CN102532038B - 一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的制备方法，系由异丙基氯化镁与5-溴嘧啶以及对三氟甲氧基苯基异丙基酮采用卤-镁交换技术，在近常温条件下进行反应获得。本发明的方法不仅原料易得、方法简便，而且产率比较高，反应收率高，是一种适合工业化的生产方法。
Description
技术领域：
本发明涉及植物生长调节剂和有机合成化学领域，具体地说涉及一种制造植物生长调节剂2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法。
背景技术：
2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇，又名呋嘧醇，英文名为Flurprimidol，分子式为C15H15F3N2O2，分子量312.29，为白色结晶，熔点94～96℃，其结构式如下：
呋嘧醇是一种赤霉素合成抑制剂，广泛用于抑制单、双子叶植物的节间生长，从而控制植物的生长高度，特别用于各种多年生草坪草、草本和木本观赏植物以及落叶和针叶树，以减少植物修剪的劳动强度，节约管理成本。(L.G.Thompson，Proc.West.Soc.Weed Sci.35，113，1982；T.L.Watschke，Proc.Annu.Meet.Northeast.Weed Sci.Soc.35，322，1981；N.E.Christians，J.Am.Soc.Hortic.Sci.110，765，1985；P.H.Dernoeden，Agron.J.76，807，1984；R.C.Hare，Can.J.For.Res.14，123，1984.)
目前见诸文献报道的生产呋嘧醇的方法是由美国Eli Lily公司于1976年发表的专利方法(USP 3,967,949)。该方法采用对溴三氟甲氧基苯为基本原料，经与异丁腈进行格氏反应得到对三氟甲氧基苯基异丁酮，然后再在丁基锂作用下，低温(-70℃)与5-溴嘧啶缩合，最后水解得到呋嘧醇。
Wli Lilly公司合成呋嘧醇的反应式如下：
上述工艺中需要使用易燃易爆的丁基锂，且反应需在-70℃的低温下进行，反应条件极其苛刻，反应时间长(过夜)，收率只有54.7％，工业化生产难度很大，生产成本也居高不下。因此，仍需寻找为更简便的方法来制造呋嘧醇。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备呋嘧醇的方法，以解决现有技术中反应温度低、反应时间长、收率低、生产成本高以及生产危险性高的缺陷。
本发明所提供的制备呋嘧醇的方法，采用在醚类溶剂中将2-氯丙烷与金属镁制成异丙基氯化镁溶液，再与5-溴嘧啶进行卤-镁交换反应，然后与对三氟甲氧基苯基异丁酮进行反应，高收率地得到呋嘧醇。该方法包括如下步骤：
(1)制备异丙基氯化镁的溶液；
(2)向异丙基氯化镁溶液中加入5-溴嘧啶进行卤-镁交换反应；
(3)将(2)中得到的反应液与对三氟甲氧基苯基异丁酮反应；
(4)将(3)中得到的反应混合物进行水解。然后后处理纯化。所述的后处理纯化为分相、洗涤、干燥、纯化等得到纯产品。
步骤(1)中异丙基氯化镁格氏试剂按常规方法制备，是在无水醚溶剂中，由金属镁与2-氯丙烷在少量引发剂碘或溴乙烷作用下反应得到格氏试剂异丙基氯化镁的醚溶液。所述的醚溶剂为乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃等。此步骤中，金属镁与2-氯丙烷的摩尔比为1∶1.1。溶剂的量为每摩尔镁200～800ml。
步骤(2)的反应方法，是将5-溴嘧啶的醚溶液加到异丙基氯化镁醚溶液中进行卤-镁交换反应数小时。此处5-溴嘧啶醚溶液所用的溶剂与异丙基氯化镁溶液所用的溶剂可以相同也可以不同，为了方便处理最好是相同的。醚溶剂的用量为每摩尔5-溴嘧啶200～800ml，适宜的量为每摩尔5-溴嘧啶300～400ml。所述的醚可以为乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃等
步骤(2)中5-溴嘧啶与异丙基氯化镁的摩尔比为0.95～1∶1，优选的摩尔比为1∶1。
步骤(2)中滴加5-溴嘧啶醚溶液的时间为0.3～2.0小时，适宜的时间为0.5～1小时。加完后再反应0.5～3小时，适宜的反应时间为1～2小时。
步骤(2)中的反应温度为0～50℃，优选的反应温度为10～30℃。
步骤(3)的反应方法，是将步骤(2)中反应所得的反应混合物与对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液在有机溶剂中和一定温度下反应0.5～7小时。
步骤(3)中，对三氟甲氧基苯基异丁酮的溶液是由对三氟甲氧基苯基异丁酮与醚类、芳烃类溶剂的一种或它们的混合溶剂配制而成的；醚类为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，芳烃类为苯、甲苯、乙苯、二甲苯等。
步骤(3)中，对三氟甲氧基苯基异丁酮的加入摩尔量与5-溴嘧啶的摩尔量相同。
步骤(3)中，加料方式可以是将步骤(2)中的反应混合物滴加到对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液中，也可以将对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液滴加到步骤(2)中的反应混合物中。
步骤(3)中的反应温度为-50～50℃，优选反应温度为-10～10℃。
步骤(3)中的滴加时间为0.5～4小时，优选时间为1～2小时。加毕反应时间为1～3小时。
步骤(4)为常规格氏反应后处理：在-5～25℃下，在步骤(3)的产物中滴入含有10％重量的氯化铵～饱和氯化铵的水溶液进行水解，推荐采用含有20％～25重量的氯化铵的水溶液进行水解。反应温度由控制滴入氯化铵水溶液的速度决定。推荐反应温度为0～5℃。通常步骤(3)的产物和氯化铵的摩尔比为0.8～1∶1～2，推荐摩尔比为1∶1～1.2。加毕分相，有机相经过洗涤，干燥，过滤，浓缩得到的粗品，再经过重结晶或柱层析纯化，得到纯品。
本发明所提供的制备呋嘧醇的方法，与现有技术相比，收率从原来的54.7％提高到72％，反应条件温和(近常温反应)，反应时间短。因此生产成本与原料成本大幅下降，同时也避免了使用易燃易爆的化学物质，是一种适合工业化的生产方法。
具体实施方式：
通过下述实施例将有助于理解本发明，但並不能限制本发明的内容。
在装有恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管和机械搅拌的干燥四口烧瓶中，加入12.3克(0.5mol)镁粉，通入干燥氮气，然后加入几粒碘，加热至碘蒸气充满反应瓶。升温至40℃，先加入10ml由150ml四氢呋喃与40克(0.5mol)2-氯丙烷配成的混合原料，搅拌下再加入2ml溴乙烷，引发反应后反应物开始回流，碘的颜色很快消失。在保持微回流的情况下，继续滴加剩余的四氢呋喃和2-氯丙烷的混合原料。加料毕，继续反应1.5小时，直到镁粉全部反应完。取出1ml，用滴定法测其产率为95％。冷却至室温待用。
氮气保护、室温下向上述反应瓶中滴加由75.5克5-溴嘧啶(0.475mol)及200ml无水四氢呋喃配成的溶液，0.5小时加完，搅拌反应1小时。
将上述反应混合物冷却到0℃，向反应瓶内滴加由110克(0.475mol)对三氟甲氧基苯基异丁酮及100ml无水四氢呋喃配成的溶液，控制内温不超过5℃。加毕，在此温度下继续反应2小时。
在冰水浴冷却和搅拌下，自滴液漏斗中滴入200ml含有25％重量的氯化铵水溶液，控制水解温度不高于25℃。加毕分相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用水洗涤，无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂，浓缩至干。
上述粗品经柱层析纯化，得到纯品107克，收率72％。
Claims (7)
1.一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是通过下述步骤获得：
（1）在0～50℃下；5-溴嘧啶的醚溶液加到异丙基氯化镁醚溶液中进行卤－镁交换反应0.5～5小时；所述的5-溴嘧啶与异丙基氯化镁的摩尔比为0.95～1：1；
（2）在有机溶剂中和-50～50℃下步骤（1）的反应所得的反应混合物与对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液反应0.5～7小时，后处理获得2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇；所述的有机溶剂为醚类、芳烃类溶剂或它们的混合溶剂；所述的对三氟甲氧基苯基异丁酮的摩尔量与步骤（1）中5-溴嘧啶的摩尔量相同；
（3）控制-5～25℃的水解温度，在步骤（2）的产物中滴入含有10%重量的氯化铵～饱和氯化铵的水溶液进行水解，所述的氯化铵与对三氟甲氧基苯基异丁酮的摩尔比为0.8～1：1～2；
所述的醚类溶剂为无水醚溶剂乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯。
2.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是所述的步骤（1）中异丙基氯化镁醚溶液格氏试剂按常规方法制备：在无水醚溶剂中，由金属镁与2-氯丙烷在少量引发剂碘或溴乙烷作用下反应获得格氏试剂异丙基氯化镁的醚溶液；所述的金属镁与2-氯丙烷的摩尔比为1：1.1；所述的醚溶液为无水醚溶剂乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是所述的步骤（1）中5-溴嘧啶的醚溶液在0.3～2.0小时内加到异丙基氯化镁醚溶液中，加完后再反应0.5～3小时；反应温度为10～30℃；所述的5-溴嘧啶与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1。
4.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是步骤（2）中所述的反应温度为-10～10℃；所述的醚类溶剂为无水醚溶剂乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯或二甲苯。
5.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是步骤（2）中，反应时将步骤（1）中的反应混合物滴加到对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液中或者将对三氟甲氧基苯基异丁酮溶液滴加到步骤（1）中的反应混合物中；所述的的滴加时间为0.5～4小时，加毕继续反应时间为1～3小时。
6.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是步骤（1）的反应温度为10～30℃；步骤（2）的反应温度为-10～10℃；步骤（3）的反应温度为0～5℃。
7.如权利要求1所述的一种制备2-甲基-1-嘧啶-5-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)丙-1-醇的方法，其特征是步骤（3）的产物进行后处理方法：分相，有机相经洗涤，干燥，过滤、浓缩、重结晶或柱层析纯化。
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