CN102448309A - 左旋(r)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用 - Google Patents

左旋(r)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及左旋(R)班布特罗及外消旋班布特罗及其药盐在制备治疗哮喘症或慢性阻塞性肺病或其它疾病的适用于吸入给药的药物制剂中的用途；与口服相比，通过吸入支气管和肺部的方式给予左旋班布特罗或外消旋班布特罗，具有药效强、毒性低、起效快和维持时间长的优点，从而可以更为有效地控制哮喘和慢性阻塞性肺病。本发明还涉及左旋班布特罗及外消旋班布特罗与皮质类固醇以及与其它有药效活性药物的组合的吸入剂制。本发明还涉及左旋(R)班布特罗在制备具有较低药物耐受性和哮喘恶化风险的用于治疗呼吸道疾病的药物中的新用途。

Description

左旋(R)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用
技术领域
本发明涉及药物，具体涉及左旋(R)班布特罗在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它呼吸性疾病的吸入性药物制剂和吸入性药物组合中的应用。
将班布特罗气雾剂吸入到细支气管和肺中能高效率的显著改善对哮喘或COPD的控制，和口服相比较，吸入效果更快，作用时间更长，且降低了毒性。本发明也涉及(R)班布特罗、或班布特罗与类固醇或其它治疗活性药物的组合作为吸入治疗剂。此外，作为吸入药物的(R)班布特罗的应用比班布特罗更有优势。本发明还涉及(R)班布特罗作为治疗呼吸性疾病的药物的应用，该应用具有降低的药物耐受性，以及降低的和班布特罗相关的哮喘恶化的风险。
背景技术
哮喘或慢性阻塞性肺病(阻塞性肺病)是一种常见病和多发病，班布特罗作为口服抗哮喘药及抗阻塞性肺病已经有近20年的临床使用历史。班布特罗是一种β2受体激动剂，通过扩张支气管而起到抗哮喘或抗阻塞性肺病的治疗效果。班布特罗还是手性的外消旋(RS)药物，含有等量的左旋(R)和右旋(S)对映体。左旋(R)班布特罗是有扩张支气管活性的优映体，而右旋(S)-班布特罗是没有相似活性的劣映体，且有更强的心脏毒性。(Tan&Cheng，U.S.Patent，2002)班布特罗是前体药，口服吸收后通过体内血浆或组织中的胆硷酯酶的水解生成具有扩张支气管活性的特布它林而发挥作用。尽管体内胆硷酯酶有极高的活性，但由于外消旋班布特罗(班布特罗)或左旋(R)班布特罗既是胆硷酯酶的底物，又同时抑制胆硷酯酶的酶活性，班布特罗或左旋(R)班布特罗的这一特点，使得吸收进入体内BM释放出有的过程是一逐渐上升和平缓的过程，班布特罗或左旋(R)班布特罗口服后其原形药的血液浓度逐级上升，达到平台后，可维持24小时以上。因此班布特罗或左旋(R)班布特罗也是一种生物缓释剂，具有长效的抗哮喘作用。班布特罗或左旋(R)班布特罗均有很好的口服生物利用度，达50-70％。口服后，班布特罗或左旋(R)班布特罗血液中达到最大浓度的时间(Tmax)为60分钟左右。
此外，由于其亲脂性和口服后首过保护效应可使班布特罗或左旋(R)班布特罗在肺组织具有相对较高的浓度。口服12小时后肺组织和血浆班布特罗浓度比可达20倍。(Svensson，New drugs for Asthma Therapy，1991)。因此，即使口服给药，班布特罗也可选择性的作用于肺，发挥有效的抗哮喘作用，具有类似吸入给药的优势。
然而，班布特罗或左旋(R)班布特罗的口服制剂仍具有以下缺陷：第一、起效慢：由于活性的原形药从班布特罗或左旋(R)班布特罗的释放是逐渐上升和平缓的过程，而不是快速大量释放，和直接口服原型药特布它林相比，口服班布特罗的后血液中原型药特布它林的达峰时间要晚4小时。(Olsson等人，第36页表1，美国专利，1984)，因此不利于哮喘发作时症状的迅速缓解。第二、用药量较大：以分子摩尔数计，达到同样原型药血药浓度所需要的班布特罗的口服用量是直接口服原型药特布他林的5倍。表明口服班布特罗药效强度较其原型药低。临床研究证实口服班布特罗的毒副作用与给药剂量直接相关(Gunn等人，Eur J.Clin Pharmacol 48，1995)。此外，使用大剂量β2激动剂，易于使体内β2受体脱敏，对药物产生耐受性，因而有可能导致治疗失效和哮喘加重。
吸入给药是可能克服上述的缺陷的方法之一。起初Olsson等人(Pharmaceutical Research，1984，参看第21页第2栏第9行)认为班布特罗也可作为吸入制剂，但随后又通过实验证明直接吸入班布特罗没有抗哮喘作用，从而否定其作为吸入制剂的可能。该实验采用普通麻醉豚鼠，发现经口吸入雾化班布特罗到支气管和肺部后，没有观察到支气管扩张作用，同时对抗静注致痉剂(组织胺)诱发的哮喘的也没有保护作用。因此，Olsson等认为，吸入班布特罗是无效的，并分析其原因可能是因为班布特罗吸入后在支气管和肺吸收太缓慢所致(Svensson等人，Pharmaceutical Research，1984，参看第154页第2栏第41行)。
其他现有技术的也证实吸入给药治疗哮喘并不适用于班布特罗。首先，作为前体药，班布特罗必须被组织吸收水解为原型药后才有效。体外实验中班布特罗和左旋(R)班布特罗对动物的支气管条或肺条并没有任何舒张作用((Olsson等人，美国专利，1983).其次，Svensson等人研究了肺组织不能有效的摄入和水解班布特罗((Ryrfeldt等人，1988)。通过对豚鼠游离肺灌注H3标记的班布特罗的研究，发现灌注与口服治疗量相当的班布特罗时，肺组织的班布特罗总摄取量仅为：30.5+4.8pmol/每只肺，约为灌注量的1.31％，在全部班布特罗灌流液，可检测到的其原型药特布它林仅占0.4％左右，即约0.15pmol/每只肺。显然，这样微量的原型药不足以发挥任何抗哮喘疗效。((Ryrfeldt等人，1988)。体外代谢研究显示，班布特罗的代谢分为两步，首先班布特罗转化为单甲酰基班布特罗；然后，再水解为有药效作用的原型药特布它林。服用班布特罗后，初期以第一步反应为主，后期则以第二步反应为主，即生成活性原型药特布它林主要是在代谢后期实现的，因此，有活性的原型药特布它林的释放是缓慢进行的(Svenssion等人，1988，参看第3871页，图5)，也就是说，班布特罗不可能在吸入后立刻起效。
显然，根据现有技术，经肺吸入给予班布特罗后难以被肺组织吸收，而吸收后的班布特罗其活性原型药释放缓慢，同时实验又进一步证实，班布特罗经肺吸入后没有抗哮喘药效。因此，作为前药的班布特罗似乎不具备作为吸入剂经支气管或肺给药的基本条件。来自现有技术的实验结果显然会误导本领域的一般技术人员，使之放弃开发班布特罗或左旋(R)班布特罗吸入剂的尝试。事实上，自1991年上市以来，班布特罗或左旋(R)班布特罗一直是以一种口服给药的固体制剂上市，也没有任何关于经气管或肺给予班布特罗或左旋(R)班布特罗的吸入制剂可以起到抗哮喘作用或治疗其它呼吸道疾病的报道和实验。
而与现有文献和技术不同，本发明提出，班布特罗或左旋(R)班布特罗经肺吸入给药，可以被有效地吸收；同时在肺局部吸收后可以释放出足够量的有效原型药物，并发挥抗哮喘作用。本发明的还提出以下创新理论，为上述发明提供了理论依据：1、班布特罗经过雾化或微粒化后，可以达到肺底部或微小支气管。2、班布特罗可以穿透由肺细胞，基膜和肺泡毛细血管构成的血气屏障，达到肺组织。进而迅速被肺组织内的胆硷脂酶(AchE)和丁酰胆硷脂酶(BuAchE)水解生产活性原型药。3，分布于肺粘膜的生理性的表面活性物质，可以起到活化班布特罗微粒的作用，促进班布特罗微粒的分散和穿透肺泡血气屏障。
发明内容
发明内容总结
本发明考虑到班布特罗或左旋(R)班布特罗是小分子化合物，雾化吸入后应该易于进入和沉淀于肺底部；肺泡膜细胞、基质膜和毛细血管壁形成的气血屏障的特殊结构，对吸入的微粉粒应该有极高的通透性；其次肺的表面的磷脂类活性物质也可有助于班布特罗或左旋(R)班布特罗在肺的溶解吸收，进而被肺组织细胞和血浆内丰富的胆硷脂酶水解，释放出有效的原型药。同时考虑的到Olsson等证明班布特罗不被肺吸收水解和吸入后无抗哮喘药效的相关实验是在普通麻醉动物和离体器官进行的，其结果未必能准确反应清醒整体动物和临床疾病的实际情况汇报。因此，本发明首次采用清醒豚鼠以及用卵白蛋白致敏的疾病豚鼠动物模型，来研究班布特罗吸入给药的治疗作用。应用雾化吸入给药方法，使清醒致敏动物直接吸入低剂量的班布特罗，并可能达到肺部；首次采用测定气道阻力和动态肺顺应性的更科学的方法研究和观察药物对支气管和肺的直接作用和抗哮喘作用，并与口服同样药物的药效作用及强度相比较。本发明也首次提出和使用了左旋(R)班布特罗吸入剂。
上述现有技术中Svenssion等人(1984和1988)等的实验有明显的缺陷和不足，因为上述实验作采用的疾病模型是游离的离体肺器管。在上述实验中，班布特罗几乎不能被肺吸收或摄取，而摄取的班布特罗又很少被转化为有效的特布它林，分析其原因可能有以下几方面：，1，游离肺班布特罗灌流实验中，生理肺泡气血屏障的特殊结构发生改变、水肿，使得药物通透性大大减低；2，由于肺灌流液的存在，肺泡中具有表面活性作用的磷脂被稀释或失去作用；3，离体肺组织的AchE活性降低，而肺灌流液中没有原本主要存在于血液中的BuAchE，(班布特罗主要由BuAchE水解)。此外，Olsson’s(1984)研究采用麻醉和非致敏的动物，而不是采用更接近临床实际的清醒和用抗原致敏的动物模型。同时，诱发哮喘采用的是静脉注入组织胺(致痉剂)，而不是采用更符合临床实际的吸入抗原的引喘方法。基于对上述分析，本发明认为，Svenssion等(1984 and 1988)的现有技术和文献不能排除下述可能性，即：在病人或整体清醒动物，治疗剂量的班布特罗可以通过吸入给药，被迅速吸收，并转化为有活性的前体药。
在研究吸入给予班布特罗的抗哮喘药效中，现有技术中实验方法的缺陷和不足，可能造成与实际情况不同的实验结果和结论。Svenssion等在离体肺或麻醉动物的实验结果显然不能代表在清醒或抗原致敏后的动物的实验结果；而本发明采用清醒或抗原致敏后的动物模型才更具临床相关性。
临床报道和临床试验显示，使用现有的吸入性长效β2激动剂类抗效喘药如沙美特罗和福马特罗有可能增加出现哮喘恶化并致死的风险，美国药品食品管理局已对使用类似的长效β2激动剂药物提出了警告。然而，当前的哮喘治疗指导原则仍然建议对于吸入皮质激素后还不能有效的控制哮喘症状的病人，应该增加长效β2激动剂的使用。因此，寻找新的更为安全的吸入性长效β2激动剂成为当前治疗哮喘和阻塞性肺病的迫切需要。
具体实施方式
发明内容的详细描述
本发明涉及班布特罗或左旋(R)班布特罗通吸入给药治疗呼吸道疾病的新用途。班布特罗或左旋(R)班布特罗通过吸入进入支气管或肺部后，能发挥明显的支气管扩张的药效作用，且起效迅速，维持时间长。本发明采用清醒和抗原致敏后的豚鼠疾病模型研究班布特罗或左旋(R)班布特罗的经肺吸入给药的效果。本发明所采用的动物模型和实验方法不同于现有文献和技术。
在实例中，本发明意外地发现，吸入低剂量(微克级/公斤体重)班布特罗或左旋(R)班布特罗，即有明显的抗哮喘作用。而如果是口服给药，则需要给予每公斤体重毫克级的相同药物才能达到同样药效。吸入给药达到最大抗哮喘作用，即全部实验动物中，可以100/％的抑制组胺引喘的作用所需的剂量，左旋(R)班布特罗为256μg/kg，班布特罗为512μg/kg，达到同样药效作用的口服剂量分别为：左旋(R)班布特罗4mg/kg；班布特罗为8mg/kg.吸入给药和口服给药的比值在班布特罗和左旋(R)班布特罗均为1∶16。本发明发现吸入给药后，显著的抗哮喘结果完全不同于上述现有文献中Olsson(1984)所报道的直接吸入给予班布特罗没有抗哮喘作用的实验结果。
本发明还意外的发现，吸入班布特罗或左旋(R)班布特罗能快速起效。在本发明实例中，用卵白蛋白事先使豚鼠致敏后，再使其吸入抗原诱发哮喘发作；之后再使之吸入雾化班布特罗或左旋(R)班布特罗，哮喘症状在数十秒或数分钟内就可立即得到缓解。在本发明的另一实例中，豚鼠致敏先使之吸入雾化班布特罗或左旋(R)班布特罗，3分钟后，再通过使其吸入抗原以诱发哮喘。结果，动物没有出现气道阻力增加和肺的顺应性降低的哮喘发作症状。显示事先吸入雾化班布特罗或左旋(R)班布特罗对抗原诱发的哮喘有明显的保护作用，表现为引喘时气道阻力和肺的顺应性保持基本不变，肺功能明显改善。本发明的这一结果表明，左旋(R)班布特罗或班布特罗在吸入支气管及肺后，可以大量迅速被肺组织吸收摄取，并被水解为有效的原型药，从而在极短时间内发挥药效作用。这一结果与前述的现有文献中肺灌流班布特罗实验所显示的仅有微量原型药释放的结果恰恰相反。(Svenssion，1988.)。同时与现有文献(Olsson等人，1984).关于班布特罗具有缓慢释放有效原型药缓慢释放的特性，因而吸入班布特罗不能迅速发挥抗哮喘作用的结论也大不相同(Svenssion等人，1988.)。
本发明关于左旋(R)班布特罗或班布特罗吸入后的能快速起效的发现，不能被现有文献和技术所解释。在上述Svenssion’s的离体代谢实验中，班布特罗转化在初期，主要产物是单甲酰基班布特罗，而有药效的原型药特布它林在转化过程的很晚的阶段才形成(Tunex等人，1988)。综上所述，本发明关于吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗后具有药效强、起效快特点的发现，本领域一般技术人员是不可能根据现有技术或文献所预见或推知的。
在本发明实例中，对吸入和口服给予左旋(R)班布特罗或班布特罗后药效作用的时间过程进行了比较研究。结果显示，左旋(R)班布特罗或班布特罗吸入给药后抗哮喘药效的最大值出现的时间约为60分钟；而口服给药后抗哮喘药效最大值出现时间约为240分钟；比吸入给药晚了4小时。但是，在实验观察的720分钟或更长时间中，与口服给药组相比，吸入给药组最大药效值并没有提前出现下降。因此，吸入给药组维持在最大抗哮喘药效的总体时间显然要长于口服给药，药效作用强于口服给药。所以，吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗比口服给药有更强的抗哮喘保护作用。本发明中吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗比口服给予有更高的抗哮喘药效，是不能从现有技术或文献中预测和推知的。
本发明还发现，吸入和口服给予左旋(R)班布特罗或班布特罗可能涉及不同的药物代谢动力学机制。如上所述，快速起效提示吸入的左旋(R)班布特罗或班布特罗在肺组织被迅速吸收和转化成活性原型药，理论上讲，但伴随这一过程应该是吸入肺组织的药物被加速清除，其结果应导致药物作用时间的缩短。然而，本发明却发现，吸入给药时抗哮喘药效最大值出现的时间比口服给药提前了约4小时；而在吸入和口服情况下，药物保持在这一作用强度的时间均可持续24小时。这表明，吸入给药的作用时间并没有缩短，而且就抗哮喘药效最大值的持续时间来说，吸入给药组显然要长于口服给药。
这些实验结果的差异，清楚表明左旋(R)班布特罗或班布特罗在吸入和口服给药时，具有不同的药代动力学特征。本发明的这一发现是对现有技术和文献的创新。
本发明发现，经肺吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗时，使用更小的剂量却可以大大地改善对哮喘的控制。降低给药剂量不仅可以降低与用药相关的毒副作用，还可以降低由于β2受体脱敏而产生药物耐受性的风险，后者可导致临床控制哮喘的失败以及出现致死和非致死性哮喘发作。
本发明实例中还首次证明了，事先吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗可以完全地预防抗原诱发的哮喘发作。而另一方面，吸入右旋(S)班布特罗则完全没有类似的哮喘保护作用，本发明进一步证明，吸入班布特罗而产生哮喘保护作用的有效成分是其中的左旋体即左旋(R)班布特罗，而右旋(S)班布特罗则没有抗哮喘生物活性。
本发明在另一实例中还率先证明，在卵白蛋白致敏的豚鼠，在没有哮喘发作的静息状态下，吸入左旋(R)班布特罗也可以通过降低气道阻力和增加肺顺应性而改善肺功能。然而，吸入右旋(S)班布特罗则效果相反。致敏豚鼠在静息状态下吸入右旋(S)班布特罗，可增加气道阻力，减小肺顺应性，从而使肺功能恶化。此外，事先口服右旋(S)班布特罗可显著地增强吸入卵蛋白所诱发的哮喘反应。
上述右旋(S)班布特罗在静息状态下和哮喘发作时的作用，可能与临床上出现的与使用β2类药物有关的哮喘加重或气道超常反应性有关。因此，与班布特罗相比，就避免出现哮喘恶化的副作用来说，不含右旋体的左旋(R)班布特罗，是吸入或口服给药的更佳选择。本发明首次直接证明了右旋(S)班布特罗本身可导致哮喘恶化。这一发现是不可能从现有技术中推知和预见的。
在本发明的另一实例中，将实验动物分成三组，分别给予高剂量左旋(R)班布特罗、右旋(S)班布特罗和生理盐水连续一周，用以诱发药物耐受性。在上述两组动物中，测定诱发哮喘后气道阻力变化(Raw)和肺顺应性(Cdyn)变化，考查和比较服用左旋(R)班布特罗后的抗哮喘药效作用。结果，与对照组致敏动物相比，在长期服用左旋(R)班布特罗或右旋(S)班布特罗组动物，左旋(R)班布特罗抗哮喘作用均有减少，表面有药物耐受性产生；而该抗哮喘作用，在服用一周右旋(S)班布特罗组动物显著的小于服用一周左旋(R)班布特罗组动物。说明，右旋(S)班布特罗组出现了更明显的对左旋(R)班布特罗的药物耐受性。
上述结果提示，连续长期使用班布特罗(含50％右旋(S)班布特罗组)比连续长期使用左旋(R)班布特罗应更容易诱发或产生对于左旋(R)班布特罗的药物耐受性。因此，就降低和防止药物耐受性和发生来说，与班布特罗相比，采用左旋(R)班布特罗作为抗哮喘治疗是更佳的选择。这一发现不可能从现有技术中预测或推知。
上述左旋(R)班布特罗应达到足够的光学纯度，其对映体过剩值应在90％-99％，含量按重量计不应超过5％；更优选情况下，应尽量不含右旋(S)班布特罗，左旋(R)班布特罗的对映体过剩值应＞99％。
经支气管或肺部吸入左旋(R)班布特罗用于治疗哮喘或慢性肺阻病的适合剂量应在0.02-2.0mg范围，更佳剂量在60-250μg范围。比如，每揿或每次治疗量的左旋(R)班布特罗在20-250μg；班布特罗作为吸入给药；用于治疗哮喘或慢性肺阻病的适合剂量在0.04-4.0mg；更佳的剂量在125-500μg；每揿或每次治疗量为40-50μg。使用左旋(R)班布特罗或班布特罗的次数可以在1-8次/日；每次使用的揿数或喷数可以是使1次，2次，3次或4次。对于儿童来说，剂量可进入减少。对于不同的吸入剂处方和不同的吸入装置来说，要能使有效药物进入支气管或肺部，达到同样治疗效果，实际所需的左旋(R)班布特罗或班布特罗的量可能是不同的。
因此，在制备不同的吸入剂处方时，左旋(R)班布特罗或班布特罗的用量应该根据实际需要而调整。此外，根据豚鼠吸入实验的最佳剂量，可以按体表面积或重量换算方法，得出适于病人的最佳吸入剂量；也可以根据口服剂量推算出吸入剂量，上述用药剂量还可以根据病人的病情，年龄和治疗目标而进行调整。
本发明中，左旋(R)班布特罗或班布特罗或其的药学上可接受的盐，可以是一种可被原子化的吸入剂组合，比如，左旋(R)班布特罗或班布特罗与一种抛射挤所形成的溶剂或分散剂(悬浮剂)或者一种可以被雾化的溶液，比如左旋(R)班布特罗或班布特罗溶于水、有机溶剂或水/有机溶剂混合物的组合。适用的抛射剂包括氟氢化合物，特别是1，1，1，12四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3七氟戊烷(HFA227)或两者的混合，有效药物成分左旋(R)班布特罗或班布特罗或其药学上可接受的盐，在上述抛射剂以特殊的形式分散，或形成悬浮剂。在上述气雾剂的组方中，也可以含有润滑剂和表面活性剂，具体用哪一种可以用现有的市售品种中选择。另一种可适用的气雾剂的组方中，不含有或含有极少的表面活性剂。气雾剂的组方中有效药物左旋(R)班布特罗或班布特罗，按重量计，占抛射剂的5％以下的比例，如0.002-5％，0.01-3％；0.015-2％，0.1-2％；0.5-2％或0.5到1％。而润滑剂和表面活性剂含量，按重量计，可以是0.5-5％。气雾剂组方特别是用于定量压力气雾剂装置也可以含有助溶剂如乙醇，按重量计，其含量可达30％。此外，在本发明中，左旋(R)班布特罗或班布特罗及其药学上可接受的盐也可与各种载体组合，制成干粉吸入剂。可作为载体的包括：糖类，如单糖，双糖和多糖；糖醇：如阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，麦牙糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。一种特别优选的载体是乳糖。干粉吸入剂可以放入凝胶或硬塑料的胶囊，或铝泊药带中，再通过干粉吸入装置吸入。此外，干粉吸入剂也适用于多剂量的储药盒式的干粉吸入装置。吸入剂的有效成份也可以是左旋(R)班布特罗或班布特罗与其它药物如皮质类固醇激素、抗乙酰胆碱药物等的组合复方。原则上上述药物组合的吸入剂制备方法与左旋(R)班布特罗或班布特罗单独使用的吸入剂制备方法相同。
本发明中左旋(R)班布特罗或班布特罗以及它们药学上可接受的盐，可以和各类皮质类固醇联合使用，以不同比例组合，制成上述各类气雾剂，干粉吸入剂、雾化吸入剂或喷雾剂，经口或鼻吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。本发明使用组合复方气雾剂可以提高治疗指数，发挥相加或协同的治疗效果。上述皮质类固醇包括：如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、、氟替卡松、等以及它们的生理学上可接受的盐或溶剂。按摩尔比例，左旋(R)班布特罗和皮质类固醇用量为1∶1-1∶60；优选的比例为1∶2-1∶10；更优选的比例是1∶2-1∶4；如采用班布特罗，其用量是左旋(R)班布特罗的两倍。每日皮质类固醇用量范围可根据症状和年龄调整，如氟替卡松丙酸酯50-2000μg；丙酸倍氯米松100-2000μg；布地奈德50-4000μg等。
左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述糖皮质类固醇的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散悬浮剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明中还包括一种新的药物的组合使用。即用治疗量的左旋(R)班布特罗或班布特罗以及它们药学上可接受的盐，与短效的β2激动剂联合作为吸入制剂使用，吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。作为组合治疗方法，这种联合使用可以是同时的、连续的或是分别的。本发明的这一组合吸入气雾剂治疗方法，可以进一步提高治疗的起效时间，或在哮喘、阻塞性肺病或其它呼吸道疾病的治疗中发挥相加或协同的治疗效果。可使用的短效β2激动剂包括：如特布它林，非诺特罗、沙丁胺醇，、奥西那林、克伦特罗、氯丙那林、班普特罗、比妥特罗、瑞米特罗、、等及它们手性优映体。上述组合吸入制剂包括定量压力气雾剂，干粉吸入剂和雾化吸入剂等。
按摩尔比例，左旋(R)班布特罗和短效β2激动剂用量为1∶0.1-1∶1，如采用班布特罗，其用量应是左旋(R)班布特罗的两倍。左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述短效β2激动剂复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明中还包括另一种新的药物的组合使用。即用治疗量的左旋(R)班布特罗或班布特罗以及它们药学上可接受的盐，与抗胆硷药或胆硷能受体拮抗剂组合使用，制备成吸入制剂吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。作为组合治疗方法，这种药物联合使用可以是同时的、连续的或是分别的。本发明的这一组合吸入气雾剂治疗方法，可以在支气管激活β2受体的同时，抑制支气管胆硷能受体，因而产生相加或协同的支气管扩张作用。可使用的抗胆硷药物包括：如溴化异丙托品、替沃托品、曲司氯铵、氧托溴铵、达伦托品、阿托品、后马托品、托吡卡胺、替沃托品，东莨菪碱、奥昔布宁、托特罗定等及它们的的盐。按摩尔比例，R-BM和抗胆硷药物组合使用的用量比例为1∶0.1-1∶2；更为优化的比例为：1∶0.5；如采用班布特罗，其用量应是左旋(R)班布特罗的两倍。
抗胆硷药物用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整，左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述抗胆硷药物的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明中还包括左旋(R)班布特罗或班布特罗与除短效的β2激动剂或抗胆硷药物外的其它药物如一氧化氮(NO)的新的组合使用。左旋(R)班布特罗或班布特罗与一氧化氮(NO)可制备成吸入制剂组合使用，，吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病；可以提高治疗指数和在治疗中发挥相加或协同的治疗效果。上述支气管扩张药的用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。
左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述一氧化氮的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明的另一实例还包括一种全新的药物的组合使用。即用治疗量的左旋(R)班布特罗或班布特罗以及它们药学上可接受的盐与抗炎或免疫调节剂，如白介素受体拮抗剂、干扰素及整合素等组合使用，制备成吸入制剂吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。这种组合治疗可以是通过同时的、续贯的、或分别的给药方式，从而提高治疗指数或起到药物的正向协同作用。上述抗炎药剂的用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述药物组合吸入制剂，可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明还涉及左旋(R)班布特罗或班布特罗的吸入制剂的其它全新的用途。包括：降血脂、防止婴儿早产的产科用药、治疗胆囊痉挛以及用于其它可以通过激活β2而达到缓解和治疗的病症。经肺部给予左旋(R)班布特罗或班布特罗吸入制剂，治疗上述病症可以降低与左旋(R)班布特罗或班布特罗相关的毒副作用；而在上述吸入制剂中，左旋(R)班布特罗是更优选的有效成份，它可以进一步降低上述毒副作用。左旋(R)班布特罗或班布特罗用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。左旋(R)班布特罗或班布特罗与上述药物组合吸入制剂，可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明中左旋(R)班布特罗或班布特罗本身或其药学上可接受的盐包括与通常的药学上可接受的有机或无机酸形成的盐、包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
实施例
实施例一：清醒豚鼠吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗对组胺诱发哮喘的抑制作用
实验方法：取筛选合格的Dunkin-Hartley豚鼠体重200±30g，禁食过夜。取单只动物放入玻璃钟罩内，连接超声雾化器，以0.5ml/min剂量向钟罩内恒压喷入0.2％的组胺(致痉剂)溶液，持续15秒，使豚鼠吸入，引发哮喘。然后从钟罩内取出动物，观察其行为。记录豚鼠抽搐跌倒和从吸入组胺到出现抽搐跌倒的时间(引喘潜伏期)。动物出现抽搐跌倒且其引喘潜伏期小于120秒时，代表动物对组胺敏感性达到实验要求，入选保留用于后续实验。不符合上述条件者弃用。入选后动物实验前静息24小时使其恢复。用生理盐水将左旋(R)班布特罗或班布特罗盐酸盐溶解，再经超声雾化器雾化。
药物的量-效研究：取筛选合格的豚鼠随机分为：左旋(R)班布特罗组(R-BM)和班布特罗(RS-BM)组，每组分别设置63、126、252、504μg/kg 4个剂量组及空白溶剂对照组，每个剂量组8只动物。左旋(R)班布特罗或班布特罗以生理盐水溶解制成雾化剂，于试验前1小时使受试动物经口及鼻吸入雾化的药物，并计算吸入量。以组胺(致痉剂)引喘，观察给予不同剂量左旋(R)班布特罗对组胺(致痉剂)引喘的抑制效应，测定豚鼠的引喘潜伏期和抽搐跌倒个数(计算跌倒率)作为定量参数，以评价药物对抗或抑制哮喘的作用。对于其中没有出现哮喘以及在360秒后仍然没有出现抽搐跌倒的动物，统计为无抽搐跌倒，潜伏期记为360秒。
实验结果：吸入左旋(R)班布特罗(R-BM)或班布特罗(RS-BM)对清醒豚鼠组织胺引喘的潜伏期与跌倒率的影响结果总结于表1-1到1-2。
表1-1.吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗对清醒豚鼠组胺引喘的跌到率影响(n＝8)
Figure BPA00001479444700121
*与给药前比较*p＜0.05，**p＜0.01；
▲与RS-BM比较▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；
表1-2.吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗对清醒豚鼠组胺引喘的潜伏期影响(n＝8)
Figure BPA00001479444700122
*与给药前比较*p＜0.05，**p＜0.01；
▲与RS-BM比较▲p＜0.05，▲▲p＜0.01；
吸入左旋(R)班布特罗或班布特罗均有明显的抗哮喘作用；但左旋(R)班布特罗作用大于班布特罗；半量左旋(R)班布特罗的药效作用等于或大于一倍量的班布特罗作用。提示班布特罗的有效成份是左旋(R)班布特罗。
实施例二：清醒豚鼠吸入与口服给予左旋(R)班布特罗或班布特罗的抗哮喘作用比较
实验方法：同实例1。
药物量-效研究：：豚鼠随机分为：左旋(R)班布特罗组(R-BM)和班布特罗(RS-BM)组，分别设置1.0，2.0，4.0，8.0mg/kg4个剂量组及空白溶剂对照组，每组8只，雌雄各半。经胃管灌胃给药，4小时后吸入组胺引喘，观测指标和方法同实例1。
表2-1、口服左旋(R)班布特罗或班布特罗对组胺诱发清醒豚鼠哮喘跌倒率的影响(n＝8)
  剂量(mg/Kg)   0   1.0   2.0   4.0   8.0
  R-BM跌倒率   (8)/8   (5)/8*   (2)/8**▲▲   0/8**▲▲   (0)/8**
  RS-BM跌倒率   (8)/8   (6/)8*   (4)/8*   (2)/8**   (0)/8**
*与给药前比较*p＜0.05，**p＜0.01；
▲与RS-BM比较；▲p＜0.05，▲▲p＜0.01
表2-2、口服左旋(R)班布特罗或班布特罗对组胺诱发清醒豚鼠哮喘潜伏期的影响(n＝8)
Figure BPA00001479444700131
*与给药前比较*p＜0.05，**p＜0.01；
▲与RS-BM比较；▲p＜0.05，▲▲p＜0.01
上述结果显示，达到最大抗哮喘药效作用(即实验组动物在组胺引喘时均未出现抽搐跌倒)所需口服给药剂量分别为：左旋(R)班布特罗，4mg/kg；班布特罗，8mg/kg。其远大于吸入给药时达到同样药效作用的所需的剂量(表1-1，1-2)。见表2-3。
表2-3、口服和吸入不同途径给药时，R-BM和RS-BM的最大药效剂量比较
 R-BM(mg/Kg/)   动物跌倒率(％)   RS-BM(mg/Kg/)   动物跌倒率(％)
 口服给药4.0   0.0(0/8)   口服给药8.0   0.0(0/8)
 吸入给药0.252   0.0(0/8)   吸入给药0.504   0.0(0/8)
 口服∶吸入＝16∶1   口服∶吸入＝16∶1
表2-3结果表明，达到同样的最大抗哮喘药效时，口服所需剂量是吸入给药剂量的16倍。左旋(R)班布特罗或班布特罗的给药剂量显著的降低，将大大减少与药物作用相关的全身的毒副作用。
实施例三、口服和吸入不同途径给药时左旋(R)班布特罗或班布特罗的抗哮喘药效和时间(时-效)关系比较。
实验方法：同实施例一和实施例二。
口服给药：清醒豚鼠分4mg/kg and 8mg/kg两个剂量组和空白对照组，每组8只，雌雄各半。经胃管灌胃分别给予左旋(R)班布特罗(R-BM)、班布特罗(RS-BM)或生理盐水。在给药后1、4和12小时后，分别用组胺对动物进行引喘(同实施例一和实施例二)。每只动物只实施一次组胺引喘，不重复使用。
吸入给药：清醒豚鼠分0.252 and 0.504mg/kg，两各剂量组和空白对照组，每组8只，雌雄各半。经气道分别吸入给予雾化的左旋(R)班布特罗(R-BM)、班布特罗(RS-BM)或生理盐水。在给药后1、4和12小时后，分别用组胺对动物进行引喘(同上)。每只动物只实施一次组胺引喘，不重复使用。
实验结果：见下表：3-1和3-2
表3-1：口服给予左旋(R)班布特罗或班布特罗后不同时间段的抗哮喘作用
Figure BPA00001479444700141
*与给药后比较有非常显著差异(＜0.01)
表3-2：吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗后不同时间段的抗哮喘作用
上述结果显示，对于左旋(R)班布特罗或班布特罗，口服给药的抗哮喘最大药效出现在给药后240分钟；而吸入给药时，抗哮喘最大药效在给药后60分钟即出现，两者相差4小时。同时，虽然吸入给药起效快，但与口服给药相比，其抗哮喘最大药效并没有提早出现下降。在给药后720分钟时，甚至在给药后24小时时，吸入和口服给药相比仍然具有相似的抗哮喘作用。因此，至少给药后12小时或更长的时间内，与口服给药相比，吸入给药有更高的药效强度，能对哮喘发作提供更为有效的保护。吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗的这一优点是不可能从现有技术推知和预见的。
实施例四、吸入给予左旋(R)班布特罗或班布特罗对致敏豚鼠气道阻力和动态肺顺应性影响
动物致敏方法：每只豚鼠肌肉注射卵白蛋白(10μg/ml)溶液同时腹腔注射百日咳疫苗致敏。第15和21天时再重复上述注射。第28天，对动物进行检查后用于实验。
实验方法：取上述致敏豚鼠进行实验。麻醉，气管插管。于肋间行胸腔插管，使插管置于胸膜腔内。通过测定胸膜腔内压力信号，气流和潮气量，分别计算出气道阻力((Raw)和肺动态顺应性(Cdyn)。动物固定于密闭容积箱内，经气管分别吸入雾化左旋(R)班布特罗或右旋(S)班布特罗，剂量126μg/kg。使动物稳定3min后，将10g/L的卵白蛋白在雾化器雾化，使动物吸入诱发哮喘反应。在诱发哮喘反应前后，分别测定气道阻力和动态肺顺应性变化。实验结果总结于表4-1。
表4-1.吸入左旋(R)-班布特罗对致敏豚鼠气道阻力和动态肺顺应性的影响(n＝8)
Figure BPA00001479444700151
致敏豚鼠在静息状态下，吸入左旋(R)班布特罗本身对气道阻力和肺顺应性没有明显影响。在吸入左旋(R)班布特罗后再用卵白蛋白激发引喘，气道阻力和肺顺应性与对照值相比也没有明显的相应的上升或降低的改变。这一结果表面表明左旋左旋(R)班布特罗能对抗哮喘发作，起到完全的保护作用。在时间上，豚鼠吸入雾化左旋班布特罗和卵白蛋白激发引喘先后仅相隔3分钟，表明该药通过吸入能快速起效。另一方面，致敏豚鼠在静息状态下吸入给予右旋(S)班布特罗，导致气道阻力的显著上升和肺顺应性的明显下降，提示气道收缩或痉孪。在卵白蛋白激发引喘之前，在静息状态下吸入给予右旋(S)班布特罗即能导致导致气道阻力的显著上升和肺顺应性的明显下降，提示肺呼吸功能的恶化。而吸入右旋(S)班布特罗后再吸入卵白蛋白激发引喘，与对照值相比，气道阻力的有更为显著的上升和肺顺应性的有更为明显的下降。在一例致敏清醒豚鼠，吸入给予右旋(S)班布特罗本身即造成豚鼠因呼吸窒息而跌到。
上述结果表明，右旋(S)班布特罗没有抗哮喘的药效活性，而且吸入右旋(S)班布特罗本身即可能使肺呼吸功能恶化。这一现象可能解释临床上在使用β2激动剂时出现哮喘加重或气道异常反应的毒副作用。由于外消旋体班布特罗含有半量的右旋(S)班布特罗，所以使用不含右旋体的光学纯的左旋(R)班布特罗来替代(外消旋体)班布特罗，能够提高药物临床使用的安全性。
实施例五、口服右旋(S)班布特罗增强致敏豚鼠激发哮喘时气道阻力和动态肺顺应性的改变
致敏豚鼠随机分为对照(生理盐水)组、右旋(S)班布特罗和左旋(R)班布特罗3组。经口灌胃给予左旋(R)班布特罗或右旋(S)班布特罗(4m/kg)。分别在静息状态下和卵白蛋白激发引喘时测定气道阻力和动态肺顺应性。动物手术制备和实验方法同前。
致敏豚鼠在静息状态下，经口服给予右旋(S)班布特罗本身对气道阻力和肺顺应性没有明显影响。这点与上述经气道吸入给予右旋(S)班布特罗的结果不同。口服给予左旋(R)班布特罗，再用卵白蛋白激发引喘，气道阻力则几乎没有改变。相反，在口服给予盐水(对照组)或右旋(S)班布特罗后，再用卵白蛋白激发引喘，气道阻力则显著的上升。气道阻力上升的最大值出现于吸入卵白蛋白激发引喘后的第4-5分钟；而口服右旋(S)班布特罗组动物气道阻力上升值则明显的大于对照组动物(表5)。
表5、致敏豚鼠灌胃给予左旋(R)班布特罗或右旋(S)班布特罗或生理盐水后，吸入卵白蛋白引发哮喘所导致的气道阻力变化的比较。
▲▲：和对照物及R-班布特罗比较的显著性；
**：和对照物及S-班布特罗比较的显著性
上述结果显示，手性劣映体右旋(S)班布特罗能够使哮喘反应更加恶化。这一结果可以解释临床上使用外消旋体β2激动剂时，可能导致哮喘加重或呼吸道异常反应的风险。由此可见，与(外消旋)班布特罗相比，左旋(R)班布特罗不论是经口服给药或是吸入给药，在降低哮喘恶化的风险上都是治疗哮喘的更佳选择。左旋(R)班布特罗这一优点是不可能从现有技术或文献推知和预见的。
实施例六
给予右旋(S)班布特罗诱发动物对左旋(R)班布特罗的药物耐受性
豚鼠致敏和实验方法同前所述。简言之，致敏豚鼠随机分为左旋(R)班布特罗、右旋(S)班布特罗、和对照生理盐水3组。分别经口灌胃给予左旋(R)班布特罗(8mg/kg)或右旋(S)班布特罗(8mg/kg)或等量生理盐水，每天一次、连续7天，以诱导动物对药物的耐受性。完成上述给药后，第8天各组动物均同样口服给予左旋(R)班布特罗(4mg/kg)，一小时后，按前述方法以白蛋白引发哮喘，测定动物引发哮喘前后气道阻力和肺动态顺应性变化。比较各组动物中，左旋(R)班布特罗对引发哮喘的抑制作用或抗哮喘作用大小。实验结果列于下表6。
表6.左旋(R)班布特罗在不同用药组豚鼠的抗哮喘作用比较
Figure BPA00001479444700171
▲与左旋(R)班布特罗预处理组相比；▲P＜0.05；▲▲P＜0.01；
★与右旋(S)班布特罗预处理组相比；★★P＜0.01
在对照组，左旋(R)班布特罗对卵白蛋白引发哮喘仍然有完全的保护作用。气道阻力和肺顺应性没有明显改变。在事先连续7天给以左旋(R)班布特罗预处理组，左旋(R)班布特罗的抗哮喘作用与对照组相比有所减少，但气道阻力增加和肺顺应性减少的改变在统计学结果没有显著性。然而，在连续7天给以右旋(S)班布特罗预处理组，左旋(R)班布特罗的抗哮喘作用与其它预处理组动物相比有显著或非常显著的减小，引喘后出现较为明显的气道阻力增加和肺顺应性的减少的变化。上述结果显示，右旋(S)班布特罗可以诱发动物对左旋(R)班布特罗的药物耐受性。所以在临床班布特罗的药物耐受性产生方面，右旋(S)班布特罗起了重要的作用。
实施例七、左旋(R)班布特罗和班布特罗雾化吸入剂溶液的制备。
左旋(R)班布特罗和班布特罗及其盐溶于水或其它溶剂，根据需要加入酸、硷或缓冲盐，等渗调节剂或抗菌剂。通常的制备方法为：根据配方分别计算和称量各成分的用量，制备前将药物溶解于相当于2/3量的赋型剂中；再加入配方中的液体成分，混合均匀后经0.2μ滤过系统过滤后，装入消毒容器；再分装分别灌装于小瓶内供一次性使用。根据需要也可按1∶750比例加入苯扎氯铵，最后经由雾化器雾化。
左旋(R)-班布特罗(或班布特罗)0.5％雾化吸入剂处方：
Figure BPA00001479444700181
实施例七、左旋(R)-班布特罗和班布特罗定量气雾入剂的制备
将左旋(R)-班布特罗或班布特罗微粒化，称量，放置入定量气雾剂铝灌内，再加入抛射剂1，1，1，12四氟乙烷(HFA 134a)，放置并拧紧定量阀。对于混悬型的气雾剂，左旋(R)-班布特罗或班布特罗应适当的微粒化，以确保吸入给药时有足够的药物能进入肺部。上述微粒化颗粒大小应小于20μm，优选的颗粒大小应在1至10μm之间，比如1-5μm。左旋(R)-班布特罗或班布特罗也可加通过加入助溶剂如乙醇或其它辅料，溶解于抛射剂，制备成抛射剂的溶液。左旋(R)-班布特罗气雾剂剂量为每喷20-250μg，优选的量为60或120μg.；班布特罗每喷60-500μg，优选的量为120或240μg。抛射剂所占重量比例为60-99.99％，比例可根据其它辅料所占的重量进行调整。
左旋(R)班布特罗定量气雾入剂处方：
班布特罗定量气雾入剂处方：
Figure BPA00001479444700183
实施例八、左旋(R)班布特罗和班布特罗干粉吸入剂的制备
左旋(R)班布特罗或班布特罗按需求微粒化，再与乳糖按适当比例混合。将该混合物制成硬胶囊、多次药盒或铝泊带，通过常用吸入装置如Rotahaler，Diskhaler吸入给药。每粒胶囊含左旋(R)班布特罗150μg或班布特罗300μg。
左旋(R)班布特罗干粉吸入剂配方：
Figure BPA00001479444700184
班布特罗干粉吸入剂配方：
实施例九
左旋(R)班布特罗或班布特罗和布地奈德定量气雾入剂的制备
左旋(R)班布特罗和布地奈德组合定量气雾入剂的基本配方：
Figure BPA00001479444700191
班布特罗和布地奈德组合定量气雾入剂的基本配方：
Figure BPA00001479444700192
将组合的微粒化的有效成份左旋(R)班布特罗或班布特罗和微粒化的布地奈德按称量比例，再加入抛射剂1，1，1，12四氟乙烷(HFA 134a)，放置并拧紧定量阀。吸入剂可制备成混悬液型，也可加入与助溶剂如乙醇或其它辅料，，制成溶液型。布地奈德每日剂量，50-200μg(儿童)或100-500μg(成人)；左旋(R)班布特罗日用量为0.02-2mg；班布特罗日用量为本0.04-4mg。左旋(R)班布特罗气雾剂每喷，20-250μm，优选的量为60或120μm；班布特罗每喷，60-500μm，优选的量为120μm或240μm。抛射剂所占重量比例为60-99.99％，可根据其它辅料占的重量比调整。
实施例十
左旋(R)班布特罗或班布特罗和布地奈德吸入干粉剂的制备。
左旋(R)班布特罗和布地奈德组合吸入干粉剂的基本配方：
Figure BPA00001479444700193
班布特罗和布地奈德组合吸入干粉剂的基本配方：
Figure BPA00001479444700194
将微粒化的左旋(R)-班布特罗或班布特罗和微粒化布地奈德按比例与乳糖混合。将该混合物，制成硬胶囊、多次药盒或铝泊带，通过常用吸入装置如Rotahaler，Diskhaler吸入给药。
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Claims (18)

1.左旋(R)班布特罗及其盐在制备治疗人或动物疾病的吸入药物制剂中的应用，其特征在于，所述的吸入药物制剂是通过吸入支气管和肺部的给药方式发挥作用，所述的吸入药物制剂具有提高药效和降低毒性的优点。
2.权利要求1所述的左旋(R)班布特罗包括(外消旋)班布特罗，其特征在于所述的(外消旋)班布特罗的药效活性成分是左旋(R)班布特罗。
3.权利要求1所述的左旋(R)班布特罗具有高度的光学纯度，其对映过剩值不小于98％。
4.权利要求1所述的左旋(R)班布特罗其对映过剩值不小于90％.按重量比，右旋(S)班布特罗的含量不大于5％。
5.权利要求1所述的疾病为呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性肺阻病。
6.权利要求1所述的疾病为脂类代谢紊乱疾病，包括高血脂、高甘油三脂和肥胖症。
7.权利要求1所述的疾病为婴儿早产。
8.权利要求1所述的药物制剂为左旋(R)班布特罗及其药学上可接受的盐(A)和皮质类固醇(B)的组合制剂用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和其它呼吸系统疾病，其特征在于所述的组合方式为同时的、续贯的或分别的组合方式，其特征还在于(A)和(B)组合或(A)+(B)组合均为吸入型制剂。
9.权利要求8所述的皮质类固醇的药物为布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、替卡松丙酸酯、醋酸曲安缩松以及它们生理学或药学上可接收的盐或溶剂。
10.权利要求1所述的药物制剂为左旋(R)班布特罗及其药学上可接受的盐(A)和胆硷能受体抑制剂(B)的组合制剂用于治疗哮喘、肺阻病和其它呼吸系统疾病，其特征在于所述的组合方式为同时的、续贯的或分别的组合方式，其特征还在于(A)和(B)组合或(A)+(B)组合均为吸入型制剂。
11.权利要求10所述的胆硷能受体抑制剂的药物为：溴化异丙托品、替沃托品、曲司氯铵(trospium chloride)、氧托溴铵(oxitropium Bromide)、达伦托品(Daratropium)、阿托品、后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、东莨菪碱(scopolamine)、奥昔布宁(Oxybutynin)、托特罗定(Tolterodine)、等及它们的的盐。
12.权利要求1所述的药物制剂为左旋(R)班布特罗及其药学上可接受的盐(A)和短效β2受体激动剂(B)的组合制剂，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和其它呼吸系统疾病，其特征在于所述的组合方式为同时的、续贯的或分别的组合方式，其特征还在于(A)和(B)组合或(A)+(B)组合均为吸入型制剂。
13.权利要求12所述支气管扩张药为特布他林、左旋(R)特布他林、非诺特罗、R，R-非诺特罗、沙丁胺醇、左旋(R)沙丁胺醇、奥西那林、克伦特罗、氯丙那林、班普特罗、比妥特罗、瑞米特罗和它们的盐，以及它们的手性优映体和其盐。
14.权利要求1所述的吸入性药物制剂是药物与抛射剂组成溶液或混悬液的气雾吸入制剂，或是药物与以水、有机溶剂或水加有机溶剂的混合物为介质而形成的混悬液的雾化吸入制剂，或是微粒化后的药物与乳糖辅料混合再形成胶囊的干粉吸入剂。
15.权利要求14中所述的抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)。
16.权利要求1中所述的降低的毒性是与使用左旋(R)班布特罗有关的毒副作用。
17.权利要求1中所述的降低的毒性是与使用班布特罗有关的药物耐受性和哮喘恶化的毒副作用。
18.左旋(R)班布特罗在制备在治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或其它呼吸系统疾病的吸入型或口服型药物制剂上的应用，其特征在于所述的药物制剂可以降低与使用班布特罗相关的药物耐受性和哮喘恶化的风险。
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