：

-关于所述患者已经经受的先前处置的数据，或

-指示所述患者尚未经受的处置的数据，或

-指示所述先前处置或即将到来的处置的日期的数据，或

-指示所述先前处置的结果的数据，或

-识别所述患者的标识，或

-以上的组合。

10.如权利要求1所述的方法，其中，经由毒性水平的已采集的生物标志物的线性组合评价由所述癌症处置造成的毒性水平的所述生物标志物。

11.如权利要求10所述的方法，其中，所述线性组合包括以下至少一个：

-所述已采集的生物标志物的水平的线性组合，

-不同生物标志物的线性组合。

12.一种计算机程序产品，其用于在所述产品在计算机上运行时令处理单元执行如权利要求1至11中的任一项所述的方法的步骤。

13.一种用于评价经受癌症处置规程的患者的毒性水平的系统(200)，包括：

-接收器(201)，其适于接收包括由所述癌症处置造成的毒性水平的生物标志物的患者相关数据(208)，

-数据库(202)，在其中存储有在相似癌症处置期间造成的毒性水平的参考生物标志物的范围，

-处理器(203)，其适于：

14.如权利要求13所述的系统，其中，所述处理器(203)还适于在所述患者的毒性水平落到毒性水平的参考生物标志物的所述范围之内或所述患者的毒性水平被认为可接受的情况下(107)，将所述患者相关数据添加至所述数据库(202)，并且因而认为所述患者相关数据(208)有资格作为参考数据，由此将所述患者的毒性水平的所述生物标志物随后添加至毒性水平的所述参考生物标志物。