CN102449368A - 片上实验室系统中的阀，阀的操纵和制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阀和一种用于操纵阀的方法，该阀用于打开和关闭片上实验室系统中的流动通道(4′)，阀有基体(1)。在基体(1)内设计两个相邻的凹槽(3、4)，其中一个用作流动通道(4′)以及第二凹槽(3)充填一种弹性体物质(2)。在第一种状态下，弹性体物质(2)与基体(1)，在部分区(9)内构成流动通道(4′)的边界。在第二种状态下，弹性体物质(2)沿流动通道(4′)的横截面充填基体(1)内的凹槽(4)，由此完全关闭流动通道(4′)。一种用于制造阀的方法包括通过压注技术制造基体(1)和弹性体物质(2)。

Description

片上实验室系统中的阀,阀的操纵和制造方法

技术领域

本发明涉及一种例如由EP0180064B1已知的阀，用于打开和关闭片上实验室系统(Lab-on-a-Chip-Systeme)中的流动通道，阀有基体，基体有至少一个形式上为流动通道的第一凹槽，以及有与第一凹槽的部分区直接相邻的第二凹槽。

背景技术

在生物传感技术中使用片上实验室系统，以便能实施平行的生化分析。在例如由塑料卡片组成的基体上，集成微流体装置和包括传感器阵列的芯片。传感器阵列例如由电化学传感器组成，它们在芯片上排成行和列。这些传感器用分子镀层，要检测的物质特异性地与它们结合。这种特异性的结合，电化学地通过电流和/或电压的变化检测。由此可以在要化验的溶液例如血液或尿液内，检测生化物质，例如抗体、肽或DNA。

测得的电化学信号可以通过在芯片上的集成电路直接处理，或它们可以通过外部评估设备从芯片读出。为化验所需要的化学药物可以从外部评估设备供给基体，或它们例如以干试剂的形式已经处于基体上。在化验时，溶液，亦即液体，供给基体并在基体上经微通道导入反应室。有传感器阵列的芯片处于反应室内。为了检测所需要的反应，可以在微通道和/或反应室内进行。

在为了检测所需要的复杂生化反应时，必须控制溶液的液流。因此可能需要，在微通道的一个区域中，在预定的时间内堵塞住液体，由此存放在此区域内的例如干试剂被溶解和发生化学反应。只有在完成化学反应后，液体才在微通道内继续流动。此外还可能需要，在反应室内检测生化物质时液体密封地关闭反应室。为此目的，在基体中采用阀。它们设置在基体内某些选择的位置，例如在反应室的进口和出口中。

由EP0180064B1已知一些设计用于关闭微通道的阀。微通道布置在第一基体中，该第一基体在微通道侧用薄膜覆盖。薄膜夹层式地设在第一基体与第二基体之间。在第二基体内设冲头状装置，它可借助弹簧通过微通道口上的薄膜压入第一基体内。在这种情况下微通道被薄膜封闭。所介绍的阀有一系列零件以及只通过一个由至少两个基体和一个薄膜组成的系统构成。如此多的零件导致这种阀的可靠性和密封性出现问题。此外，由至少两个基体组成的结构，导致高的制造成本和要麻烦地通过第一基体微通道的口调整第二基体内的冲头状装置。

发明内容

因此本发要解决的技术问题是，提供结构简单和便宜的阀，它们应液体密封地可靠关闭微通道。此外，本发明的目的是提供一种方法，它允许方便地操纵阀，无需麻烦地调整。本发明的目的还包括提供一种既经济又简单的制造阀的方法。

所提出的有关用于打开和关闭片上实验室系统中流动通道的阀方面的技术问题，通过权利要求1的特征得以解决，有关阀操纵方法的技术问题，通过权利要求9的特征得以，以及有关阀制造方法的技术问题，通过权利要求13的特征得以解决。

按本发明用于打开和关闭片上实验室系统中流动通道的阀有利的扩展设计，阀操纵方法和阀制造方法有利的扩展设计，可以由各自相关的从属权利要求得出。在这里，独立权利要求的特征可以与从属权利要求的特征组合，以及从属权利要求的特征可以互相组合。

按本发明用于打开和关闭片上实验室系统中流动通道的阀包括一个基体，它有至少一个形式上为流动通道的第一凹槽，以及它有与第一凹槽的部分区直接相邻的第二凹槽。第二凹槽至少部分充填一种弹性体或一种构成弹性体的弹性体物质。在第一种状态下，弹性体物质与基体，在第一凹槽的部分区内构成流动通道的公共边界面。在第二种状态下，通过压力作用使弹性体物质变形为，完全充填第一凹槽内流动通道的横截面。流动通道在第二种状态时被关闭。

在最简单的情况下按本发明阀的结构只包括两个物体，亦即第一基体和弹性体物质。这种简单的结构导致可靠的工作方式和可低成本地制造。通过在弹性体物质上加压，阀能可逆性关闭，以及通过取消压力可以重新打开。阀的这种结构不包含磨损零件，其结果是，在更长的时间内，即使频繁使用，也能得到可靠的工作方式。

基体可以由比较硬的塑料组成，例如聚碳酸酯或聚丙烯。弹性体或弹性体物质可以由热塑性弹性体构成，尤其橡胶或由聚丙烯和乙二醇-丙烯-聚二烯M级弹性体组成的混合物(Santoprene

)。因此基体和弹性体物质是彼此基本上化学稳定的物质，它们在生化分析时使用。生化分析不因这些物质而有误，因为它们一般不与生化物质反应。与金属相反，它们遭遇溶剂，如水或酒精时是惰性的(enert)，以及不改变生化物质，例如肽、DNA或抗体。

第一和第二凹槽并因而流动通道借助薄膜，尤其胶粘薄膜，液体密封和/或气体密封地覆盖。这就实现了特别简单地制造阀，以及在流动通道内可以在其制造后方便地加入例如干试剂。施加胶粘薄膜是一道简单而成本低的工序，并造成相对于基体内流动通道及反应室的周围环境完全密封。防止在使用前的储存和运输的情况下，基体内凹槽受污染或废除其无菌性。

基体的一种特别简单和可以标准化的形式是扁平芯片卡的方式。一系列化验室仪器可以将一些芯片卡作为片上实验室系统使用并读出。

通过芯片卡得到一种制造特别简单和使用非常方便的片上实验室系统，芯片卡在前侧有第一和第二凹槽，在这里它们朝前侧方向开口，以及在此前侧用薄膜，尤其胶粘薄膜，完全液体密封和/或气体密封地覆盖。由此便将前面说明的芯片卡的优点与具有凹槽如反应室和流动通道的前侧薄膜密封的优点结合在一起。

第一和/或第二凹槽可以有在毫米或微米范围内的横截面直径。在这里第一凹槽的横截面可以有大于1的外观比，亦即在为矩形横截面的情况下高度与宽度之比。这导致一种微型的紧凑结构，以及阀可以轻易地安置在常用的芯片卡上。外观比大于1保证阀在弹性体物质上加压时可靠地关闭，因为弹性体物质由此不必为了关闭流动通道而有大的变形。外观比越大，阀的关闭可以越方便和用越小的压力。于是，在第一凹槽内弹性体物质小的变形，便足以使阀关闭。

流动通道在第一凹槽的部分区内可以有一个凹穴。由此，在打开状态，当流动通道在此部分区内被阀的弹性体物质变窄时(这导致在操纵阀时更容易关闭)，可以保持流动通道的横截面积与在阀部分区外部区域内的横截面积相同。因此，在阀打开时，阀区域内的流速保持与通道其余部分内的流速相同，在这里假定基体内流动通道的宽度和高度是统一的。从而对于通道中的液体没有在阀的所在地形成任何隘路。

第二凹槽可以为带边沿的圆柱体形状，其中，在边沿的外圆周上设计边沿凸缘。充填弹性体物质的第二凹槽这种特殊的形状，可以将弹性体物质良好或稳定地锚固在基体内。通过在弹性体物质上加压操纵阀时，弹性体物质不能容易地从基体压出。其结果是形成一种特别稳定的阀。

在按本发明操纵上述阀的方法中，在弹性体物质上施加压力。弹性体物质变形，以及通过沿流动通道的横截面变形尤其完全充填至少第一凹槽。由此液体密封和/或气体密封地关闭流动通道。在没有压力时，弹性体物质基本上恢复到其原始形状，此时打开流动通道。

压力可借助冲头施加。这使得结构简单和可以特别简单地将压力施加在弹性体物质上。冲头可以处于一个外部装置内，在此装置内还可以设用于传感器芯片的读出装置。由此将冲头的启动机构和冲头本身与基体分开，以及对于一次性使用后抛弃的物件，基体和阀可以在多次化验中重复使用。

若基体将其凹槽并因而阀用薄膜密封，则压力可以间接地通过薄膜传给弹性体物质。

基体可以通过从两个相对置侧平面地夹紧来固定。在这里，压力从与第一和第二凹槽侧相对置的那一侧施加在弹性体物质上。由此可以将基体和阀牢固地夹紧在例如读出装置内，读出装置可以在基体不滑动的情况下可靠地操作阀，并因而可以控制基体内的化学和流体过程。

压力可以沿优选地基本上垂直于基体后侧的第一方向施加在弹性体物质上。弹性体物质可基本上沿第二方向沿流动通道的横截面变形。第二方向优选地基本上垂直于第一方向和尤其基本上平行于基体后侧。基本上垂直的含意是，这两个方向相交90°角，在这里也可以出现90°±10°的角。还可以是与90°±10°不同的角，在这里的关键在于，这两个方向不平行，并因而该角不等于0°。

弹性体物质的变形是施加压力的结果。通过在压力方向与变形方向之间的角度，可以保证阀有更好的工作方式。因此，可以简化在压力作用时防止将弹性体物质从基体压出的这种阀的结构。此外，尤其当基体前侧上的胶粘层与弹性体物质接触时将影响减到最低程度，在有这种影响的情况下，胶粘层导致弹性体物质不能完全可逆性变形。弹性体物质将粘在胶粘层上，其结果是在压力取消时导致弹性体物质并未完全恢复到其原始形状，以及流动通道的第一凹槽没有重新完全释放，也就是说，阀并未完全打开。通过在压力方向与变形方向之间相交90°角以及流动通道第一凹槽有大的外观比，因此只在胶粘层与第一凹槽之间形成小的公共边界面，因而尤其在阀关闭状态，使弹性体物质与胶粘层之间的接触面最小。由此使弹性体物质由于粘合在胶粘层上造成塑性变形的影响最小化。在取消作用在弹性体物质上的压力时，流动通道或第一凹槽几乎完全释放以及阀被良好地开启。

若通过压注技术制造包括第一和第二凹槽的基体，则提供一种既简单又便宜的基体制造方法。其结果是可以实现快速的大量生产，其中基体和凹槽在一道工序中同时制成。在这里可以在第二凹槽内通过压注技术加入弹性体物质。第一和第二凹槽可以通过施加胶粘薄膜液体密封地覆盖。

与阀操纵方法和与阀制造方法相关联的优点，类似于上面针对阀所说明的那些优点。

附图说明

下面借助附图详细说明本发明优选的实施形式和按从属权利要求特征给出的优选的扩展设计，但不也并不局限于此。

附图中表示：

图1示意性地表示出按本发明阀的结构剖面图；

图2表示图1所示阀处于打开状态I和关闭状态II；以及

图3用俯视图、沿剖切线A-A′的剖面图和沿剖切线B-B′的剖面图表示按一种实施形式的阀的具体结构。

具体实施方式

在图1中表示的阀由底物或基体1和弹性体物质2构成。基体1可以是芯片卡的形式，其中，在埋入的芯片上可以排列一个电化学传感器阵列，用于检测生化物质。为了简化起见，在这里不应详细阐述芯片卡的设计。

在基体1内设计第一凹槽4。第一凹槽4朝基体1前侧10方向开口。它具有通道的形状以及用作流动通道4′。液体或气体可以流过流动通道4′。与第一凹槽4直接相邻地，设计有与流动通道邻接的第二凹槽3。它与第一凹槽4在第一凹槽4的部分区9内有一个公共边界面。如图1所示，第二凹槽3设计为从前侧10直通基体1后侧11。它完全用弹性体物质2充填。

在基体1前侧10上，平面状施加胶粘薄膜5。胶粘薄膜5的胶粘层6保证薄膜5良好地粘附在基体1上以及弹性体物质2上。薄膜5通过其与基体1和弹性体物质2连接的胶粘层6，相对于外部环境空气密封或气体密封和/或液体密封地密封流动通道4′。

在图2中图1所示的基体1夹层式地固定在读出装置7内。读出装置7的一些部分压靠在基体1的前侧10和后侧11上。由此将基体1不能运动地装在读出装置7中。若基体1设计为芯片卡的形式，则读出装置7可以读出并处理传感器阵列的信号。为了控制在基体1第一凹槽4中的流动过程和化学反应，按本发明的阀可由读出装置7操纵。若例如在基体1内不同的位置上设置两个按本发明的阀以及它们有一个共同的第一凹槽4，则此第一凹槽4可以通过同时操纵这两个阀液体密封和/或气体密封地关闭。由此形成一个封闭的反应室，在此反应室内可以发生化学反应。

图2举例表示按本发明的阀在其被操纵前处于打开状态Ⅰ，和在其被操纵期间/之后处于关闭状态Ⅱ。例如装在读出装置7中并由它控制的冲头8，将压力从后侧11施加到弹性体物质2上。这一方面可以通过冲头8朝弹性体物质2方向运动实现，或将冲头8设置为固定不动，而基体1与弹性体物质2一起朝冲头8的方向运动。通过冲头8施加到弹性体物质2上的压力促使弹性体变形。因为弹性体物质2的弹性体只能朝第一凹槽4的方向延展，所以它被压入第一凹槽4中。这一过程一直进行到第一凹槽4沿第一凹槽4的横截面完全充填弹性体物质2为止。这又促使阀关闭。

若相对于弹性体物质2移开冲头8，则作用到弹性体物质2上的压力减小直至接近零，因此弹性体物质2恢复到其原始形状。弹性体物质2从第一凹槽收回，并因而释放第一凹槽。阀重新打开。

为了操纵多个阀，冲头8可以先后逐个运动，或为了同时操纵这些阀，这些冲头8可以固定在确定的位置上，以及通过运动基体1和弹性体物质2可以进行同时操纵。

图3用俯视图、沿剖切线A-A′和沿剖切线B-B′的剖面图，表示按本发明的阀一种具体结构。充填弹性体物质2的第二凹槽3，具有带边沿的圆柱体形状，其中，在边沿的外圆周上设计有边沿凸缘。流动通道或第一凹槽4示意表示为在前侧10表面内矩形槽的形式。在图3中仅表示其中设计有阀的基体1部分。在一个芯片卡内可设置一系列这种阀和不同的流动通道4′，其中，一个流动通道4′可以沿基体1宽的区域延伸和可以有不同的形状。

充填弹性体物质2的第二凹槽3这种特殊的形状，即使压力作用到弹性体物质2上，仍能保证良好锚固和良好地保持在基体1内。因此在操纵阀时不能轻易地将弹性体物质2从基体1压出。即使在阀多次使用时它仍能稳定地处于基体1内。尤其是第二凹槽3的设计为边沿状的部分，它以其凸缘从后侧11伸入基体1内，从而赋予弹性体物质2以支托和稳定性。当借助冲头8从后侧11施加压力时，不会将弹性体物质2在前侧10从基体1压出。

如由俯视图可以看出的那样，有弹性体物质2的圆柱形第二凹槽3将其二分之一直径伸入流动通道4′内。因此流动通道4′的直径在弹性体物质2处于其中的部分区域9内变窄。在施加压力并因而操纵阀时，为了完全关闭流动通道4′，弹性体物质2只须在第一凹槽4内小量地延展。因此，为了操纵阀，比将处于松弛状态的弹性体物质2完全布置在流动通道4′之外时所需要的压力小。

通过流动通道4′在弹性体物质2区域内变窄，液体或气体在此位置被堵塞，或在此处显著增大其流速。为了防止出现这种情况，如在沿剖切线A-A′的剖面图中表示的那样，从前侧10观察，在基体1内设计流动通道4′的一个凹穴。通过此凹穴，使流动通道4′的横截面积在阀的区域内各处相同，由此可以防止液体或气体在弹性体物质2或在第二凹槽3区域内堵塞或增大流速。

为了能在生化设备中使用按本发明的阀，与液体或气体接触的材料必须要适合于要化验的物质。在生化化验时使用的液体，例如是血液、尿液、水、酒精或其他溶剂。应例如通过生化设备分析或检测的物质，例如是蛋白质、DNA或抗体。通过所使用的材料不允许影响或改变它们。

可能使用于基体1的材料是硬聚合物，为了便于制造的原因它们应能采用压注技术加工。这种材料应是塑性的，亦即它应难以变形甚至不能变形。这些材料例如通过聚碳酸酯或聚丙烯提供。在预浇注模内，芯片卡基体1与其第一凹槽4和第二凹槽3一起，在一道工序中通过压注技术制造。在第二道工序中，在第二凹槽内通过压注技术加入弹性体物质2。作为可能用作弹性体物质2的材料，热塑性弹性体是特别适合的。例如一种特别良好地适用的热塑性弹性体，是一种由聚丙烯和乙二醇-丙烯-聚二烯M级弹性体组成的混合物，已知它的商标名为Santoprene

。

有传感器阵列的芯片可以从后侧11置入基体1内，它可以通过读出装置7从后侧接触和读出。基体1的设置流动通道4′和反应室的前侧，可以借助胶粘薄膜完全无菌覆盖。由此得到气体和液体密封的流动通道4′。一种可能用于薄膜的材料是聚乙烯。但也可以使用其他薄膜材料。

Claims (15)

1.一种用于打开和关闭片上实验室系统中流动通道(4′)的阀，阀有基体(1)，基体(1)有至少一个形式上为流动通道(4′)的第一凹槽(4)以及有与第一凹槽(4)的部分区(9)直接相邻的第二凹槽(3)，其特征为：第二凹槽(3)至少部分充填一种弹性体物质(2)，其中，在第一种状态下，弹性体物质(2)与基体(1)，在第一凹槽(4)的部分区(9)内构成流动通道(4′)的公共边界面，以及其中，在第二种状态下，通过压力作用使弹性体物质(2)变形为，完全充填第一凹槽(4)内流动通道(4′)的横截面，从而关闭流动通道(4′)。

2.按照权利要求1所述的阀，其特征为，基体(1)由聚碳酸酯或聚丙烯组成，和/或弹性体物质(2)由热塑性弹性体构成，尤其橡胶或由聚丙烯和乙二醇-丙烯-聚二烯M级弹性体组成的混合物。

3.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，第一凹槽(4)和第二凹槽(3)借助薄膜(5)，尤其胶粘薄膜，被液体密封和/或气体密封地覆盖。

4.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，基体(1)设计为扁平芯片卡的形式。

5.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，芯片卡在前侧(10)有朝前侧(10)方向开口的第一凹槽(4)和第二凹槽(3)，以及在此前侧(10)用薄膜(5)，尤其胶粘薄膜，完全液体密封和/或气体密封地覆盖。

6.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，第一凹槽(4)和/或第二凹槽(3)有在毫米或微米范围内的横截面直径，和/或第一凹槽(4)的横截面有大于1的外观比。

7.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，流动通道(4′)在第一凹槽(4)的部分区(9)内具有凹穴。

8.按照前列诸权利要求之一所述的阀，其特征为，第二凹槽(3)为带边沿的圆柱体形状，其中，在边沿的外圆周上设计边沿凸缘。

9.一种操纵按照前列诸权利要求之一所述阀的方法，其特征为：在弹性体物质(2)上施加压力，此时使弹性体物质(2)变形，以及通过沿流动通道(4′)的横截面变形尤其完全充填至少第一凹槽(4)，由此液体密封和/或气体密封地关闭流动通道(4′)，以及在没有压力时，弹性体物质(2)基本上恢复到其原始形状，此时打开流动通道(4′)。

10.按照权利要求9所述的方法，其特征为，压力借助冲头(8)施加。

11.按照权利要求9或10所述的方法，其特征为，压力间接地经薄膜(5)传给弹性体物质(2)。

12.按照权利要求9至11之一所述的方法，其特征为，基体(1)通过从两个相对置侧平面地夹紧来固定，其中，压力从与第一凹槽(4)和第二凹槽(3)侧相对置的那一侧施加到弹性体物质(2)上。

13.按照权利要求9至12之一所述的方法，其特征为，压力沿尤其基本上垂直于基体(1)后侧(11)的第一方向施加在弹性体物质(2)上，以及弹性体物质(2)基本上沿第二方向沿流动通道(4′)的横截面变形，其中，该第二方向基本上垂直于第一方向和尤其基本上平行于基体(1)后侧(11)。

14.一种制造按照权利要求1至8之一所述阀的方法，其特征为：通过压注技术制造有第一凹槽(4)和第二凹槽(3)的基体(1)。

15.按照权利要求14所述的方法，其特征为，在第二凹槽(3)内通过压注技术加入弹性体物质(2)，和/或第一凹槽(4)和第二凹槽(3)通过施加胶粘薄膜(5)来液体密封地覆盖。

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