CN102565148A

CN102565148A - 微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法

Info

Publication number: CN102565148A
Application number: CN2011104471749A
Authority: CN
Inventors: 杨志军
Original assignee: Guangdong University of Technology
Current assignee: Three British precision control (Tianjin) instrument equipment Co., Ltd.
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2031-12-28
Also published as: CN102565148B

Abstract

本发明是一种微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法。包括传感器基体、预应力薄膜，传感器基体上设有空气腔，传感器基体上装有溶液腔壁，溶液腔壁围成溶液腔，预应力薄膜固定在传感器基体上，隔开溶液腔和空气腔，微型硅梁穿过预应力薄膜分别置于溶液腔和空气腔中，溶液腔装有允许葡萄糖自由通过、并阻止聚合物溶液逃离溶液腔的半透膜，溶液腔内装有能与微型硅梁作用产生阻尼力的聚合物溶液；空气腔的侧壁上固定有电容固定极板，电容固定极板与微型硅梁上装设的电容动极板组成差分电容，微型硅梁还装设有铁磁材料层。本发明通过电磁场的脉冲激励作用到微型硅梁上的铁磁材料层，引发梁膜结构的振动，改变差分电容值，实现葡萄糖浓度的连续测量。

Description

微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法

技术领域

本发明是一种用于糖尿病人的血糖连续检测的皮下植入式葡萄糖浓度连续监测传感器及制作方法，特别是一种微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法，属于葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法的创新技术。

背景技术

糖尿病是一种代谢性疾，也是最常见的慢性病之一，其特点是持续的高血糖症。越早发现病情，控制饮食，口服降压药，注射胰岛素，抑制由于血糖过高或过低产生的其它危害人体健康的症状，是目前医学上所能做的办法。因此，对血糖的准确测量和连续监测，具有十分重大的意义。葡萄糖传感器(Glucose sensor)是应用电化学或光学原理进行葡萄糖检测的种装置。目前大部分传感器是属于化学传感器，利用葡萄糖酶的选择性，在氧化葡萄糖过程中产生电流，通过检测电流强度来计算葡萄糖的浓度。主要的研究集中在如何通过化学修饰电极来提高葡萄糖酶的活性，并研究了碳纳米管等新材料来做电极，吸附更多的葡萄糖酶，并提高其活性。后来的研究采用了铂金电极，不再需要葡萄糖酶，提高传感器的灵敏度和寿命。但化学传感器在检测过程中消耗了葡萄糖影响了实际测量血糖水平。此外，电化反应中的葡萄糖消耗率受到扩散的限制。由于生物污染扩散层由蛋白质吸附（例如，细胞沉积，形成胶囊）在传感器表面任何变化影响扩散速度，影响了设备的灵敏度。此外，漂过氧化氢的生产和干扰从电极活性化学物质可能会导致侵蚀传感器的电极和功能酶失活，影响设备的准确性，可靠性和寿命。

为了解决电化学方法检测的不足，基于葡萄糖感应技术的皮下植入方法正在积极的研究中。特别是，一些用稳定的具有亲合力的葡萄糖粘合剂的方法已经显示出了很大应用前景。在这些方法中，葡萄糖不会被消耗，不需要去考虑组织中局部葡萄糖浓度的相互影响，也不需要去考虑产品之间的相互作用而产生的腐蚀。同时，在植入传感器表面的生物体的沉淀只发生在平衡稳定时间，测量精度不会有任何改变。一种被广泛使用的亲和性传感器技术是基于伴刀豆球蛋白A的，伴刀豆球蛋白A对葡萄糖有自己特定的粘合剂，它能通过荧光性或粘性的方法检测到。遗憾的是，伴刀豆球蛋白A具有免疫性和细胞毒素，并且会随着时间而减弱。另外，利用了合成葡萄糖粘合剂聚合物的亲和性感应器系统能够有可能去解决这些问题。特别是，将一些酸性组织和葡萄糖合成在一起（ph值跟生理值一样）形成的聚合物已经发展成为一系列用于葡萄糖检测的方法，例如通过荧光，体积改变和传导率去检测。目前，哥伦比亚大学发展了一种新的基于酸性的亲和性传感器系统，它是利用聚乙烯聚合物(acrylamide-ran-3- acrylamidophenylboronic acid) (PAA-ran-PAAPBA)。在这个系统中，葡萄糖与PAA-ran-PAAPB分子骨架上苯硼酸结合成成强壮的酯键，而增加了聚合物溶液的黏度。该结合过程是可逆的，结合方向由葡萄糖浓度决定。微电系统技术（简称MEMS）能够使可植入的传感器用于新陈代谢的监测，它微小的体积能提高测量的实时响应和减小侵入力。MEMS和相关的技术已经被用于葡萄糖传感器上，是一种基于微机电系统振动信号检测方法。

在先技术之一 (参见“Nanotube glucose sensors 纳米管葡萄糖传感器”, Chemical and engineering news; news edition of the American Chemical Society, 2004, 82(51)47-47)基于近红外光学传感器探测由于纳米管的电特性导致的荧光变化。具体做法是，将单层葡萄糖氧化酶装配到纳米管上，铁氰化钾吸附到表面。当葡萄糖与葡萄糖氧化酶结合时，与铁氰化合物经过复杂反应，产生了过氧化氢，该反应导致了纳米管电属性的变化，从而导致了荧光的变化，而荧光的变化程度与葡萄糖浓度有关。但是，在探测中消耗了葡萄糖。

在先技术之二（参见“Nonenzymatic glucose sensor 无酶葡萄糖传感器” Chemical and engineering news; news edition of the American Chemical Society, 2002, 80(43)33-33）提出了一种改进的可以检测血液中D型葡萄糖浓度的电化学糖类传感器。该传感器由英格兰巴斯大学有机化学讲师Tony D. James及其合作者设计，包含两个硼酸接收器，一个已糖选择的已环链接单元，和一个电活性二茂(络)铁读出单元，与D型葡萄糖的连接常数是以前的硼酸接受子的40倍。改传感器还能跟D型果糖，D型半乳糖，D型甘露糖结合。无酶糖类传感器克服了酶传感器的寿命限制。

在先技术之三 (参见“A MEMS viscometric sensor for continuous glucose monitoring 一种用于葡萄糖连续监测的黏度传感器微机电系统”, Yongjun Zhao, Siqi Li, Arthur Davidson, Bozhi Yang,QianWang and Qiao Lin. Journal of Micromechanics and Microengineering, 17(2007) 2528-2537) 提出了一个旨在连续监测糖尿病患者血糖水平的MEMS传感器。该器件具有磁驱动的微悬臂梁振动，微悬臂梁位于一个通过半透膜与环境隔开的微型溶液腔中。血糖检测是基于亲和力结合使用原则解葡聚糖刀豆A型（刀豆蛋白A）作为传感液。该葡萄糖浓度测定粘度引起的变化，通过检测由葡萄糖浓度绑定，通过测量悬臂的振动参数。该装置能够测量有关生理葡萄糖浓度从0到25m/L毫米，分辨率优于0.025m/L，相灵敏度优于-0.4mL^-1。该传感器对葡萄糖浓度变化有一个时间常数下降到4.27分，并可以进一步改善，优化设备的设计。

在先技术之四 (参见“A MEMS Affinity Glucose Sensor Using a Biocompatible Glucose-Responsive Polymer 一种应用生物兼容葡萄糖应答聚合物的MEMS亲和葡萄糖传感器”，X. Huang, S. Li, J. Schultz, Q. Wang and Q. Lin. Sensors and Actuators B: Chemical , 140: 603-609, 2009) 改进了聚合物溶液，一个改进后的装置中，刀豆蛋白A，这是不生物相容性，是一种无毒高分子合成与取代。这些设备展示了粘亲和可行性血糖检测，但需要一个光杆安装使用悬臂挠度测量，这是不兼容皮下植入手术。

在先技术之五 (参见“A Capacitive MEMS Viscometric Sensor for Affinity Detection of Glucose一种用于葡萄糖亲和测量的电容式MEMS阻尼传感器”，X. Huang, S. Li, J. Schultz, Q. J. of Microelectromechanical Systems, 18: 1246-1254, 2009.)设计了电容式振动阻尼微型葡萄糖传感器。其工作原理如下：葡萄糖分子通过半透膜进入传感器，聚合物溶液与葡萄糖可逆结合（结合程度取决于葡萄糖浓度），从而导致溶液粘度的变化。粘度变化改变膜的振幅，导致膜上电容的变化。该方法不消耗葡萄糖，也不消耗任何试剂，材料与生物兼容,可以植入皮下长期工作。目前面临的问题是：

1）振动的非线性

由于存在密封空气，影响了膜的刚度,当振幅增大时，非线性振动明显。

2）电容值太小，容易受干扰

为了降低振动非线性，只能加大密封空气的厚度，从而减少了电容值。此外，还可能出现复杂的振型，抵消部分电容变化。

3）葡萄糖扩散缓慢

葡萄糖进出传感器通过半透膜，振动过程中内部溶液的流动为层流，葡萄糖只能通过自由扩散，速度较慢，而且会产生不均匀的情况。

发明内容

本发明的目的在于考虑上述问题而提供一种能在无需消耗葡萄糖的情况下实现葡萄糖浓度的连续测量，节省能源消耗，以便无线植入，使传感器的工作时间更长的微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器。

本发明的另一目的在于提供一种方便实用，制作简单的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器的制作方法。

本发明的技术方案是：本发明的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器，包括有传感器基体、预应力薄膜、微型硅梁、铁磁材料层、电容动极板、电容固定极板、聚合物溶液、半透膜、溶液腔和空气腔，其中传感器基体上设有空气腔，传感器基体上装设有溶液腔壁，溶液腔壁围成溶液腔，预应力薄膜固定在传感器基体上，隔开溶液腔和空气腔，微型硅梁穿过预应力薄膜分别置于溶液腔和空气腔中，溶液腔装有允许葡萄糖自由通过、并阻止聚合物溶液逃离溶液腔的半透膜，溶液腔内装有能与微型硅梁作用产生阻尼力的聚合物溶液；空气腔的侧壁上固定有电容固定极板，电容固定极板与微型硅梁上装设的电容动极板组成差分电容，微型硅梁还装设有铁磁材料层。

上述溶液腔壁上设有分布式小孔。

本发明的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器的制作方法,包括如下步骤：

1)在热生长硅上，电镀铁磁材料层和电容动极板，用线切割或光刻方法获得微型硅梁，然后镀上牺牲层和气相沉积聚对二甲苯薄膜；再在上述薄膜上镀电容固定极板，最后气相沉积聚对二甲苯薄膜，形成差分电容子装配体，保证了差分电容的对称性和精度要求；

2)在硅基体上深度刻蚀或者电火花加工深槽，形成传感器基体，将第一步得到的差分电容子装配体粘结安装到传感器基体上；

3)气相沉积聚对二甲苯，形成预应力薄膜，溶解牺牲层；在溶液腔中安装半透膜，对器件进行封装。

本发明由于采用包括传感器基体、微型硅梁和预应力薄膜组成的复合结构，预应力薄膜固定在传感器基体所设的中空腔体内，并将传感器基体所设的中空腔体隔开为溶液腔和空气腔，微型硅梁穿过预应力薄膜分别置于溶液腔和空气腔中，本发明通过电磁场产生对复梁膜结构的脉冲激励，当聚合物的粘度变化时，与之耦合的梁膜结构的振幅会随之改变，从而改变差分电容的峰值，实现葡萄糖浓度的检测。由于葡萄糖浓度的测量是通过葡萄糖与聚合物溶液可逆结合改变粘度实现，本发明采用生物兼容材料和聚合物溶液，安全，寿命长。采用空气腔与溶液腔分开，复合梁膜结构的振动保证流体不受压缩，提高了传感器的线性范围；采用带孔梁，减少液体惯性力，增加黏性阻尼力，同时增加了葡萄糖的扩散。采用差分电容，信号更强。本发明提高振动的线性范围，提高阻尼力的影响，另外，本发明还可通过溶液端悬臂梁上加工小孔来降低惯性影响，进一步提高阻尼力影响，提高电容信号强度，更加节省能源消耗，以便无线植入，使传感器工作的时间更长。本发明的传感器能在无需消耗葡萄糖情况下实现葡萄糖浓度的连续测量，并应用节能的脉冲方式激励，通过电容振幅测量溶液的阻尼，从而推算葡萄糖的浓度。本发明是一种设计巧妙，性能优良，方便实用的微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器及制作方法。

附图说明

图1为本发明的结构示意图；

图2为本发明制作工艺流程图。

具体实施方式

实施例：

本发明的结构示意图如图1所示，本发明的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器，包括有传感器基体1、预应力薄膜2、微型硅梁3、铁磁材料层4、电容动极板5、电容固定极板6、聚合物溶液7、半透膜8、溶液腔9和空气腔10，其中传感器基体1上设有空气腔10，传感器基体1上装设有溶液腔壁12，溶液腔壁12围成溶液腔9，预应力薄膜2固定在传感器基体1上，隔开溶液腔9和空气腔10，微型硅梁3穿过预应力薄膜2分别置于溶液腔9和空气腔10中，溶液腔9装有允许葡萄糖自由通过、并阻止聚合物溶液逃离溶液腔 9的半透膜8，溶液腔9内装有能与微型硅梁3作用产生阻尼力的聚合物溶液7；空气腔10的侧壁上固定有电容固定极板6，电容固定极板6与微型硅梁3上装设的电容动极板5组成差分电容，微型硅梁3上还装设有用于电磁力驱动的铁磁材料层4。上述电容动极板5与空气腔10的电容固定极板6组成差分电容，增强了信号强度。

本实施例中，电容固定极板6为固定在空气腔10的侧壁上的两块金膜，两块金膜与微型硅梁3上装设的电容动极板5组成差分电容，上述铁磁材料层4嵌在空气腔10内的微型硅梁3上，通过微型电磁铁的脉冲激励，引发梁膜结构的振动。由于微型硅梁3的弯曲刚度远大于薄膜的弯曲振动刚度，微型硅梁3基本是刚体运动，起到放大和传递电磁力和阻尼力的作用。薄膜在微型硅梁3的作用下弯曲振动，基本保证了空气腔10和溶液腔9的体积不会发生变化。

本发明的微型差分电容葡萄糖连续监测阻尼传感器的制作方法,包括如下步骤，如图2所示：

1)在热生长硅上，电镀铁磁材料层4和电容动极板5，用线切割或光刻方法获得微型硅梁3，如图2中的（a）图；然后镀上牺牲层11和气相沉积聚对二甲苯薄膜，如图2中的（b）图；最后在薄膜上镀电容固定极板6，最后气相沉积聚对二甲苯薄膜，如图2中的（c) 图，形成差分电容子装配体，保证了差分电容的对称性和精度要求。

2)在硅基体上深度刻蚀或者电火花加工深槽，形成传感器基体1，如图2中的（d）图，将第一步得到的差分电容子装配体粘结安装到传感器基体(1)所设的深槽上，如图2中的（e) 图；

3) 气相沉积聚对二甲苯薄膜，形成预应力薄膜2，溶解牺牲层11，如图2中的（f) 图；安装溶液腔壁12和半透膜8，溶液腔壁12围成溶液腔 9，最后对器件进行封装，如图2中的（g) 图。

本发明所测量的葡萄糖浓度是通过测量与葡萄糖可逆结合的聚合物溶液的阻尼来实现，其结构特点是，预应力薄膜2将空气腔和聚合物溶液腔分开，铁磁材料在电磁力的作用下驱动微型硅梁(3)绕与预应力薄膜2的相交线作旋转运动，同时带动预应力薄膜2作二阶弯曲振动，保证了电容器中的气体和聚合物溶液的体积不变。微型硅梁3在溶液腔9部分与聚合物溶液互相作用，产生阻尼力，改变微型硅梁3在给定电磁驱动力下的振幅。微梁上的电容动极板5与空气腔壁的电容固定极板6组成差分电容，微型硅梁3的振幅由差分电容值的变化反应。血液中的葡萄糖通过半透膜8自由进出，葡萄糖与聚合物的可逆结合改变溶液的粘度，从而影响微梁的振幅和差分电容的电容值。

所述的微型梁膜组合结构的阻尼可以通过微型硅梁3与溶液腔9的腔壁的间隙调节，从而根据所测阻尼的范围设计最佳的间隙大小，提高传感器的灵敏度。

另外，还可以通过在溶液腔9的腔壁加工分布式小孔，减少液体的惯性力影响，而提高阻尼力的影响。

Claims

1.一种微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器，其特征在于包括有传感器基体(1)、预应力薄膜(2)、微型硅梁(3)、铁磁材料层(4)、电容动极板(5)、电容固定极板(6)、聚合物溶液(7)、半透膜(8)、溶液腔(9)和空气腔(10)，其中传感器基体(1)上设有空气腔（10），传感器基体(1)上装设有溶液腔壁(12)，溶液腔壁(12)围成溶液腔 (9)，预应力薄膜（2）固定在传感器基体（1）上，隔开溶液腔（9）和空气腔（10），微型硅梁(3)穿过预应力薄膜(2)分别置于溶液腔 (9)和空气腔(10)中，溶液腔(9)装有允许葡萄糖自由通过、并阻止聚合物溶液逃离溶液腔 (9)的半透膜(8)，溶液腔 (9)内装有能与微型硅梁(3)作用产生阻尼力的聚合物溶液(7)；空气腔(10)的侧壁上固定有电容固定极板(6)，电容固定极板(6)与微型硅梁(3)上装设的电容动极板(5)组成差分电容，微型硅梁(3)上还装设有铁磁材料层(4)。

2.根据权利要求1所述的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器，其特征在于上述溶液腔壁(12)上设有分布式小孔。

3.一种根据权利要求1所述的微型差分电容式葡萄糖连续监测阻尼传感器的制作方法,其特征在于包括如下步骤：

1)在热生长硅上，电镀铁磁材料层(4)和电容动极板(5)，用线切割或光刻方法获得微型硅梁(3)，然后镀上牺牲层(11)和气相沉积聚对二甲苯薄膜；再在上述薄膜上镀电容固定极板(6)，最后气相沉积聚对二甲苯薄膜，形成差分电容子装配体，保证了差分电容的对称性和精度要求；

2)在硅基体上深度刻蚀或者电火花加工深槽，形成传感器基体(1)，将第一步得到的差分电容子装配体粘结安装到传感器基体(1)上；

3) 气相沉积聚对二甲苯，形成预应力薄膜(2)，溶解牺牲层(11)；在溶液腔 (9)中安装半透膜(8)，对器件进行封装。