CN102549588A - 用于产生状态指示的装置和方法 - Google Patents

Abstract

一种利用数据值的时间序列(每个数据值表示在某个时间处主体状况的生理指标)来产生状态指示的装置，包括：变换器(132)，用于利用变换规则将数据值的时间序列变换成数据值的变换序列，其中该变换规则是使得由数据值的变换序列表示的生理指标的时间进程中的某个特性比在变换以前的时间进程更具有线性；变化速率计算器(135)，用于计算对于数据值的变换序列的估算的变化速率；以及处理器(137)，用于处理该估算的变化速率从而输出状态指示。

Description

用于产生状态指示的装置和方法

技术领域

本发明涉及用于监测、显示、控制和解释通常提取自哺乳动物的体液分析物的数据的医疗仪器及系统。

背景技术

糖尿病(DM)是一系列代谢紊乱的统称，这些代谢紊乱主要由葡萄糖调节系统的缺陷所引起，从而导致产生胰岛素的β细胞的部分或全部破坏。胰岛素抗性、胰岛素的不足量或全部丧失会减少或抑制反调节方式以实现葡萄糖稳态。受损的葡萄糖调节反映在葡萄糖水平升高和葡萄糖波动。

升高的葡萄糖水平，高血糖，会逐步诱导或增加发展糖尿病性微血管并发症和大血管并发症的风险。长期风险和并发症相对于葡萄糖平均水平大致呈指数级增加。微血管并发症包括神经病(神经损伤)、肾病(肾脏疾病)和视力障碍(视网膜病、青光眼、白内障和角膜疾病)。大血管并发症包括心脏病、中风和周围血管疾病(其可以导致溃疡、坏疽和截肢)。另外，其它并发症包括感染、代谢困难、阳痿、自主神经病和妊娠问题。

DM治疗的目标是将血糖浓度持续维持接近正常血糖量。这意味着停留在低于高血糖水平(hyperglycemic level)但高于临界浓度水平，在该临界浓度水平下葡萄糖的量不足以用于至关重要的能量供应，即低血糖。当葡萄糖浓度太低时，出现排除自我治疗的症状如无意识、意识错乱或癫痫发作。复发性的严重低血糖事件会增加脑损伤的风险。

对于糖尿病患者，自我管理是一项终身斗争的事件：设法实现治疗目标，同时在低血糖症的短期风险和长期医疗并发症(由于高血糖)的风险之间进行平衡。具有多种影响因素的DM的动力学和复杂性，连同用于治疗的不充分的选项，使得成功治疗成为一项困难的挑战。例如，在瑞典，(因其良好的保健而闻名)，仅大约50％的糖尿病患者达到治疗目标。

除胰岛素治疗方案之外，DM治疗主要依靠行为饮食调整、生活方式管理和/或抗糖尿病药物治疗。随着病情的发展，后者通常成为必要的，并且可以通过各种各样的药物来治疗。最常见的药物是口服剂如增加对胰岛素的灵敏度的二甲双胍(metformin)，以及刺激胰腺以产生更多的胰岛素的磺酰脲(sulfonylurea)。另一方面，胰岛素作用于细胞以刺激葡萄糖的摄取、利用和储存。

与DM类型无关，治疗目标和策略是基于血糖仪读数，其来自利用血糖的自我监测(SMBG)的稀少采样的手指刺破或通过密集采样的连续葡萄糖监测(CGM)。

使用血糖仪是用于量化血糖浓度的最常用的方法。在个体之间，测量的频率变化很大，其取决于疾病的类型和进展、动机、治疗方案和其它情况。在糖尿病的现代强力疗法中，实施FBG(空腹血糖)、餐前(饭前)和餐后(饭后)血糖测量。一般而言，更多的每日测量使得获得更好的控制和更小的葡萄糖可变性。

在CGM中，皮下插入一次性葡萄糖传感器并连续地确定血糖水平直到在几天以后需要更换传感器。虽然CGM已经被证明是有用的，但它的使用仍然有限，部分地由于它的高成本、准确性和可靠性问题。另外，CGM技术形成用于闭环人工胰腺研究的基础并涉及利用控制器将胰岛素泵连接于CGM。

在手持式测量装置、医疗装置显示器和用于计算机、智能电话等的糖尿病软件中可以发现血糖数据的呈现。许多血糖仪仅作为离散数字显示血糖值，而一些血糖仪则图形显示葡萄糖水平，这使得能够监测随时间的血糖变化和趋势。先进的血糖仪、CGM和用于糖尿病数据分析的软件有时以一维条形图或温度计型显示器或二维图(其中Y轴表示具有线性范围的葡萄糖水平以及X轴表示时间)来显示数据，。此外，在糖尿病软件中，标准统计测量，其包括算术平均值、标准偏差、变动系数、最小值和最大值，经常应用于在不同时间范围和时间段上的葡萄糖读数。葡萄糖读数是用户可获得的仅有的反馈信息以评估和评价治疗方案的效果。

尽管在治疗糖尿病方面的药物和技术进步，但用来达到满意的血糖水平的手段既不足够也不充分。葡萄糖动力学的复杂性要求患者开动理解因果关系，以积极主动而不是反应性地行动。来自典型仪器和工具的治疗反馈表现出严重的局限性，这妨碍了对于糖尿病控制中涉及的问题的理解。

目前用于呈现和解释血糖数据的工具和方法是基于普通统计学方法，其假设采样的葡萄糖数据是正态(高斯)分布的。正态分布的数据提供了具有特征性钟形状的概率分布，其在平均峰的两侧对称地下降。

相反，一些研究者[美国申请10/240,228，Kovatchev和Cox]已经不正确地提出，血糖的分布遵循对数正态分布。另外，在他们提出的方法中，失去了以mmol/l或mg/dl表示的血糖特性(glycemic identity)并使用了替代值。截至今日，除正态高斯分布之外，并没有基于葡萄糖数据为对数正态分布或任何其它分布的假设的可商购获得的仪器或工具。

本发明的研究表明，血糖的浓度和动力学受生物学约束条件、各种复杂的相互作用和非线性生物学控制机制影响。因此，血糖和它的测量通常既不是正态也不是对数正态分布的。因而，葡萄糖数据的呈现、指示和统计经常是偏离的，并因此损害对观测者的解释、治疗和潜力反馈。

葡萄糖浓度表现出下限，其意味着，这个浓度永远不会降到零。生物学上，存在安全机制如激素信号传导和葡萄糖释放，其努力为生命器官供应必要量的能量用于存活。在范围的上端，另一种保护性机制，肾阈(renalthreshold)，限制由血糖水平升高引起的细胞损伤和急性酮酸中毒(acuteketoacidosis)。相对于逐渐增加量的葡萄糖水平，这种个体间的可变阈值触发肾脏将过量葡萄糖释放到尿中。

上述界限在它们的机制中是通用的。然而，它们出现的浓度水平以及产生的代谢影响在个体之间变化很大。重要但完全被忽视的是这样的事实，即每个个体具有独特的葡萄糖概率分布，其另外随着时间而变化。它的形状和不对称性极大地受DM类型、DM阶段、葡萄糖控制和治疗方案影响，参见图1和2。因此，目前的方法、仪器和工具并没有考虑到这一点，并且通常遭受不正确的偏见。

呈现和图形解释

在糖尿病的自我管理或临床仪器中目前使用的用于呈现和显示葡萄糖数据的方式利用线性呈现量表(linear presentation scale)。典型的仪器是血糖仪、CGM和各种计算机软件工具。葡萄糖信息的呈现和显示既不适合于也未被校正用于独特的生理状态、葡萄糖动力学和葡萄糖统计学(其表征个别糖尿病患者、或患者群体)。葡萄糖读数的典型群(聚类，cluster)将通常不是围绕平均值对称地分布的，这使得难以解释葡萄糖水平的变化，并且有时会误导观测者或使观测者费解。另外，基于典型分布(正态或甚至对数正态)的假设的通用呈现量表(presentation scale)，对于许多患者，将抑制在血糖范围的重要区域(如在低血糖区或高血糖区)中的分辨率，从而难以进行潜在风险评估。

实时葡萄糖监测和相关方法

葡萄糖监测的一个子领域着重于实时测量。这主要涉及连续葡萄糖监测装置(CGM)，或连同胰岛素给予泵一起，形成人工胰腺。葡萄糖浓度变化的实时监测通常由变化速率指示器和预测性报警构成。为了足够的性能，这样的特征需要葡萄糖传播随着时间的某种线性化。这个先决条件通常不满足。

在一些仪器中，通过箭头来呈现变化速率，其中倾斜角反映葡萄糖变化的速度和估算风险。因为驱动箭头的倾斜角的检测器通常并不考虑该非线性葡萄糖传播，所以指示经常是误导的。因此这样的指示器不能正确地展示由某个葡萄糖水平变化所引起的风险的大小。

此外，非线性葡萄糖传播会损害典型报警预测算法的准确性和可靠性。这导致对于某些类型的DM患者，在高血糖范围内不必要的和不相关的报警和指示，以及在低血糖范围内太少的报警和太小的指示。因而，这种特征的真实临床值在某种程度上受到了制约。

统计学指标(statistical measure)

统计学分析，例如葡萄糖平均值和葡萄糖可变性的估算，是更加先进的血糖仪、CGM和计算机软件工具内的典型特征。在诊断、分类、自我护理和治疗中，平均葡萄糖水平的估算是基本的。估算平均葡萄糖值的正常做法是利用算术平均值。对于不对称的葡萄糖分布，这致使不可靠的结果。而且，葡萄糖分布的性能和获得平均值的方式都会影响可变性指标，即标准偏差或变动系数。从治疗前景看，这些标准测量的缺点意味着降低的诊断准确性、不正确的解释和不准确的结果。

总之，在糖尿病领域，来自测量结果、诊断、分析、治疗、以及自我护理的用户反馈自从它的起初就被这样的问题困扰，这些问题源自血糖数据是正态分布(或在某些情况下，是对数分布)的假设。不幸地，这适用于来自用于葡萄糖测量结果的临床实验室设备和自我管理装置的一切，适用于在临床研究和科学研究中呈现的结果和统计数据。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种改进的用于产生状态指示的构思。

这个目的通过根据权利要求1所述的装置、根据权利要求18所述的方法或根据权利要求19所述的计算机程序而实现。

本发明的理论研究表明，每个个体具有独特的以及随时间而变化的葡萄糖概率分布，其受到DM类型、DM阶段、葡萄糖控制和治疗方案的极大影响，参见图1。本文描述的发明和实施方式教导了新的变换方法，其用于改善来自存储、显示和/或测得的血糖数据的呈现、解释、自我护理、临床决策和血糖控制。

尤其是，本发明教导了一种变换方法，该方法将任何血糖数据集变换成具体目标分布(target distribution)。目标分布的选择依赖于具体应用的特性和变换的使用如视觉显示呈现(治疗指导)、统计分析(诊断和分类)、预测(报警)或胰岛素剂量(人工胰腺)。而且，可以针对任何个体或任何群体来优化该变换，这独立于原始数据的葡萄糖分布。基于本发明的变换计划用于与葡萄糖监测、计算或呈现有关的各种类型的装置，包括血糖仪、涉及胰岛素泵的系统、计算机软件和医疗器械。

本发明的一个进一步的实施方式教导了一种降低灵活性和准确性的简化变换，其可以用于关注计算成本和复杂性的应用。

呈现和图形解释

本发明的一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用于血糖数据和读数的改善的视觉呈现。该方法是基于获自给定群体的统计分布的呈现量表。本发明提供了增强的葡萄糖变化和变动的可视化。这改善用户对葡萄糖动力学的理解，其进而有益于自我护理和治疗。因而，更加充分反映出由某个葡萄糖水平变化导致的风险和生理影响。改进的图形空间的利用导致较小、但从治疗前景看是重要的葡萄糖浓度变化的优异解释。从治疗前景看，这种呈现量表使得可以在统计上并且更加生理上准确的方式来呈现、显示、和分析血糖信息，从而改善采取适当行动的可能性和改善自我护理。

变换可以用来产生呈现量表，用于由DM类型、血糖控制限定的不同群体，或用于已定义的治疗方案。通过利用在图表中的个体化或基于群体的非线性变换量表，对血糖数据进行图形可视化，其中根据所述变换，重新定位Y轴上的记号(勾号，tick)位置，同时相应的刻度线(记号标记，tick mark)则保留它们的原始特性。因此，保留血糖特性，即mmol/l或mg/dl。可以根据用户的偏好来调节刻度线的定位和分辨率。

例如，在该实施方式的一种模式中，重新定位的刻度线是等距的(并且刻度线值是大致准确的)，以类似典型的线性图表。在该实施方式的另一种模式中，重新定位的刻度线是接近等距的(并且刻度线值被粗略地四舍五入)，以尽可能紧密地类似典型的线性图表。

实时葡萄糖监测以及相关方法

本发明的另一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用于线性化在CGM内沿葡萄糖浓度范围的任意血糖水平变化。优选在变化速率指示器之前应用提出的方法。这改善灵敏度和准确性，从而可视化给定血糖变化速率对个体产生的真实影响。因而，用户可以更好地解释和理解血糖事件的动力学并相应地作出反应。可以视觉地呈现变化速率，最典型地以箭头或声音信号的形式，其中箭头倾斜角或可听音反映变化速率。

本发明的另一种实施方式应用线性化变换以改善涉及CGM典型的实时监测的预测性报警。因而可以改善这样的报警的准确性和可靠性，从而导致潜在高血糖或低血糖事件的更好预测以及减少不相关的报警。

统计测量结果

对于不同类型和阶段的糖尿病和代谢综合征的诊断、分类和治疗，基本的是，借助于各种自我护理和治疗方法，观测和分析葡萄糖浓度的平均值和可变性如何和为何随着时间而变化。借助于根据本发明的准确且可靠的统计学指标，获得了新的洞察和理解。

本发明的另一种实施方式教导了一种基于变换的方法，和目前可获得的相比，以血糖数据的改善和显著更准确的平均值测量的形式用于对血糖数据进行统计分析。就显著减少为产生可靠平均值所需要的测量数目方面而言，该方法更强大以及更有效。

本发明的又一种实施方式教导了一种基于变换的方法，用于进行血糖数据的改善和显著更准确的可变性指标，即，标准偏差(SD)或变动系数(CV)，这包括上行标准偏差(USD)和下行标准偏差(DSD)以及上行变动系数(UCV)和下行变动系数(DCV)。变动的指标最近已获得重大的关注作为风险度量，这是由于以下科学发现：糖尿病并发症的发现不仅关联于平均葡萄糖水平而且关联于葡萄糖可变性。

人工胰腺调节

本发明的又一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用来改善开环或闭环人工胰腺调节的性能和准确性，通过在葡萄糖传感器和调节器之间插入变换，从而线性化来自葡萄糖传感器的响应，以及减少在控制器算法上的负担，因而优化响应。

根据本发明的第一方面，提供了一种装置和方法，用于处理一组数据值，其中数据值表示在某个瞬间体液的生理指标。上述装置包括：估算概率函数计算器，用于计算与该组数据值有关的估算概率函数；变换计算器，用于计算非线性变换规则，其中使用不同于估算概率函数的预定目标概率函数，以使一组变换数据值的概率函数比实际概率函数更接近于目标概率函数；以及变换器，用于将该变换规则应用于该组数据值或应用于进一步的数据值，该数据值不包括在不同于该组数据值的时间情形的瞬间采样的该数据值集中，以获得至少一个表示生理指标的变换值。优选地，概率函数是概率密度函数或累积分布函数。概率密度函数或累积分布函数可以用于估算的概率函数和/或用于目标概率函数。数据值可以表示体液的任何生理指标，并且在一种实施方式中，是血糖值，其已通过血液分析所获得，或其是利用任何其它非侵入性方式进行采样的。

在一种实施方式中，用于处理一组数据值的装置另外地包括用于利用至少一个变换值的装置，用于控制用于在闭环或开环构造中定量给予药物的装置，或用于产生身体(已从其获得该组数据值或至少一个进一步的数据值)的医学特性的视觉、声音、触觉、机械、电或磁指示。

这个方面的一个具体特征在于，实际计算变换，使得该数据值集，当经受变换时，被变换成数据值的变换集，其实际上具有目标概率函数。因而，在一种实施方式中，可以将具有非正态分布的一组数据值变换成具有正态分布的一组数据值，使得可以将任何计算、分析步骤或其它处理(其依赖于基础数据集具有正态分布的假设)应用于数据值的变换集，以获得更准确的结果(相比于将相同程序应用于非变换集的情况(其违反正态分布的假设))。

根据一个进一步的方面，一种用于处理血糖值的装置包括用于将血糖值变换成变换血糖值的变换器，其中该变换器被构造用于将变换规则应用于血糖值，该变换规则包括第一对数项(包含血糖值的对数)和第二线性项(包含血糖值的线性基值(linear contribution))的组合，其中变换是使得对于具有一个以上血糖值的一组血糖值的每个血糖值，第一对数项和第二线性项均影响相应的变换血糖值。

变换器可以被构造用于利用存储在存储器中的变换图或变换参数如用于变换图的查找表，或用于参数的任何其它存储器，或变换器可以用来根据一组数据值来实际计算具有线性/对数特性的变换图，该组数据值属于某个人或某个群体或群体的某个组，以具有非常准确和具体的变换规则。变换规则将总是具有基本特性：存在线性基值和对数基值，以及重要的是，两种基值的混合或组合，其中在一种实施方式中线性项是用于较高血糖值而对数项是用于较低血糖值。重要的是，这两个项都或多或少影响变换值，因为分段变换(piecewise transform)(具有直到某个边界值的第一部分，其是对数函数，以及具有用于比该边界值更高的值的第二部分，其是线性函数)并不准确地反映血糖数据中的统计信息，使得这样的“分段”变换将不会导致产生高质量变换，具有这样的一组变换值，其和变换以前的数值集相比，显示更准确的高斯正态分布。

在一种实施方式中，上述装置进一步包括用于处理变换血糖值的处理器，用于产生源自变换血糖值的光、声音、触觉、电、磁或机械信号的目的。一种实施方式是，例如，处理器计算变换的数值集的平均值并将平均值变换返回到非变换域，在那里变换回的平均值以任何其它方式显示或指示，以为患者的自我控制或医生对某个患者的诊断/治疗策略提供更准确的工具。取决于实施方式，可以使用不同的刻度线以便以图形方式呈现由变换器输出的数据。可以应用刻度线之间的不同间距或刻度线之间的相等间距，其中通过变换对应于这个变换值的实际值(实值，real value)来计算在显示变换值的变换图中刻度线的具体位置。此外，优选以这样的方式进行图形显示，以使在变换数据的图形图示中在用于相应变换值的刻度线的附近指示实际值，从而用户对变换域仍然具有良好的和直观的理解。这种过程可以应用于对数/线性变换，或当然应用于利用目标和估算概率函数计算得到的变换。

一个进一步的方面涉及利用数据值的时间序列来产生状态指示的装置和方法，其中每个数据值代表主体的状况的生理指标。该装置包括变换器，该变换器利用变换规则将数据值的时间序列变换成数据值的变换序列，其中变换规则是使得在生理指标的时间进程中某个特性比在变换以前的某个特性的时间进程更具有线性。上述装置进一步包括：变化速率计算器，用于计算数据值的变换序列的估算变化速率；以及处理器，用于处理该估算变化速率以输出主体的状态指示。主体可以是人或动物。在一种实施方式中，某个特性是生理指标的下降或上升，其中在另一实施方式中，生理指标是血糖指标，使得该某个特性是血糖上升或血糖下降。然而，也可以利用上述装置和方法来处理任何其它生理指标，对其的变化速率是感兴趣的，如待从体液测量的特性，如血液、尿或淋巴液。另外，当对更好的变化速率计算感兴趣时，也可以分析并不依赖于流体或液体样品的任何其它生理指标，如通过EKG、血压测量或任何其它这样的非侵入性测量获得的非侵入性地取得的指标。

另外，虽然所考虑的某个特性是，例如，血糖值的下降，但作为该某个特性，也可以使用另一特性如随着时间数值的上升、随着时间数值的振幅、或随着时间数值的某种分布图，如特定的上升或下降，例如对数或正弦状上升和下降。某个特性的选择和某个特性的分析仅取决于作为变换规则的基础的数据的生成，并且另外地应有利于使这种某个特性线性化，以和其中还没有应用变换的情况相比具有更好的变化速率度量。

一种实施方式涉及产生估算变化速率的图形、声音或触觉显示，或产生代表估算变化速率的电、磁或电磁信号。另一种实施方式涉及未来或后来数据值的预测，其中取决于后面的值高于或低于阈值如报警阈值，则产生报警指示，其是视觉、声音、触觉、机械、电或磁类的指示。

概率函数可以是任何概率相关函数如概率密度函数(PDF)或累积分布函数(CDF)等，只要这个函数具有相关的或取决于数值集的某个数值或某些数值出现的概率的值。

在一种实施方式中，变化速率计算器被构造用于计算变换值序列的两个变换值之间的差异，以及用于将该差异用与两个变换值有关的时间情形之间的时间差除，其中与两个变换值有关的时间情形取决于某个特性如典型的血糖下降或典型的血糖上升。如所讨论的，任何上升或下降不能仅被使用和计算用于血糖值，而是用于任何其它生理指标。在一种实施方式中，利用由数据值的变换时间序列的数据值定义的线性函数和计算的变化速率来计算预测数据值，以便基于例如外推，可以检测在线性函数和报警阈值之间的交叉点，以找到持续时间，其中将达到报警状态以相应地发出警告。代替外推，还可以利用高阶或更先进的预测方法来找到真正交叉点的甚至更准确的估计。

一种可替换的实施方式用来找出，在某个所选未来时间期内的预测值是否例如，低于报警阈值，以便当是这种情况时，可以将物理警告指示传达给患者。这种过程专门用于连续血糖测量装置，但也可以用于非连续血糖测量，其中，例如，不是以大约五分钟间隔来获取样品，而是可能采用数小时或甚至更长的采样周期，只要获得数据值的时间序列并准备好供处理。

本发明的若干方面涉及用来以新颖和大大改善的方式显示、呈现、解释、控制和/或转换血糖值的变换方法和实施方式。具体地，本发明的若干方面教导了如何应用变换方法，其被优化用于或大或小的群体，或甚至用于个体，以在根据存储、显示和/或测得的血糖数据来呈现、阅读、解释、控制或决策时，改善和提高观测、解释和决策。根据本发明的若干方面的非线性葡萄糖变换(NLGT)提供了用来呈现血糖信息的生理上和统计上更准确的方式。另外，当根据血糖信息来解释和评估效果、影响和风险时，和常规方法相比，它可以提供更高的精度。

附图说明

通过参照以下描述，可以更好地理解本发明的特点和优点，这些描述提出举例说明性的实施方式，其中通过参照附图来利用本发明的原理。

图1示出了对于具有不同葡萄糖平均值的三位示例性患者的PDF。

图2示出了对于具有不同葡萄糖平均值的葡萄糖数据集的平均偏斜度。

图3示出了用于产生数据优化的NLGT-变换的方块图。

图4a示出了估算的PDF，作为每个双态分布(bin)的加权正态概率密度函数的和。

图4b示出了估算的CDF，作为每个双态分布的加权正态累积分布函数的和。

图4c是流程图，其示出了估算概率函数计算器的一种实施方式。

图5示出了数据集的估算累积分布函数(CDF)和真实的CDF。

图6示出了估算的CDF和目标函数。

图7是方块图，其用于产生基于群体的NLGT变换。

图8a示出了基于来自DCCT研究的60个个体的数据集的群体优化变换以及具有特定P和M的估算的对数-线性变换。

图8b是示意性方块图，用于示出对数/线性变换器的一种实施方式。

图8c是示意图，其示出了在几乎实际值的整个数值范围上延伸的较大相互影响区中的对数特性、线性特性以及两种特性的混合。

图8d示出了当被实施用来应用参数公式时的变换器的一种实施方式。

图8e示出了根据本发明一个方面的用于处理血糖数据的装置的一种优选实施方式。

图9a示出了用于数据的图形呈现的方块图。

图9b示出了根据另一方面的用于处理一组数据值的装置的变换计算器的一种实施方式。

图9c示出了在存储于作为数值对的查找表中的变换图的范围内的插值过程的一种实施方式，其中数值对的一个数值是非变换值而数值对的另一数值是相应变换值。

图10示出了轴值(axis value)的置换以恢复和保留血糖特性(mmol/l或mg/dl)。

图11示出了NLGT轴的不同设计。

图12a示出了利用NLGT的预测性报警的方块图。

图12b示出了根据另一方面的装置的变换器的一种实施方式，该装置用于产生状态指示以在整个数值范围内找到某个特性如典型的血糖下降。

图12c示出了变换器的一种实施方式，其中变换器实际计算动态行为曲线的概率函数以及根据概率函数和目标概率函数(其是用于线性特性的概率函数)来最后计算变换规则。

图12d示出了根据本发明的一个方面的用于产生状态指示的装置的方块图。

图12e示出了变化速率计算器的一种实施方式。

图12f示出了当以预测操作方式操作时的处理器的一种实施方式。

图12g示出了当以另一预测模式操作时的处理器的另一实施方式。

图12h示出了一种典型特性，用于解释说明具有较高数字的数值范围的图13所示数据的产生。

图13a示出了源自30位I型糖尿病患者的血糖动力学的一个实例，其中利用具有5分钟采样速率的CGM。

图13b示出了图13a中的血糖动力学的估算的PDF。

图13c示出了图13a中的血糖动力学的估算的CDF以及均匀目标CDF。

图13d示出了变换图，其产生自图13a中的血糖动力学的估算的CDF以及图13c所示的均匀目标CDF。

图14示出了非线形葡萄糖传播如何影响报警预测算法的示意图。

图15示出了利用线性量表的报警预测。

图16示出了利用NLGT量表的报警预测。

图17示出了利用NLGT的变化速率指示的方块图。

图18示出了在表示为箭头的不同血糖水平下-3mmol/lh的血糖变化速率的一个实例。

图19示出了NLGT平均值计算、可变性指标NLGT USD/DSD和度量NLGT UCV/DCV的方块图。

图20示出了在NLGT平均值和中位数之间计算的ARE。

图21示出了DCCT数据集的集中趋势的点估算值。

图22示出了DCCT数据集的集中趋势的点估算值(放大的)。

图23示出了具有闭环或半闭环控制的人工胰腺的简化实施例，其中使用来自连续血糖传感器的实时数据。

图24示出了人工胰腺的简化实施例，其中使用在参照和和实际葡萄糖水平上的NLGT变换。

图25示出了用于综合性装置的方块图，该综合装置包含利用NLGT的图形呈现、利用NLGT的预测性报警、利用NLGT的变化速率指示、NLGT平均值计算、可变性和风险度量NLGT USD/DSD以及NLGTUCV/DCV。

具体实施方式

要注意的是，可以联合或彼此分开地使用以上和随后描述的方面。此外，根据本发明，可以联合或彼此分开地使用本发明的其它不同特征，即作为替代，它们涉及CDF平滑、目标函数、产生变换图/变换函数、变换数据、用于数据集的集合的通用变换、用于数据集的集合的简化通用变换、图形解释、预测性报警和葡萄糖动力学解释、集中趋势的估测、可变性的估测、或人工胰腺。

图1示出了具有不同葡萄糖平均值的三位示例性患者的PDF。

图2示出了具有不同葡萄糖平均值的葡萄糖数据集的平均偏斜度(偏度，skewness)。该示意图是基于来自众所周知的DCCT研究的520个数据集。已针对在线性、对数和NLGT域中的每个数据集，计算了偏斜度。

图3示出了用于产生数据优化的NLGT变换的方块图。

图4a示出了估算的PDF，作为每个双态分布的加权正态概率密度函数的和。

图4b示出了估算的CDF，作为每个双态分布的加权正态累积分布函数的和。

图5示出了数据集的估算的累积分布函数，CDF，和真实的CDF。通过真实的CDF的总叠加证明了估算的CDF准确性。

图6示出了估算的CDF和目标函数。在变换图中，x被映射到x_t。

图7示出了用于产生基于群体的NLGT变换的方块图。CDF估算器表示用来估算输入数据的CDF的方法。变换图发生器表示在给定估算的CDF和特殊目标函数的情况下变换图的产生。7a表示n个变换图的平均值计算。

图8示出了基于来自DCCT研究的60位个体的数据集的群体优化变换以及具有特定的P和M的估算的对数-线性变换。

图9示出了用于数据的图形呈现的方块图。9a表示待呈现的葡萄糖数据的变换。9b表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。9c表示刻度线的逆变换以在图形显示中保留葡萄糖特性。

图10示出了轴值的置换以恢复和保留血糖特性(mmol/l或mg/dl)。

图11示出了NLGT轴的不同设计。11a示出了一种实施方式，其中刻度线以精确的距离均匀分布于Y轴并且相应值被去变换和替换。11b示出了一种实施方式，其中按重要性排列去变换值并几乎以精确的距离放置刻度线。11c示出了相对于去变换值以非线性方式的一种实施方式。

图12示出了用于预测性报警的方块图，其中使用NLGT。12a表示葡萄糖数据的变换，其中变换通常基于一般葡萄糖动力学。12b表示预测性报警算法。12c表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。

图13a示出了源自30位I型糖尿病的血糖动力学的实施例，其中利用具有5分钟采样速率的CGM。

图13b示出了图13a中的血糖动力学的估算的PDF。

图13c示出了图13a中的血糖动力学的估算的CDF以及均匀目标CDF。

图13d示出了变换图，其产生自图13a中的血糖动力学的估算的CDF以及图13c所示的均匀目标CDF。

图14是示意图，其示出了非线性葡萄糖传播如何影响报警预测算法。

图15示出了利用线性量表的报警预测。由于葡萄糖数据的非线性传输，预测是不准确的。

图16示出了利用NLGT标度的报警预测。在NLGT域中的预测是更准确的，因而改善报警功能。

图17示出了变化速率指示的方块图，其中使用NLGT。17a表示葡萄糖数据的变换，其中变换通常基于一般葡萄糖动力学。17b表示变化速率指示算法。17c表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。

图18示出了在由箭头表示的不同血糖水平下-3mmol/lh的血糖变化速率的一个实例。上图：在常规线性域中的呈现。下图：在NLGT域中的呈现。

图19示出了NLGT平均值计算、可变性度量NLGT USD/DSD和度量NLGT UCV/DCV的方块图。19a表示葡萄糖数据的变换。19b表示算术平均值计算。19c表示结果的逆变换以保留葡萄糖特性。19d表示NLGT上行和下行标准偏差计算，其中使用NLGT平均值。19e表示NLGT上行和下行CV计算，其中利用NLGT平均值和NLGT上行和下行标准偏差。19f表示显示或指示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。

图20示出了在NLGT平均值和中位数之间计算的ARE。

图21示出了DCCT数据集的集中趋势的点估算值。

图22示出了DCCT数据集的集中趋势的点估算值(放大的)。

图23示出了具有闭环或半闭环控制的人工胰腺的简化实例，其中利用来自连续血糖传感器的实时数据。BG_ref＝所期望的葡萄糖设定点，通常约5-6mmol/l；BG_raw＝实际葡萄糖水平；BG＝通过连续血糖仪测得的葡萄糖水平；BG_NLGT＝变换的BG信号；BG_refNLGT＝变换的BG_ref信号。BG_error＝实际和所期望的葡萄糖信号之间的差异；u＝操纵胰岛素泵的控制信号；ins＝被注入到葡萄糖代谢中的胰岛素；23a＝调节器系统；23b＝胰岛素泵；23c＝实际葡萄糖代谢；23d＝连续葡萄糖仪传感器；q＝人工胰腺。

图24示出了人工胰腺的简化实例，其中对参照和实际葡萄糖水平使用NLGT变换。当实际葡萄糖水平是在低血糖或高血糖范围内时，这将增加错误信号。BG_ref＝所期望的葡萄糖设定点，通常约5-6mmol/l；BG_raw＝实际葡萄糖水平；BG＝通过连续血糖仪测得的葡萄糖水平；BG_NLGT＝变换的BG信号；BG_refNLGT＝变换的BG_ref信号。BG_error＝实际和所期望的葡萄糖信号之间的差异；u＝操纵胰岛素泵的控制信号；ins＝被注入到葡萄糖代谢中的胰岛素；24a、24f＝NLGT变换；24b＝调节器系统；24c＝胰岛素泵；24d＝实际葡萄糖代谢；24e＝连续葡萄糖仪传感器；q＝人工胰腺。

图25示出了综合装置的方块图，包含利用NLGT的图形呈现、利用NLGT的预测性报警、利用NLGT的变化速率指示、NLGT平均值计算、可变性和风险度量NLGTUSD/DSD和NLGT UCV/DCV以及利用NLGT的庞加莱分析(Poincare analysis)。25a表示葡萄糖数据的变换。25b表示算术平均值计算。25c表示结果的逆变换以保留葡萄糖特性。25d表示NLGT上行和下行标准偏差计算，其中使用NLGT平均值。25e表示NLGT上行和下行CV计算，其中使用NLGT平均值以及NLGT上行和下行标准偏差。25f表示预测性报警算法。25g表示变化速率指示算法。25h表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。25i表示在显示装置中刻度线的逆变换以在图形呈现中保留葡萄糖标识。

本发明的理论研究表明，每个个体具有随着时间而变化的独特葡萄糖概率分布。葡萄糖分布的性能取决于众多因素。我们的研究表明，DM类型、DM阶段、葡萄糖控制和治疗方案对分布形状和不对称性具有主要影响，参见图1。直观地，这可以通过葡萄糖动力学的阈值界限的不同影响来解释。例如，非常良好调节的个体具有低HbA1c或低平均葡萄糖值，其意味着接近下限的许多低的值，其中可以设置生理反调节作用，但几乎没有在肾阈附近的高值。相反，具有高HbA1c或高平均值的糖尿病患者会经历许多高值。从而在这种情况下，肾阈(肾排泄阈，renal threshold)高度影响葡萄糖分布。这些示例性个体在葡萄糖范围或葡萄糖量表的相反侧，但沿着该量表，不同个体的葡萄糖数据均显示不同的平均值、葡萄糖范围、变动和分布模式。因而，从SMBG、CGM或其它测量装置，利用传统技术，根据葡萄糖测量结果对患者的反馈是或多或少偏离的并限制了自我护理和治疗的潜在好处。

根据本发明提出的方案提供了以优化方式来使用葡萄糖测量结果的途径。使得基于个体以及基于群体的调整量表能够成为准确和正确的统计度量和改进的辅助工具。

这需要变换原始葡萄糖读数的性质，以改善在不同应用的使用。根据本发明，可以将属于任何概率密度函数(PDF)的任何葡萄糖数据集变换成任何优选的和预先定义的目标PDF函数。PDF目标函数的选择取决于运用变换的应用。

可以对1至N个个体进行根据本发明的变换。变换目标可以选择作为任何概率密度函数。变换设计是基于数据集或数据集的子集(其将被变换)的统计学。设计方法包括若干必要步骤，其导致产生用来将数据集变换成任意分布的变换图或变换函数。

图3示出了用于处理一组数据值的装置，数据值表示在某个瞬间体液的生理指标。该装置包括估算概率函数计算器，其在图3中也称作“CDF估算器”3a。估算概率函数计算器被构造用于计算与输入到方块3a中的一组数据值或“数据”有关的估算概率函数。此外，用于处理一组数据值的装置包括变换计算器或“变换图发生器”3b，用于计算非线性变换规则，其中利用预定目标概率函数，其被输入变换计算器或其实际上已经存储在该变换计算器中，使得一组变换数据值的概率函数比与该组数据值有关的估算概率函数更接近于目标概率函数。用于处理该组数据值的装置进一步包括变换器3c，用于将通过变换计算器3b计算得到的变换规则应用于该组数据值或应用于至少一个另外的数据值(其并不包括在该组数据值中并在和用于该组数据值的瞬间的不同瞬间进行采样)，以获得至少一个变换值，其表示在变换器3c的输出处的生理指标，上述变换器3c也称作“NLGT”，其中NLGT表示非线性葡萄糖变换。

另外，上述装置可以包括装置24，用于利用至少一种变换值以控制一种装置(用于在闭环或开环构造中定量给予药物，或用于处理25，以获得身体的生理特性的视觉、声音、触觉、机械、电或磁指示)，其中从上述身体已获得该组数据值或另外的数据值。生理特性可以是与血糖测量有关的血糖特性或者也可以是任何其它生理特性如在人或动物的血液、尿、淋巴液或任何其它体液中除葡萄糖之外的任何其它物质的浓度。具体地，变换计算器3b被构造用于计算实际/估算数据值的估算/实际概率函数的函数值以及用于计算变换值的目标概率函数的函数值，其中通过变换计算器3b来选择变换值，使得实际/估算概率函数的函数值等于目标概率函数的函数性(functionality)。在这个上下文中，参考在方程(14)中给出的等式。

CDF平滑(CDF smoothing)

葡萄糖读数的每个数据集包含特征性统计信息，其源自从其获得数据的个体。任意数据集表现出未知的分布，经常不是正态分布的，因而必须估算分布以产生变换。优选地，累积分布函数，CDF，用来描述分布统计信息。为了使变换准确，估算的CDF不仅必须是准确的，而且优选表现出没有不连续性的光滑函数。可以以不同方式来进行平滑。然而，已开发了一种改进的方法来找到数据集的CDF的准确的、平滑的估算(与分布无关)。

图3中的3a表示用来估算输入数据的CDF的方法。3b表示在给定估算的CDF和特定目标函数的情况下变换图的产生。3c表示完整数据优化变换。以下方法表示为在图3中的方块3a。这种方法是基于通过有限数目的加权正态分布的和来估算真实分布函数，参见图4a和4b。通过定义双态分布的k数目，其中每个双态分布表示某个数值范围并且双态分布彼此重叠一定百分比，可以将在数据集中的每个数值放置在双态分布或多个双态分布中，其覆盖数值位于其中的数值范围。在此之后，每个双态分布包含一定数目的来自数据集的数据点。假设在每个双态分布中的数据点属于正态分布，其可以通过例如最大似然法(Maximum Likelihood method)进行估算。对每个双态分布的估算的正态分布进行加权并加在一起，以形成数据集的估算的分布函数。正态分布N(μ，σ²)已得到以下概率密度函数：

$f\left(x\right|\mathrm{\μ},{\mathrm{\σ}}^2)=\frac{1}{\mathrm{\σ}\sqrt{2\mathrm{\π}}}{e}^{-\frac{{(x-\mathrm{\μ})}^2}{{2\mathrm{\σ}}^2}}---\left(1\right)$

其中μ是期望值而σ是标准偏差。如果假设在每个双态分布中的数据点[x₁，x₂，....，x_n]是独立和均等分布的，则用于每个双态分布的最大似然函数可以写为

$f(x_1,x_2,...,x_n|\mathrm{\μ},{\mathrm{\σ}}^2)=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Π}}}f\left(x_i\right|\mathrm{\μ},{\mathrm{\σ}}^2)={\left(\frac{1}{2\mathrm{\π}{\mathrm{\σ}}^2}\right)}^{\frac{n}{2}}\·e^{\left(\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(x_i-\mathrm{\μ})}^2}{{2\mathrm{\σ}}^2}\right)}---\left(2\right)$

通过相对于μ和σ最大化方程(2)，给出这些参数的最大似然估算作为对下述方程的解

$\frac{\mathrm{\δ}}{\mathrm{\δ\μ}}[{\left(\frac{1}{2\mathrm{\π}{\mathrm{\σ}}^2}\right)}^{\frac{n}{2}}\·e^{\left(\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(x_i-\mathrm{\μ})}^2}{{2\mathrm{\σ}}^2}\right)}]=0---\left(3\right)$

和

$\frac{\mathrm{\δ}}{\mathrm{\δ\σ}}[{\left(\frac{1}{2\mathrm{\π}{\mathrm{\σ}}^2}\right)}^{\frac{n}{2}}\·e^{\left(\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(x_i-\mathrm{\μ})}^2}{2{\mathrm{\σ}}^2}\right)}]=0---\left(4\right)$

直接计算给出参数估值

$\widehat{\mathrm{\μ}}=\stackrel{\‾}{x}=\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{x}_i---\left(5\right)$

${\widehat{\mathrm{\σ}}}^2=\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}(x_i-\widehat{\mathrm{\μ}})---\left(6\right)$

给定对每个双态分布中的数据的μ和σ的估算，现可以对每个双态分布定义正态分布，f_i(x)。而且，对于任何概率密度函数，必须认为

${\∫}_{-\∞}^{\∞}f\left(x\right)\mathrm{dx}=1---\left(7\right)$

其意味着，必须加权每个双态分布的估算的正态分布，以使

${\∫}_{-\∞}^{\∞}\underset{i=1}{\overset{k}{\mathrm{\Σ}}}{p}_i\·f_i\left(x\right)\mathrm{dx}=1---\left(8\right)$

为满足方程(8)，权重可以选为

$p_i=\frac{n_i}{{\mathrm{\Σ}}_{l=1}^k{n}_i}---\left(9\right)$

其中n_i表示在每个双态分布中的样品的数目。鉴于每个双态分布的概率密度函数，f_i(x)，和权重p_i，数据集的估算的概率密度函数现定义为

$\tilde{f}\left(x\right)=\underset{i=1}{\overset{k}{\mathrm{\Σ}}}{p}_i\·f_i\left(x\right)---\left(10\right)$

参见图4a。通过将每个双态分布的概率函数定义为累积分布函数，对于正态分布，N(μ，σ²)，其由下式给出

$F(x;\mathrm{\μ},{\mathrm{\σ}}^2)=\frac{1}{2}[1+\frac{2}{\sqrt{\mathrm{\π}}}{\∫}_0^{\left(\frac{x-\mathrm{\μ}}{\mathrm{\σ}\sqrt{2}}\right)}{e}^{-t^2}\mathrm{dt}]---\left(11\right)$

估算的累积分布现作为正态分布的加权和给出为

$\tilde{F}\left(x\right)=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}\frac{p_i}{2}[1+\frac{2}{\sqrt{\mathrm{\π}}}{\∫}_0^{\frac{x-{\mathrm{\μ}}_i}{{\mathrm{\σ}}_i\sqrt{2}}}{e}^{-t^2}\mathrm{dt}]---\left(12\right)$

参见图4b。因此，方程(10)和方程(12)分别给出真实PDF或真实CDF的估算，即，所述方法可以在PDF域中或在CDF域中实施。表达式(10)和(12)给出数据集真实PDF或CDF的极好估算，而与它们的形状无关，并形成对于变换是优选的光滑曲线。图5示出了，和数据集的真实CDF相比，通过所述方法估算的CDF。通过真实CDF的总体和精确的叠加，证明了估算的CDF准确性。

图4c是流程图，用于举例说明图3的估算概率函数计算器3a的一种实施方式。在步骤40中，定义k值双态分布，其中可以可选地叠加数值双态分布，并且其中每个双态分布表示某个数值范围，其在双态分布之间是不同的，如在图4a或4b中在x轴处所示的。在步骤41中，将数据集的数值分类成双态分布。

在步骤42中，确定了对于每个双态分布的期望值μ和每个双态分布的标准偏差σ，并且确定了对于每个双态分布的CDF或PDF，其中假设，对于每个双态分布存在正态分布。然后，在步骤43中，如通过利用方程(9)来计算对于每个双态分布的权重。在最后步骤44中，估算的累积分布函数或估算的概率密度函数计算为单个双态分布的累积分布函数或估算概率函数的加权和。在步骤44中，可以应用方程(12)。因此，步骤44导致实际数据集的估算的或“实际的”累积分布函数，其通过图3中的变换图发生器3b被变换成变换域。因此，步骤44导致图3中的方块3a的输出，其同时是到方块3b中的输入，即，变换图发生器或“变换计算器”。v目标函数(target function)

根据本发明的变换方法涉及变换目标函数。这种变换目标函数(以CDF的形式)需要被定义，这里表示为F_target(x)。在利用上述变换变换数据以后，数据现将属于分布F_target(x)，而与数据源自何种分布无关。使用何种F_target(x)取决于其中将运用变换的应用和实施方式。例如，当计算统计数据时目标函数优选设定为

$F_{t\arg \mathrm{et}}(x;\mathrm{\μ},{\mathrm{\σ}}^2)=\frac{1}{2}[1+\frac{2}{\sqrt{\mathrm{\π}}}{\∫}_0^{\left(\frac{x-\mathrm{\μ}}{\mathrm{\σ}\sqrt{2}}\right)}{e}^{-t^2}\mathrm{dt}]---\left(13\right)$

即正态分布。F_target(x)的这种选择将意味着，变换的数据将被正态分布为N(μ，σ²)，这将有利于统计计算。在其它实施方式中，F_target(x)可以选择为适合应用的任何累积分布函数。

产生变换图/变换函数

根据本发明的变换取一个值x，并将它变换到变换域中的相应值x_t。给定对于数据集的估算的CDF和目标函数F_target(x)，其是在变换域中的数据的期望CDF，现可以通过定义以下等式来计算根据本发明的变换

$F_{t\arg \mathrm{et}}\left(x_t\right)=\tilde{F}\left(x\right)---\left(14\right)$

对于给定的x，现可以求解相应的变换值x_t，参见图6。通过定义一组x值为

X＝[x₁，x₂，...，x_n]                      (15)

其中数值是等距散布的，覆盖一系列的血糖间距，然后针对在X中的所有数值求解方程(14)，从而产生变换图。变换图的这种产生由图3中的方块3b表示。在变换图中的每个x值获得相应的变换值，为

$\mathrm{TM}=\left(\begin{array}{c}{x}_1,x_2,....,x_n\\ x_{t1},x_{t2},....,x_{\mathrm{tn}}\end{array}\right)---\left(16\right)$

通过n的大小和变换覆盖的范围来确定变换图的分辨率。获得的变换由图3中的方块3c表示。

变换数据

根据本发明的变换可以用作查找表或被转化成变换函数。当使用查找表形式的变换时，待变换的数值x_in和在变换图中的x值进行比较。在具有相应x值(x)(其最接近于x_in)的变换图中，变换值x_t用来表示变换值。当从变换域到实域去变换(de-transforming)数据时，应用相同的方法。

通过将n次多项式拟合于变换图，可以定义变换函数。给定值x_in，变换值现将被定义为

x_t＝k_n·x_in ⁿ+…+k₁·x_in+m                   (17)

因为变换函数经常是高阶的，所以必须数值地求解逆变换(inveresetransform)，例如借助于牛顿-拉弗森(Newton-Raphson)或类似方法。利用变换图或变换函数进行的数据变换和逆变换分别由方块NLGT和INLGT在所有方块图中表示。

图9b示出了在图3中变换计算器3b的实施方式。在第一实施方式94中，产生变换图并存储在查找表中。可替换地，可以通过步骤95来进一步处理变换图，其中使解析函数如多项式函数近似变换图。这导致产生变换规则的解析函数，其中多项式参数，即，方程17的加权参数k_i被存储在存储器中以被变换器使用。在一种实施方式中，变换器3c被构造用于将变换规则存储在查找表中或作为一组参数(如在94和95处所示)，并且变换器另外被构造用于按照事件重新计算新的变换规则，其中事件可以包括用户输入、计时器终止、概率控制检查(导致在早期数值集的早期概率函数(存储的变换规则基于其)中高于实际的数值集的实际概率函数的偏差阈值的偏差)、或随机生成的事件。响应于这样的事件，图3或其它附图所示的装置被构造成重新计算新的变换规则并存储新的变换规则供变换器使用。然后，可以最新进行图4a所示或图13b所示的过程步骤以最终获得新的变换规则，其中，通常，相同的目标函数用于变换规则的(初始)计算和变换规则的(后来)重算。

如所讨论的，优选使用累积分布函数作为目标概率函数并计算累积分布函数作为实际或估算概率函数。在一种实施方式中，高斯正态分布用作目标概率函数。在一种可替换的实施方式中，在限定数值范围内的均匀概率分布用作目标概率函数，以及，如后面讨论的，取决于阈值，产生用于指示报警状态的报警指示，其中当变换的另外的数据值超过最大变换阈值或低于最小变换阈值时，以任何物理方式来指示报警状态，或其中上述装置进一步包括逆变换器(inverse transformer)，用于将变换的另外数据值变换成非变换域，以及其中报警指示器被构造用于在第一变换数据值超过最大阈值或低于最小阈值时产生报警。

在另一实施方式中，变换器包括在图9c的90处所示的插入器(interpolator)。该插入器用于插入与存储的非变换值不一致的至少一个另外的数值或数据值，其中利用至少一个存储的变换值(其与数值上最接近于该另外的数值或数据值的存储的非变换值有关)以及利用插入规则。在一种实施方式中，输入测量值91，其中测量值并不与变换图的存储值一致。在步骤92中，搜寻测量值91的存储的

(neighbor)，其中，原则上，一个邻元素将足够用于作为插入法的具体形式的外推，但是其中，在另一实施方式中，搜寻两个邻元素，使得可以进行在这些邻元素之间的真实插值。然后，在步骤93中，从存储有变换图的查找表检索用于两个邻元素的变换值。然后，在图9c的步骤90中，计算检索值的平均值，其中这种平均值可以是直接平均值，其中将两个邻元素加在一起以及其中两个邻元素的和除以2。可替换地，可以计算检索值的加权平均值，其中权重因数反映这样的情况：测量值更接近于一个邻元素或另一个邻元素。如果测量值更接近于一个邻元素，那么，相比于其它邻元素，其中由更高距离来分隔测量值，该邻元素将被加权有更高权重因数。然后，获得变换测量值。理所当然地，当变换规则作为为参数化曲线，如对数/线性变换(方程18)被实施时，或当通过加权多项式的选择来表示变换规则时，其中通过匹配运算已发现多项式的权重因数，则不需要插值。

用于数据集的收集的通用变换

可以通过产生用于每个个体数据的变换图，然后计算这些n个变换图的平均变换图来产生定制用于n个个体的变换图。参见图7，其中方块7a表示n个变换图的平均值计算。其它方块的功能类似于图3中的方块的功能。通过产生基于获自若干个体的数据的变换，可以获得适合于群体的一般变换。这种变换并在个别患者水平上不是最佳地进行，因为它是基于若干个体的不同的统计数据，但具有以下优点：它覆盖糖尿病患者的给定群体的一般统计数据。例如，一种类型的血糖仪可以显示和呈现优化用患有I型糖尿病的群体的葡萄糖数据和统计数据，而另一种类型的血糖仪可以优化用于患有II型糖尿的群体。

用于数据集的收集的简化通用变换

定制用于n个个体的变换还可以实施为用于血糖数据的一般和简化的低复杂性变换。这可以节省计算能力并且例如在具有有限计算能力的葡萄糖仪中可以是优选的。基于给定群体，通过产生这样的变换，它说明了，这种平均变换类似于对数函数和线性函数的组合。因而，可以利用对数-线性变换，在具有合理准确度的情况下，对它进行估算，参见图8a。可以以下述形式来表示这样的估算

x_g＝P·K(x_in)·ln(x_in)+(1-K(x_in))·x_in        (18)

其中P是用作协调参数(tuning parameter)的比例因子(scale factor)，以及K(x)是由下式定义的权函数

K(x)＝1-ln(z(x))                              (19)

其中z(x)被定义为

$z\left(x\right)=\frac{e-1}{M-1}x+(1-\frac{e-1}{M-1})---\left(20\right)$

因此，M是协调参数，其定义，当x的值增加时，在何种速率下变换将从对数变换减弱到线性变换。和具有特定的P和M的估算的对数-线性变换相比，图8表示基于来自DCCT研究的60个个体的数据集的群体优化变换。E是欧拉常数(Euler constant)(2.7...)或其近似值。在一种实施方式中，e的近似值可以为2.5至2.9或优选2.6至2.8。

图8e示出了用于处理血糖值的装置，其中血糖值是测量的值80。该装置包括变换器81，其用于将血糖值变换成在输出82处的变换血糖值，其中变换器81被构造用于将变换规则83应用于血糖值，变换规则83包括第一对数项(包括血糖值的对数)和第二线性项(包括血糖值的线性基值)的组合，以及其中变换规则是使得对于具有一个以上血糖值的血糖值组的每个血糖值，第一对数项和第二线性项均影响相应的血糖值。图8b是变换规则83的示意图。具体地，变换规则83包括对数项基值83a、以及线性特性或线性项基值83b。通过特性组合器(combiner characteristic)83c来组合两项，其中每个项83a、83b可以受到影响器83d和83e的影响，以致，取决于x值，这两个项83a、83b对最后获得的变换血糖值82的影响是不同的。在一种实施方式中，使用了两个协调参数P、M，其中参数P用于对对数特性进行定标(换算，scaling)的定标器，以及其中另一协调参数M则控制影响器(influncer)83d、83e，以控制相对于输入数据80的值从主要对数特性到主要线性特性的实际变化。具体地，对于低值，对数特性的影响较高而线性特性的影响较低，但不为零。类似地，对于高血糖值，对数特性的影响较低，但不为零，而线性特性的影响则相对较高。这示于图8c中，其中显然，图8c所示的NLGT对数/线性相当接近在低实际值时的对数特性，以及相当接近在高实际值时的线性特性。重要的是，存在显著相互影响区，其优选比至少两个血糖值高得多。尤其是，相互影响区，即，从对数特性到线性特性的“淡出(fade-over)”区，覆盖实际值的几乎整个范围，如在85处所示。优选地，相互影响区覆盖实际值的至少50％的有用范围，对于血糖数据，其从2mmol/升延伸到35mmol/升。

随后，对于图8b，示出了协调参数P、M按照方程(18)或(20)的计算。然而，必须强调的是，不同于方程18的其它公式以及其它和或多或少协调参数可以使用，只要图8所示的变换规则具有混合的对数/线性特性，其中，优选地，对数特性主要发生在更低数值范围中以及线性特性主要发生在更高范围内。在步骤86中，提供了参数公式如公式18或任何其它公式，其在混合或淡出区(大于待测量的生理值的有用测量范围的50％)中从对数特性到线性特性具有相当大范围的混合。对于血糖数据，有用测量范围将是，例如，1至40mmol/l，以覆盖稍微多于典型群体的大部分的测量值。

如在87处所示，确定了这些参数的值。这些值可以检索自存储器或检索自接收用户输入的输入接口或远程计算机输入等。可替换地，如方块87的右侧所示，可以进行变换规则与现有数据的匹配。在这种情况下，尝试不同参数并比较变换数据的分布和所期望的分布如正态分布。然后，进行不同参数的某些尝试，并且，对于每个尝试，要确定变换数据的分布如何良好地与目标分布一致。然后，选择参数作为在步骤87中所使用的参数，其已导致产生最好的尝试结果。然后，将在步骤87中确定的参数公式和参数在步骤88中用于输入值以最终获得变换值。

图形解释

本发明的一种实施方式校正在图形程序中的上述呈现偏差，因而改善对患者的反馈，以及增加自我治疗的有益潜力，参见图9a。不同于目前的基于正态分布的葡萄糖数据的呈现，这种方法可以加以调节，以用于个体平均分布的任何大小组、或任何单个个体的独特的分布。个体化葡萄糖量表提供了若干自我护理和治疗好处。将对个体的具体葡萄糖动力学来优化图形图表空间，这意味着，甚至较小但从治疗的角度来看重要的葡萄糖浓度变化将不会受到抑制而是被适当显示。例如，个体化呈现量表将揭示，在低血糖范围内的较小葡萄糖下降将比在正常血糖范围内的较小下降提供更为显著的生理影响。对非线性葡萄糖数据使用线性标度将导致不对称数据群集，这使得平均值和可变性度量的解释是不可靠的并且甚至可能危险的。然而，基于个体的具体分布的血糖呈现量表显示围绕真实葡萄糖平均值的对称群(cluster)，从而有利于解释随着时间而发生的变化。对于大多数患者，在分布不同于目前假定的情况下，经调整的量表将可能有利于理解重要影响因素(如食物摄入、身体活动和药物治疗)的相关性和相互作用。

变换是适用的并且可以加以优化，以用于一个个体或任何数目的个体。在一定程度上，具有类似DM状态和DM管理的个体将具有非常类似的葡萄糖分布。因此，可以产生用于明智选择的群体的量表，以用于任何类型的治疗、临床或研究的目的。这是通过利用图7所示的方法来实现。例如，当对一位个体进行优化时，可以优选地基于一些临床DM状态和统计特性来选择初始葡萄糖量表。当已收集足够量的读数时，按照图3，可以获得用于装置的个别用户的新的优化的和自动升级的个性化量表。这可以实时实施，其中利用给定的时间窗和适宜的数据更新算法。

引入根据本发明的新方法，用于以对称方式来提供血糖数据，其中血糖特性被保存以及其中以改善的方式来捕获个体的生理条件和独特的血糖动力学。本发明提供了图表空间的更加指示性的和改进的利用，这是因为对于个体具有重要意义的血糖范围将更加清晰可见的并突出在图表中。

因为任意血糖数据具有不对称的统计概率密度函数，其中不对称程度受到血糖数据的平均值的高度影响，所以上述变换方法可以用来使数据对称。作为目标函数，F_target(x)，选择正态分布：

$F_{t\arg \mathrm{et}}(x,\mathrm{\μ},\mathrm{\σ})=\frac{1}{2}[1+\frac{2}{\sqrt{\mathrm{\π}}}\underset{0}{\overset{\frac{x-\mathrm{\μ}}{\mathrm{\σ}\sqrt{2}}}{\∫}}{e}^{-t^2}\mathrm{dt}]---\left(21\right)$

其中

$\mathrm{\μ}=\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{x}_i---\left(22\right)$

以及

$\mathrm{\σ}=\sqrt{\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(x_i-\mathrm{\μ})}^2}---\left(23\right)$

当血糖数据已利用变换进行变换时，参见图9a中的方块9a，它已丢失血糖特性例如以mmol/l或mg/dl为单位。通过利用对Y轴的数值的相同但反向变换，并通过去变换值来取代这些数值，血糖特性被恢复，参见图9a中的方块9c。图9a中的方块9c和9b的结果示于图10中。

去变换Y轴可以被设计和构造成类似于广泛使用并建立的线性Y轴的外观，上述线性Y轴是这样的轴，其中刻度线均匀分布并且对应于刻度线的数值遵循线性和对称模式。这可以通过将刻度线均匀地并在具有精确距离的条件下放置在Y轴上而获得，其中上述Y轴具有相应的去变换和替换值，参见图11a。它也可以通过按重要性排列去变换值并大致相等距离地放置刻度线来完成，参见图11b。还可以相对于去变换值以非线性方式来设计去变换Y轴，参见图11c。

预测性报警和葡萄糖动力学解释

连续葡萄糖监测装置使用预测性报警和变化速率指示器。因为上述报警和指示器的结果受到葡萄糖变化不遵循线性行为的事实的影响，所以提供了用于线性化这些变化的新方法。本发明的另一种实施方式将增加预测性报警的精度并使得变化速率指示器更好地反映与血糖水平变化有关的健康风险，参见图12a和图17。

通过利用生物和物理限制如何影响血糖动力学的行为的知识和通过利用源自总体的连续采样血糖数据，可以估算血糖的一般波动，这里表示为

参见图13a。根据其估算

的群体数据可以相对于预期用途加以选择，例如T1DM、T2DM或一般或甚至在个体水平上优化的群体的任何组合，即，根据实时患者统计数据并利用适当方法，可以连续和适合地重新估算和优化

因此，可以随着时间连续更新报警算法以适合特定用户。

通过找到使

线性化的变换，该变换将使血糖波动大致线性化，其中上述血糖波动源自从其估算

的类似群体。可以通过利用线性等距函数(按照定义)属于均匀分布的事实来完成上述变换的设计。通过利用上述变换方法和定义目标函数，F_target(x)，作为均匀分布的CDF，为

$F_{t\arg \mathrm{et}}\left(x\right)=\left\{\begin{array}{cc}0,& x<a\\ \frac{x-a}{b-a},& a\&le;x<b\\ 1,& x\&GreaterEqual;b\end{array}\right.---\left(24\right)$

其中通过

的累积分布函数来定义a和b，通过利用作为输入数据，可以产生变换图或函数，参见图3、图13c和图13d。因此，在利用这种变换进行变换以后，

将属于均匀分布。按照定义，变换的

现将是线性扰动(linear perturbation)。因而，这种变换可以用来使血糖数据的扰动大致线性化，其中上述血糖数据来自从其估算

的类似群体。

图13e示出了变换规则的一种可替换的实施方式和确定，其中上述变换规则用于线性化某个特性，即，血糖下降特性。如通过图12a至图12h所示的过程步骤确定的实际曲线140应用于图3的方块3b而不是估算的CDF。此外，目标函数确定为在函数140的两个点之间的线性函数。优选地，使用估算的实际函数140的最高值142a和最低值142b，但也可以使用其它两个点，如在25mmol/l和5mmol/l处的数值，但这可能负面影响线性化的准确度。因此，优选选择尽可能远离的两个点142a和142b以获得最大准确的线性化。如此确定的图13e的函数141然后用作图3的目标函数并被输入方块3b。然后，如对于方程(14)所讨论的，计算/确定变换规则。取决于实施方式，函数140可以通过高阶多项式函数加以近似或可以用作表格。函数141总是可用作由两个点142a和142b确定的解析线性函数。

预测性报警通常用于目前的连续血糖仪，并且它的目的是提醒用户注意未来的关键血糖浓度水平。因而，最为重要的是，这些报警是准确和可靠的。通过线性化血糖波动，利用上述变换，在使用经典预测报警算法以前，将显著增加上述报警的精度和可靠性，而不管所使用的预测算法。该原理示于图14中。

包括30位T1DM患者并使用连续血糖仪的案例研究表明，当使用NLGT变换时，预测性报警的平均精度提高21％以及可靠性提高36％，参见图15和图16。

在连续血糖仪和软件中，血糖水平的变化经常表示为箭头，其中血糖变化速率的固定的预定水平对应于箭头的倾斜角以及因此与上述变化有关的风险。由于血糖动力学的非线性，目前的指示器并不显示给定葡萄糖变化速率可以强加于个体的真正风险。例如，在低血糖区中的血糖变化，在更低范围内，可能通常并没有获得足够的重视。较小的浓度变化可以意味着对个体的健康的身体和精神状态的严重影响和后果。相反地，在血糖范围的上端，其中与葡萄糖水平有关的长期并发症和副作用通常呈指数级发展，较小的葡萄糖浓度变化可以，从风险的角度来看，被抑制、变得费解，并且得不到适当反映。

在一种实施方式中，上述变换可以用于改善的变化速率指示，参见图17。通过在计算变化速率以前线性化血糖水平变化，在关键区域中的较小变化将提供改善的指示器响应，因而更准确地指示上述变化可以强加的真正健康风险，参见图18。

图12d示出了根据本发明的另一方面的用于产生状态指示的装置。该装置接收(作为输入)数据值的时间序列130并在输出131处输出状态指示。在数据值的时间序列中，每个数据值表示主体状况在某个时间处的生理指标。数据值的时间序列可以，例如，是随着时间如由连续葡萄糖计量装置生成的人的某部分的血糖浓度。具体地，数据值的时间序列可以表示某个指定特性如血糖下降或血糖上升，但利用图12d所示装置也可以处理其它生理指标。用于产生状态指示的装置包括变换器132，用于利用变换规则133将数据值的时间序列变换成数据值的变换序列，其中变换规则是使得在由数据值的变换序列表示的生理指标的时间进程中的某个特性比在变换以前的时间进程中更具有线性。具体地，该某个特性是如图13a所示的血糖下降。

变换器132的输出是一系列的变换值134，其中将变换值的序列输入变化速率计算器135，用于计算数据值的变换序列的估算的变化速率。将在变换域中在线136上计算的变化速率输入处理器137，其中处理器137被构造用于处理估算的变化速率，以输出状态指示131。具体地，处理器137被构造用于产生估算的变化速率的图形、声音或触觉显示，或用于产生表示估算的变化速率的电、磁或电磁信号。显示可以类似于图18，其中借助于箭头，图形地示出变化速率。可替换地，声音指示将是，例如，用于一定变化速率的某个声调/频率，其中更高声调可以对应于更高变化速率，反之亦然。可替换地，取决于变化速率值，可以调节可听音调的重复频率。关于触觉并列显示，取决于变化速率，例如，可以使用更高或更低的振动频率。关于电磁指示，参考一种实施方式，其中处理器是遥测处理器，其本身并不包括显示或声音或触觉输出。相反，可以实施处理器以将无线数据信号或有线数据信号传送到远程装置，用于在远程装置上的显示或任何其它处理方式。关于电状态指示，参考一种实施方式，其中处理器是用于驱动输出放大器(其连接于导线)的驱动器，以及其中导线连接于在远程位置的接收器。然后，处理器将产生和输出电信号如电流信号或电压信号。类似地，可以产生表示状态指示的磁信号，例如，用于被传送到远程接收器。数值的上述处理操作还可以应用于通过本发明的不同方面产生的所有其它数值。

提供给变换器133的变换规则可以实际地进行计算，如连同图3所讨论的，或可以被存储在查找表上，如在图9b的范围内所讨论的，或可以作为参数化函数实施，如例如通过图8d所示的程度或如在图9b中的95处产生的。然而，由变换器施加的变换规则是这样的变换器，其不同于用来获得正态分布的变换规则。相反，变换规则是使得获得血糖动力学的均匀概率密度函数，其对应于线性增加的目标函数。这种线性增加的目标函数示于图13c中。

用于计算变换规则的起点是待被线性化的某个特性。图13a示出，作为某个特性的实例，关于血糖下降的数据。随后，将在图12h的范围内来讨论这个方面。图12h类似于图13a，但是，与其中已进行数值范围(y轴)的105个划分的图13a对比，在图12h中将仅存在5个划分，以获得更好的理解。

第一个划分从数值0延伸到数值5。第二个划分从数值5延伸到数值10，第三个划分从数值10延伸到数值15，第四个划分从数值15延伸到数值20以及第五个划分从数值20延伸到数值25。

另外，具有某个特性如下降的原始样品值必须选自具有该某个特性和其它特性的测量数据的总集，如图12b中的121处所指示的。测量数据集可以是，例如，多位患者如30位患者在大约数天内的血糖发展。必须强调的是，图13a的数据可以获自个别人或可以选自来自许多人的数据的收集。

每个所选的测量数据将包括血糖上升或血糖下降，其中血糖下降将延伸一定范围如在第一实例中从数值30到数值1，在第二实例中从数值10到数值5，在第三实例中从数值20到数值5，在第四实例中从数值25到数值15，或例如在第五实例中从数值50到数值7。

按照图12b的步骤122，y轴被分为多个例如5个区(如所讨论的)。然后，在步骤123中，对于典型的5个区中的每个区，计算平均变化速率或“下降速度或上升速度”。这是通过查看哪个所选“原始”数据下降有助于某个数值范围而完成。例如，对于从25到20的值区，两个数据实例起促成作用。现在计算上述两个数据实例之间的平均变化速率并在任意选定的时间t₁(其也可以是零时)将线性函数124a引入图中，其中y移位由数值25来定义，其中该值区开始。取决于变化速率，时间t₂接近t₁(对于较高变化速率)或进一步与t₁分开(对于较低变化速率)。

然后，对从20到15的第二区进行相同过程步骤。尤其是，利用可获得的数据实例来计算这个区的平均变化速率并将进一步的线性函数加入函数124a的末端，其中进一步的线性函数表示为124b。对10和15之间的区的第三平均高变化速率进行相同过程步骤，其接收进一步的线性函数124c。将类似的线性函数引入剩余的两个区，其表示为124d和124e。因而，“特性”动态行为曲线构建自平均变化速率，如在图12b的步骤125中所指示的。图12b具有包括分段线性部分124a至124d的特性曲线，并且优选平滑这个曲线，如在图12b中的126处所指示的。然而，当使该值区变得更小以便处理许多不同值区时，在图13a中数据的产生就是这种情况，其中y轴被分成105个值区，在某种意义上，可以自动获得平滑。

在图12c的步骤127中，计算图12h或图13a所示的动态行为曲线的概率函数。具体地，高变化速率将导致产生低概率密度函数或低变化速率将导致产生高概率密度函数。这意味着，对于图12h中的实例，最小PDF将在10和15之间的数值范围中以及最大PDF将在20和25之间的数值范围中获得。具体地，动态行为曲线的概率密度函数表示在下降/上升以及，尤其是在某个区中发生某个血糖值的概率。在这种情况下，参考图13b，其示出了图13a所示的血糖动力学的PDF的估算，其中以和针对图4a的实施方式已经讨论的相同方式，获得对每个区所计算得到的个体正态分布。

当已计算图13a中的血糖动力学或具体的特性的PDF时，选择目标概率函数，如在图12c中的128处所指示的。在这个实施方式中，目标概率函数是等概率：对于所有血糖值，血糖值出现在曲线中。换句话说，概率密度函数是在血糖值范围内的恒定线。因此，累积分布函数CDF，其是对概率密度函数的积分，是图13c所示的线性增加的累积分布函数，其表示为目标函数。然后，在步骤129中，以和在方程14的范围内已讨论的相同方式来计算变换规则。然后，在步骤130中，将变换规则存储为查找表或作为一组参数。属于图13a中的实例的变换规则或变换图示于图13d。

随后，在图12e范围内，讨论在图12d中的变化速率计算器135的另外的实施方式。具体地，变化速率计算器包括用于计算在135a处所指的两个变换值之间的差异的工具以及用于确定与在135b处所指的变换值有关的时间坐标的工具。具体地，当考虑图16时，其中图16是图13a的变换呈现，显然，对应于非变换值约6.8的变换值对应于时间约2分钟的t_A，以及对应于非变换值约6.2mmol/l的变换值对应于时间t_B，其中t_B为约6分钟。基于上述两个数值t_A、t_B，计算时间差数据Δt。然后，以方式135d，将变化速率计算为ΔBG_t除以Δt。

然后将计算的变化速率ROC发送到处理器137。在本发明的另一实施方式中，如在图12f中概述的，可以实施对应于或包括图17中的显示装置17c的处理器137。具体地，处理器可以用来计算(137a)在线性下降(由变化速率确定并通过变化速率计算器所获得)和变换的风险水平(其是通过变换137b风险水平的步骤来获得，其中利用变换规则)之间的交叉点。在图16的16处指出变换的风险水平。交叉点IP具有约25分钟的时间坐标，但更有趣的时间坐标是对应于实际值4的最后计算的血糖值之间的时间差。因此，在图16中，预测的报警时间的指示将指示25分钟减去6分钟的时间，其对应于约19分钟。因此，报警可以是这样的报警，其中用户被警告，他将在约19分钟内达到临界状态，并且这种报警信息可以由用户以这样的方式加以解释，以使用户开始吃糖或含糖营养物，以确保他将抵制他的血糖下降。可替换地，如在137c处指示的，可以进行和时间期如抵制关键时期的比较，以使在这个实例中仅当例如19分钟的实际计算时期低于比较时期时，用户才受到警告。可以可替换地对预测的报警时间或除其之外的输出指示实施这种功能。

图12g所示的用于处理器137的另一实施方式是基于变换的风险水平137b。另外，该处理器被构造用于计算在预定时间距离内的预测值，其中利用变化速率和变换值，其中变化速率，例如，是通过图12d中的方块135加以计算，或如在图12e中所确定的加以计算。为此，使用了例如对应于实际值6.2mmol/l的最后变换值并且应用例如10分钟的预定时间距离。然后，针对22分钟的时间距离，其在图16中对应于在t_C处所指示的29分钟的时间，来计算基于变化速率的预测值。然后，计算约3mmol/l的预测值并比较预测值与如在137e处指示的变换的阈值。然后，如在137f处所指示的，将产生输出的报警信息，其取决于比较结果。在连同图16一起讨论的实例中，在时间t_C的变换值低于变换的报警阈值16，使得将产生输出信息。

要注意的是，除线性预测器之外，还可以应用高阶或更先进的预测器，但线性预测器可以是优选的，这是由于它们的简单和直观的实施。集中趋势的估算

在糖尿病和前驱糖尿病的各种类型和阶段的诊断、分类和治疗中，非常重要的是，观测葡萄糖浓度的平均值和可变性如何随不同治疗策略而变化。平均值的准确估算强相关于临床风险度量HbA1c，即长期血糖度量，其目前是用于血糖控制的最被认可的指示器。因此，来自血糖仪读数的平均值估算可以向患者提供与长期风险有关的连续反馈。另外，已变得更为常见的是，使用血糖数据的标准偏差，以将另一个量纲带入血糖控制的分类。为了在诊断、分类和治疗中，平均值和标准偏差可以提供所期望的帮助，非常重要的是，呈现的值是正确和精确的。借助于血糖仪的测量结果意味着高运行成本。因此期望，借助于尽可能少的血糖仪读数来获得正确的平均值和可变性估算。

当估算来自观测结果的变量的平均值、或集中趋势时，重要的是，知道从其获得观测结果的基础分布。取决于观测结果的基础分布，不同方法将或多或少很好地起作用。当评估统计估算方法时，主要考虑两个参数：稳健性(robustness)和有效性。稳健性是指方法如何受到分布的偏斜度和离群值(outlier)的影响。有效性是估算器的方差如何依赖于在点估算中所使用的读数或样品的数目的度量。

借助于算术样本均值，血糖数据的集中趋势的估算是广泛使用的方法，其用来分类患者以及评价治疗方法。然而，这种方法并没有考虑到，血糖数据的分布是未知的、个体的以及经常偏斜的。算术样本均值并不是稳健的，因而受到偏斜分布和离群值的高度影响。更稳健的标准方法是样本中位数(sample median)。然而，这种方法遭受低有效性，其意味着，需要许多样本来减小估算的方差。

如前所述，血糖数据具有不同分布，其取决于葡萄糖控制、治疗方案以及前面提到的生物边界如何影响血糖动力学。在本发明的一种实施方式中，变换用来产生平均值估算方法，参见图19，和算术平均值相比，其对于分布的不同形状是显著较小敏感的，即更稳健，然而仍然有效地减小在估算中的方差。假设

X[n]＝F_N(x[n])                         (25)

表示数据x到X的变换，其中作为目标函数的正态分布F_target(x_t)用于变换。相应的逆变换被写成

$x\left[n\right]=F_N^{-1}\left(X\right[n\left]\right)---\left(26\right)$

现有下式给出集中趋势的稳健的NLGT平均值估算器

${\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}}=F_N^{-1}\left(\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\&Sigma;}}}{F}_N\left(x_i\right)\right)---\left(27\right)$

这种函数性示于图19d的方块19a、19b和19c中。因此，这种估算器是在变换域中的算术平均值，即，正态分布变量的算术平均值。它将是和中位值一样稳健的，因为如果变换目标设置为正态分布则变换将总是使得数据是正态分布的。然而，还可以表明，NLGT平均值估算器是比中值显著更有效的估算器。一种常用的用来比较两种方法的有效性的度量是渐近相对效率ARE。ARE表示在两种估算方法的结果具有相同方差的情况下样本数之间的比率。

可以表明，估算自获自正态分布的n₁样本的算术平均值的方差是由下式给出

${\mathrm{\&sigma;}}_{x^{-}}^2=\frac{{\mathrm{\&sigma;}}^2}{n_1}---\left(28\right)$

其中σ²是正态分布的方差。另外，可以表明，来自任意分布的中位数给定n₂样本的方差是

${\mathrm{\&sigma;}}_{x^{-}}^2=\frac{1}{4n_2{\left[f\left(\mathrm{\&theta;}\right)\right]}^2}---\left(29\right)$

其中f(..)是变量的概率分布函数以及θ是真实中位值

正态分布数据的算术平均值和任意分布数据的中位数之间的ARE现定义为

${\mathrm{\&sigma;}}_{x^{-}}^2={\mathrm{\&sigma;}}_{x^{-}}^2\&DoubleRightArrow;\frac{{\mathrm{\&sigma;}}^2}{n_1}=\frac{1}{4n_2{\left[f\left(\mathrm{\&theta;}\right)\right]}^2}\&DoubleRightArrow;\frac{n_1}{n_2}={4\mathrm{\&sigma;}}^2{\left[f\left(\mathrm{\&theta;}\right)\right]}^2=\mathrm{ARE}---\left(30\right)$

因为f(θ)是未知的并且对于每位糖尿病患者是不同的，所以来自DCCT研究的真实数据用来证明，NLGT平均值估算器是比中位数更有效的估算器。根据DCCT研究，研究具有180个以上样本的数据集，以确保统计可靠性。这给出f(..)的具有不同平均值和形状的500个以上的数据集。对于每个数据集，计算ARE，结果示于图20中。很明显，当利用NLGT时，ARE的值总是小于1并且最常见约0.5-0.6。这意味着，为产生具有相同方差的估算，和中位数相比，NLGT平均值估算器仅需要约一半的样本。图21和图22(放大的)表明，NLGT平均值估算器产生围绕中位数的估算。与中位数的偏差是NLGT平均值的更好有效性的结果，即，与期望值的更小偏差。图21和22还表明，算术平均值是较低稳健的并且偏离中位数和NLGT平均值。尤其是对于具有低平均值和高度偏斜的f(..)的数据集，算术平均值与稳健的估算器的偏差经常为约15-20％。

可变性的估算

当评估患者达到良好葡萄糖控制的能力时，非常重要的是，分析随着时间个体的葡萄糖浓度是如何稳定或不稳定的。葡萄糖控制和葡萄糖稳定性的常用的风险度量是标准偏差。对于数据集，[x₁，x₂，...，x_n]，的标准偏差由下式给出

$\mathrm{\&sigma;}=\sqrt{\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\&Sigma;}}}{(x_i-\mathrm{\&mu;})}^2}---\left(31\right)$

并呈现与平均值的平均偏差μ。这种平均值被估算为数据的算术平均值。因此，标准偏差的计算取决于算术平均值，其是非稳健的估算器，它将受到数据分布的高度影响。因为血糖数据的分布是未知的并且经常是偏斜的，所以标准偏差将是错误的，这是由于μ的误差。另外，标准偏差描述了在作为单值的平均值上下的偏差，因而需要非偏斜的数据，以获得正确结果。对于具有偏斜分布的数据，很明显，在平均值上下的偏差将不同。因此，标准偏差，其是葡萄糖控制的已建立的度量，遭受上述两个主要缺点。

通过利用根据本发明的稳健的、有效的NLGT平均值估算器，NLGT-标准偏差被定义为

${\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{NLGT}}=\sqrt{\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\&Sigma;}}}{(x_i-{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}})}^2}---\left(32\right)$

对于分布的任何形状，NLGT-标准偏差将表示与正确的平均值的平均偏差。然而，与平均值上下的偏差的不同大小有关的问题仍然存在。通过将标准偏差分裂成两个分离值，上行和下行标准偏差，可以消除这个问题。上行和下行NLGT-标准偏差现被定义为

${\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{NLGT}}^U=\sqrt{\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\&Sigma;}}}{(x_i-{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}})}^2},x>{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}}---\left(33\right)$

${\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{NLGT}}^D=\sqrt{\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\&Sigma;}}}{(x_i-{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}})}^2},x<{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}}---\left(34\right)$

参见图19中的方块19d。通过定义NLGT-上行变动系数(UCV_NLGT)和NLGT-下行变动系数(DCV_NLGT)，可以获得根据本发明的归一化变动和风险度量。鉴于

和

UCV_NLGT和DCV_NLGT可以被定义为

${\mathrm{UCV}}_{\mathrm{NLGT}}=\frac{{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{NLGT}}^U}{{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}}}---\left(35\right)$

${\mathrm{DCV}}_{\mathrm{NLGT}}=\frac{{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{NLGT}}^D}{{\stackrel{\&OverBar;}{x}}_{\mathrm{NLGT}}}---\left(36\right)$

这表示在图19的方块19e中。

一起地，上行和下行NLGT-标准偏差将提供葡萄糖围绕真实平均数的偏差的准确的指示器，以及连同UCV_NLGT和DCV_NLGT一起形成新的和改善的风险度量。这些新的度量将有助于使得诊断、分类、自我保健和治疗更容易和更准确。

根据图3所示的方面的用于处理一组数据值的装置，在一种实施方式中，进一步包括平均值计算器25b或19b，用于计算上述(数据)组的多个变换值的变换平均值。此外，提供了逆变换器19c，用于将变换平均值逆变换到返回变换平均值，其中逆变换器成一定构造，用于利用逆变换规则。此外，提供了处理器如显示装置19f或用于利用返回变换平均值的任何其它装置，用来产生其声音、视觉、触觉、机械、电或磁指示。

另外或可替换地，标准偏差计算器25d或19d被构造用于计算大于返回变换(逆变换)平均值的非变换值的上标准偏差USD，或用于计算低于返回变换平均值的非变换值的下标准偏差(DSD)，其中处理器25i或19f再次被构造用于产生源自上标准偏差或下标准偏差的声音、视觉、触觉、机械、电或磁指示。可替换地，可以按照方程35和36来计算上行变动系数或下行变动系数(DCV)(如在25e或19e处所示)。

精致系统

通过结合上述实施方式，获得了按照图25的精致装置，其以新的和改善的方式(利用常规方法，迄今是不可能的)用于葡萄糖数据的精确和准确的监测、显示和解释。

人工胰腺

人工胰腺是一种有前途的技术，其模拟健康胰腺的内分泌功能。它使用在闭环或半闭环控制下的胰岛素泵，并利用来自血糖传感器的实时数据，参见图23。取决于人工胰腺的复杂性，可以存在另外的输入和输出以及更先进的调节器。

不管复杂性，将所期望的葡萄糖设定点以及实际代谢葡萄糖水平输入人工胰腺。在一种简化人工胰腺中，如图23所示的一种人工胰腺，使用了PID调节器。这种类型的调节器处理两个葡萄糖水平之间的差异并将控制信号发送到胰岛素泵以调节胰岛素剂量，从而满足胰岛素需求。

传统上，以线性方式来处理这些葡萄糖水平信号，这意味着，相同控制信号被发送到胰岛素泵而与绝对的实际葡萄糖水平无关，只要BG错误信号水平相同。

然而，在本发明的又一种实施方式中，将NLGT变换用于设定点参比和实际葡萄糖水平，如图24所示。当实际葡萄糖水平处于低血糖或高血糖范围内时，这将增加错误信号。和具有非变换葡萄糖水平的调节器相比，在这些临界范围内，调节器反过来会产生更强响应。例如，在使用NLGT变换的情况下，当在低血糖范围内实际葡萄糖水平降低时，胰岛素泵输注速率将更快地降低(或完全停止)。在使用NLGT变换的情况下，当实际葡萄糖水平处于高血糖范围内时，输注速率将更快地增加。因而，NLGT变换可以改善人工胰腺的调节和控制。

人工胰腺包括具有前馈部分的控制器，上述前馈部分包括部件(item)24b、24d和组合器，其连接于24b的输入，用于结合来自反馈部分24e、24f的结果和参比值(reference value)，以获得用于前馈部分的输入。具体地，图3的变换器3c被构造用于利用变换规则来变换参比值和反馈值，其中组合器被构造用于结合由变换器产生的变换值。实施的组合规则是这样的规则，其中从变换参比值减去来源变换反馈值(feed-transformedfeedback value)。

虽然在装置的范围内已描述了一些方面，但很显然，这些方面也代表相应方法的描述，其中方块或装置对应于方法步骤或方法步骤的特点。类似地，在方法步骤的范围内描述的方面也表示相应方块或部件或相应装置的特点的描述。

取决于某些实施要求，可以用硬件或用软件来实施本发明的实施方式。可以利用在其上存储有电子可读控制信号的数字存储介质来实施，例如软盘、DVD、CD、ROM、PROM、EPROM、EEPROM或FLASH存储器，其和可编程计算机系统协同操作(或能够协同操作)，以便可以实施各种方法。

根据本发明的一些实施方式包括具有电子可读控制信号的非暂时的或有形的数据载体，其能够和可编程计算机系统协同操作，以便可以实施本文描述的方法之一。

通常，本发明的实施方式可以实施为具有程序代码的计算机程序产品，其中当在计算机上运行该计算机程序产品时，上述程序代码可用来实施方法的一种。程序代码可以例如存储在机器可读载体上。

其它实施方式包括存储在机器可读载体上的计算机程序，用于实施本文描述的方法之一。

因此，换句话说，本发明的方法的一种实施方式是具有程序代码的计算机程序，当计算机程序运行在计算机上时，用于实施本文描述的方法之一。

因此，本发明的方法的进一步实施方式是数据载体(或数字存储介质、或计算机可读介质)，其包括记录在其上的用于实施本文描述的方法之一的计算机程序。

因而，本发明的方法的进一步实施方式是数据流或一系列的信号，其表示用于实施本文描述的方法之一的计算机程序。数据流或信号系列可以例如被构造成通过数据通信连接，例如通过互联网，加以传送。

进一步实施方式包括处理装置，例如计算机或可编程逻辑器件，其被构造成实施或适合于实施本文描述的方法之一。

进一步实施方式包括其上安装有计算机程序的计算机，用于实施本文描述的方法之一。

在一些实施方式中，可编程逻辑器件(例如现场可编程门阵列)可以用来实施本文描述的方法的一些或所有功能。在一些实施方式中，现场可编程门阵列可以和微处理器协同操作以实施本文描述的方法之一。通常，优选通过任何硬件装置来实施这些方法。

以上描述的实施方式仅用于说明本发明的原理。应当明了，对于本领域技术人员来说，本文描述的排列和细节的改进和变动将是显而易见的。因而，本发明仅由所附专利权利要求的范围所限定而不受限于通过本文的实施方式的描述和解释所提供的具体细节。

Claims (19)

1.一种用于利用数据值的时间序列来产生状态指示的装置，其中，每个数据值表示在某个时间处主体状况的生理指标，所述装置包括：

变换器(132)，用于利用变换规则将数据值的所述时间序列变换成数据值的变换序列，其中所述变换规则是使得由数据值的所述变换序列表示的在所述生理指标的时间进程中的某个特性比在所述变换之前的时间进程更具有线性；

变化速率计算器(135)，用于计算数据值的所述变换序列的估算的变化速率；以及

处理器(137)，用于处理所述估算的变化速率以输出所述状态指示。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理器(137)被构造用于产生所述估算的变化速率的图形、声音或触觉显示，或用于产生表示所述估算的变化速率的电、磁或电磁的信号。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，数据值的所述变换序列具有对于当前时刻的变换值，以及其中所述处理器(137)被构造用于根据所述估算的变化速率来预测(137d)对于后一时间情形的数据值，

其中所述处理器(137)被构造用于评估(137e)，无论所述预测数据值是否超过高报警阈值或是低于低报警阈值，以及

其中所述处理器(137)被构造用于产生视觉、声音、触觉、机械、电或磁的报警指示。

4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述变换器(132)包括存储器(84)，用于存储所述变换规则作为用于参数化函数的参数，或作为其中非变换数据值具有相关的变换数据值的查找表。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，

其中，所述变换器(132)包括估算概率函数计算器，用于计算与一组数据值有关的估算概率函数；以及

变换计算器，用于利用不同于所述估算概率函数的预定目标概率函数来计算所述变换规则，以使一组变换数据值的概率函数比所述估算概率函数更接近于所述目标概率函数。

6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述估算概率函数是与所述组的数据值有关的累积分布函数，以及

其中，所述预定目标概率函数是累积分布函数。

7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述目标累积分布函数是对应于常值概率密度函数的线性增加的累积分布函数，所述常值概率密度函数指示对于在所述某个特性内某个数据值的相同概率。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，数据值的所述时间序列包括血糖数据值，所述血糖数据值指示对于所述主体的时间情形的血糖状况。

9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述某个特性由特征性数据记录来表示(图13a)，所述特征性数据记录包括源自对于在测量范围内的不同数值范围的平均变化速率的数值数据，其中所述数值数据具有关联的时间瞬间，以及

其中，所述变化速率计算器(135)被构造用于计算在变换值(135a)的序列的两个变换值之间的差异，以及用于用在与所述两个变换值有关的所述时间情形之间计算的(135c)时间差除所述差异。

10.根据权利要求3所述的装置，其中，所述处理器被构造用于利用线性函数来计算所述预测数据值，其中所述线性函数由数据值的所述时间序列的数据值和所述计算的变化速率定义。

11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述处理器(137)被构造用于在后一时间处计算由所述线性函数定义的数据值，其中所述后一时间是比定义所述线性函数(137d)的所述数据值更晚的预定时间，或者

其中，所述处理器(137)被构造用于，基于所述后一时间值(137f)，当所述主体的状态接近报警状态时，计算所述线性函数和所述高或低报警值的交叉的后一时间值以及用于输出指示。

12.根据权利要求5所述的装置，其中，所述估算概率函数计算器(3a)被构造用于更新所述估算概率函数：对于多个数据水平区，通过平均化由数据值的所述时间序列表示的所述变化速率值，以获得对于每个数据值区的更新的平均变化速率，以及

其中变换计算器(3b)被构造用于利用所述数据值区的所述更新的平均变化速率来计算非线性变换规则，其中使用相同的目标概率函数。

13.根据权利要求12所述的装置，其中，所述估算概率函数计算器被构造用于计算多个k区的多个k正态分布，其中每个区表示一个数值范围，以及其中相邻区彼此重叠，使得，对于每个区，利用在相应区中的数值来估算高斯正态概率分布，以及其中所述估算概率函数计算器被构造用于计算每个区的权重，以使在所述k加权正态概率分布的和的范围内的积分导致产生统一性。

14.根据前述权利要求中任一项所述的装置，进一步包括变换规则计算器(3b)，所述变换规则计算器被构造用于计算所述某个特性的时间进程，作为初步计算或作为响应于某个重算事件的重算，

通过从一个个体或多个个体的测量数据选择(121)包含所述特征的部分，

通过将整个数值范围划分(122)成多个不同的区，

通过对每个区计算(123)平均变化速率，以及

通过根据所述区的所述平均变化速率值来建立(125)特征性动态行为曲线(140)，其中所述某个特性的所述时间进程是基于所述特征性动态行为曲线。

15.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，

其中，所述变换器(132)包括：估算特征函数计算器，用于计算所述某个特性(140)的时间进程；以及目标函数计算器，用于计算目标函数(141)作为由所述某个特性(140)的所述时间进程的两个点(142a、142b)确定的线性函数；以及

变换计算器(3b)，用于利用所述目标函数(141)和所述估算特征函数(140)来计算所述变换规则，以使与所述估算特征函数(140)相比，变换数据更接近于所述目标函数(141)。

16.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述某个特性是所述生理指标的下降或上升。

17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述某个特征是血糖上升或血糖下降。

18.一种利用数据值的时间序列来产生状态指示的方法，每个数据值表示在某一时间处的主体的状况的生理指标，所述方法包括：

利用变换规则将数据值的所述时间序列变换(132)成数据值的变换序列，其中所述变换规则是使得由数据值的所述变换序列表示的在所述生理指标的时间进程中的某个特性比在所述变换以前的时间进程更具有线性；

计算(135)数据值的所述变换序列的估算的变化速率；以及

处理(137)所述估算的变化速率以输出所述状态指示。

19.具有程序代码的计算机程序，当运行计算机或处理器时，用于实施根据权利要求18所述的方法。

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