CN102503750B

CN102503750B - 含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法

Info

Publication number: CN102503750B
Application number: CN201110339627.6A
Authority: CN
Inventors: 蔡国荣; 刘俊; 李文强
Original assignee: JIANGSU WEIER CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: Shanghai Wanshou Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2011-10-31
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2031-10-31
Also published as: CN102503750A

Abstract

本发明提供一种含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：提供芳香族醛基化合物；以2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂为氯化试剂进行氯化反应，得到含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物。

Description

含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地涉及一种含二氯甲基的芳香族的有机化合物的制备方法。更具体地，涉及一种2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂作为氯化剂与芳香族醛基化合物发生氯化反应制备含二氯甲基的芳香族有机化合物的方法。

背景技术

将具有醛基的芳香族有机化合物(也即芳香族醛基化合物)转化为二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的常见方法有两种：一是将芳香族有机化合物与氯化亚砜反应，但由于氯化亚砜活性较低，且其沸点低，有些底物(如苯甲醛)即使在氯化亚砜回流温度下反应也不发生，因此此法不具备通用性；二是将芳香族有机化合物与五氯化磷反应，但此法易发生副反应，生成芳香酰氯或芳香酸的副产物，收率较低。

综上所述，本领域缺乏一种收率高、转化率也高且具有通用性的二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法。

因此，本领域迫切需要开发一种收率高、转化率也高且具有通用性的二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于获得一种收率高、转化率也高且具有通用性的二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

提供芳香族醛基化合物；

以2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂为氯化试剂进行氯化反应，得到含二氯甲基或二氯亚甲基的芳香族有机化合物。

在本发明的一个具体实施方式中，所述方法如下反应式所示：

上述反应式中，

式I的化合物为2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂；

式II的化合物为芳香族醛基化合物，其中，所述R6、R7、R8、R9、R10可以相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧酰基，硝基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，胺基，或烷硫基。

在本发明的一个具体实施方式中，所述式II的化合物为具有供电子基团的芳香族醛基化合物。

在本发明的一个具体实施方式中，所述供电子基团为烷氧基，烷氧酰基，或烷基。

所述式I的化合物为2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂；

所述VII的化合物为芳香族醛基化合物，Ar是含不同取代基的芳香苯环或芳香杂环，可以是含取代基的苯环、萘环、吡啶、嘧啶、吡嗪、吲哚、嘌啉、茚、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、呋喃、噻吩、或吡咯。

在本发明的一个具体实施方式中，所述式VII的化合物为具有供电子基团的芳香族醛基化合物。

在本发明的一个具体实施方式中，所述供电子基团为呋喃或噻吩。

在本发明的一个具体实施方式中，相对于1摩尔芳香族醛基化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量为0.2-20摩尔，优选0.8-5摩尔。

在本发明的一个具体实施方式中，相对于1摩尔芳香族醛基化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量1-2摩尔。

在本发明的一个具体实施方式中，所述氯化反应在-80℃-300℃、优选-20℃-160℃下进行。

具体实施方式

本发明的发明人对现有技术的问题进行了大量研究。结果，惊奇地发现可以使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂氯化各种具有醛基的芳香族有机化合物。且发现化合物2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂具有优良的反应活性，各种缺电子或富电子具有醛基的芳香族有机化合物都能与其发生反应，得到含二氯甲基的芳香族有机化合物。

本发明人曾经开发过一种氟化芳香族有机化合物的制备方法，其中将2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂作为氟化剂与芳香族醛基化合物进行反应。但是由于氯化反应与氟化反应是两种反应，一般它们不能通用，就比如不会用氟化亚砜或五氟化磷去做二氟亚甲基。

而本发明人发现，惊奇地发现可以使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂氯化各种具有醛基的芳香族有机化合物。同时进一步发现，本反应用催化剂，低温(0度)也能反应，而且富电子醛更易发生本反应，这些也揭示了氯化反应与氟化反应的机理都是不一样的。本发明中特别优选的是，含有烷氧基，烷氧酰基，烷基等具有供电子基团的芳香族醛基化合物。

本发明中，术语“含有”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”或“包括”中。

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有2-20个碳原子的直链或支链烷烃。优选的为含有2-10个碳原子的烷烃，例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述烷基还包括“环烷基”，所述“环烷基”，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。

如本文所用，所述的“芳基”，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有1-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基。

如本文所用，所述的“芳杂环”或“芳香杂环”，指的是5-8个原子的单环芳烃，8-12个原子的双环芳烃，11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“芳杂环”包括但不限于吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基。

其中所述的“烷氧基”、“芳烷基”、“烷氧酰基”、和“烷基氨基”，分别指的是“烷基-O”、“芳基-烷基”、“烷基-O-酰基”、“烷基-氨基”、。同样，“烷硫基”指的是“烷基-S”。

其中，环烷基、芳基、芳杂环均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有0-6个包括卤素、氧、硫、氮在内的杂原子的基团取代。所述取代基还可以包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳杂环、芳杂氧基、氨基、烷基取代胺基、二烷基取代胺基、芳胺、二芳基取代胺基、羟基、卤素、巯基、烷基取代巯基、芳基取代巯基、烷磺酰基、芳磺酰基、酰胺基、胺甲酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、羧基、酯基。烷基上可能的取代包括烷基除外的所有上述取代基。

以下对本发明的各个方面进行详述：

反应物

本发明中，2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂是指CAS号为1583-59-1，英文名为2，2-Dichloro-1，3-benzodioxole，分子量为158.1，沸点为129℃，密度为1.31g/cm³的稳定液体。

其结构式表示如下：

本发明中，氯化具有醛基的芳香族有机化合物的反应式表示一：

上式中，I为2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂；II为芳香醛，R6、R7、R8、R9、R10可以相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧酰基，硝基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，胺基，或烷硫基。

还可列举为反应二

上式中，I为2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂，V为含有取代基的2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂；VII为具有芳香性的醛类化合物，Ar可以是含不同取代基的芳香苯环或芳香杂环，可以是含取代基的苯环、萘环、吡啶、嘧啶、吡嗪、吲哚、嘌啉、茚、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、呋喃、噻吩、吡咯等，但不限于上述化合物。

发明人发现，含供电子基团的芳香醛是比较容易发生本反应的，这与氟化试剂的情况正好相反。

也即，所述式II的化合物为具有供电子基团的芳香族醛基化合物。优选地是，所述供电子基团为烷氧基，烷氧酰基，或烷基。

或者所述式VII的化合物为具有供电子基团的芳香族醛基化合物。优选地是，所述供电子基团为呋喃或噻吩。

工艺条件

本发明的制备方法中，相对于1摩尔具有醛基的有机化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量为0.2-20摩尔，优选0.3-5摩尔。

所述氯化反应在-80℃-300℃、优选-20℃-160℃下进行。由于本发明具有与氟化反应不同的反应机理，可以在-20℃-0℃下进行氯化反应。

反应溶剂的使用不是必须的，但可以使用反应溶剂。反应溶剂的具体例子包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯三氯甲烷、1，1，2-三氯乙烷、2-氯-1，2-二溴-1，1，2-三氯乙烷、1，2-二溴六氯丙烷、1，2-二溴四釜乙烷、1，1-二氯四氯乙烷、1，2-二氯四氯乙烷、七氯-2，3，3-三氯丁烷、1，1，1，3，-四氯四氯丙烷、1，1，1-三氯五氯丙烷、1，1，1-三氯三氯乙烷、聚氯三氯乙烯等脂肪族卤化物溶剂，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、乙酸异丙酯、γ-丁内酯、碳酸亚丙基酯、等酯类溶剂，乙腈、丙腈等腈类溶剂，苯、甲苯、乙苯、丙苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯苯、三氯甲苯、对氯三氯甲苯、溴苯、硝基苯等芳香族溶剂，乙醚、二丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、硝基甲烷、N，N-二乙基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2咪唑烷酮、四甲基脲、1，3-二甲基亚丙基脲、六甲基邻酰胺(HMPA)等。它们可以单独或以两种或多种混合物的形式使用。

加入有机化合物和2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂、催化剂的顺序可以是任意的，只要它们之间没有长久的间隔。

如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比，所述的聚合物分子量为数均分子量。

除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

实施例1～9

2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的制备：

步骤一：

将胡椒环(244g，2mol，1.0eq)、AIBN(2.00g)溶于500ml三氯甲苯中，于四口瓶中加入100ml三氯甲苯，加热至回流，同时通入氯气，8小时通完，继续搅拌0.5小时。然后将反应液减压脱溶，再减压蒸出2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂，得363g，收率95％。

使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂在下列所示的条件下氯化作为起始物的具有醛基的芳香族有机化合物。结果示于表一、表二。

氯化反应

实施例1反应方法和反应条件如下所述。

方法

将苯甲醛A(20.0g，1.0eq)加入到50ml圆底烧瓶中，冰水浴冷却，慢慢滴加2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂B(30.6g，1.0eq)，控制内温0-5℃。滴加完毕，停止反应，加入10ml二氯甲烷，全溶后用10ml水洗涤有机相，分液后再用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，分液后过滤，得有机相。使用柱色谱法分离和纯化产物。用NMR和MS分析产物，通过气相色谱柱计算出反应转化率。

其余实施例的反应方法与反应条件与实施例1类似，不同之处列于表格。

光谱数据

本发明所得化合物的光谱数据如下所示，对于没有表示出光谱数据的化合物，通过将本发明实施例所获得的光谱数据与已知的光谱数据比较，可以确认目标化合物。

二氯甲基苯

m/z：160(M⁺)，125，89，63。

¹H-NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)；δ7.48-7.28(m，3H)；6.70(m，1H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ71.8，126.1，128.7，129.9，140.3。

2-甲基-二氯甲基苯

¹H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.77(m，4H)；6.91(s，1H)；2.43(s，3H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ19.0，69.9，127.0，127.2，130.1

1，3，5-三甲基-2-二氯甲基苯

¹H-NMR(CDCl3)δ7.19(s，1H)；δ6.86(s，2H)；δ2.58(s，6H)；δ2.26(s，3H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ20.4，21.1，68.5，130.8，133.1，139.8，141.7。

4-甲氧基-二氯甲基苯

¹H-NMR(CDCl3)δ7.54(d，2H，J＝8.64Hz)；δ6.94(d，2H，J＝8.64Hz)；6.73(s，1H)；3.85(s，3H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ55.6，72.0，114.3，127.8，133.1，160.9。

4-氟-二氯甲基苯：

m/z：178(M⁺)，143，107。

¹H-NMR(CDCl3)δ7.54(m，2H)；7.05(m，2H)；6.68(m，1H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ71.0，115.5，128.2，136.5，163.3

3-氯-二氯甲基苯

¹H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.57(m，4H)；δ6.63(s，1H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ70.9，124.6，126.8，130.4，135.0，142.2。

2-氟-5-氯-二氯甲基苯：

¹H-NMR(CDCl3)δ7.59(m，1H)；6.83(m，1H)；6.58(m，1H)；6.48(m，1H)。

4-硝基-二氯甲基苯

¹H-NMR(CDCl3)δ8.29(d，2H，J＝8.64Hz)；δ7.78(d，2H，J＝8.64Hz)；6.78(s，1H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ70.1，124.4，127.6，146.5。

2-三氟甲基-二氯甲基苯：

m/z：228(M⁺)，193，158，143，89，63。

¹H-NMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)；7.65(m，1H)；7.59(m，1H)；7.45(m，1H)；7.09(m，1H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ66.6，125.1，123.7，125.3，129.9，130.0，133.1，139.3

1，2-双二氯甲基苯：

m/z：244，242(M⁺)，209，207，172，137，101，86。

¹H-NMR(CDCl3)δ7.69(m，2H)；7.45(m，2H)；7.18(m，2H)。

¹³C-NMR(CDCl3)δ68.1，128.3，130.6，126.8

表一：不同底物的反应结果

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定。

Claims

1.一种含二氯甲基的芳香族有机化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

提供芳香族醛基化合物；

以2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂为氯化试剂进行氯化反应，得到含二氯甲基的芳香族有机化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法如下反应式所示：

上述反应式中，

式Ⅰ的化合物为2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂；

式Ⅱ的化合物为芳香族醛基化合物，其中，所述R6、R7、R8、R9、R10可以相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧酰基，硝基，氰基，二烷基氨基，或烷硫基。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式Ⅱ的化合物为具有供电子基团的芳香族醛基化合物,其中，所述R6、R7、R8、R9、R10可以相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，硝基，氰基，二烷基氨基，或烷硫基。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述供电子基团为烷氧基，或烷基。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，相对于1摩尔芳香族醛基化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量为0.2-20摩尔。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，相对于1摩尔芳香族醛基化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量为0.8-5摩尔。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，相对于1摩尔芳香族醛基化合物，所使用2，2-二氯-1，3-苯并二噁茂的量1-2摩尔。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化反应在-80℃-300℃下进行。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化反应在-20℃-160℃下进行。