CN102439474A - 利用r2和r2*映射的细胞内和细胞外spio试剂的量化 - Google Patents

利用r2和r2*映射的细胞内和细胞外spio试剂的量化 Download PDF

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Abstract

对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估包括：采集该对象的一系列T2加权图像；采集该对象的一系列T2*加权图像；以及基于该对象的T2加权图像和该对象的T2*加权图像生成指示该对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。该生成可以还基于(i)R2与细胞内磁化剂浓度、(ii)R2*与细胞内磁化剂浓度、(iii)R2与细胞外磁化剂浓度以及(iv)R2*与细胞外磁化剂浓度之间的预定关系(26)。可以基于具有不同浓度的基本纯细胞内磁化剂并且具有不同浓度的基本纯细胞外磁化剂的多个校准体模的R2和R2*测量值生成所述预定关系。

Description

利用R2和R2*映射的细胞内和细胞外SPIO试剂的量化
本发明涉及医学领域、磁共振领域和相关领域。
需要向对象施予生物细胞的介入技术，诸如干细胞治疗，很自然地对对象中的细胞分布敏感。一种用于评估对象中的细胞分布的已知方法是利用诸如超顺磁性氧化铁(SPIO)试剂的磁化剂标记细胞并且使用磁共振(MR)成像对对象进行成像。在典型的干细胞治疗方案中，干细胞是在含有SPIO试剂的媒介中培养的。在培养后，这些细胞被处理以去除细胞外SPIO试剂并且然后被施予给对象。在对象中，SPIO试剂破坏SPIO标记的细胞附近的磁场，这减少了磁共振自旋弛豫时间。因此T2或T2*加权图像(或等价地，R2或R2*图像，其中R2＝1/T2且R2*＝1/T2*)为SPIO标记的细胞提供了对比度。
这一技术已经显示出在定性方面是有效的。然而，量化SPIO标记的细胞的密度的尝试是不太成功的。已知与细胞外SPIO相比，细胞内SPIO不同地影响T2和T2*信号。这导致了以下推测：不完全去除细胞外SPIO或在细胞死亡后向细胞外空间释放SPIO可能妨碍对SPIO标记细胞浓度的可靠量化，尽管诸如出血、细胞坏死、细胞形态学和荷电效应等的其他因素也已被引用作为可能的原因。参见Kuhlpeter等人的″R2and R2*Mapping forSensing Cell-bound Superparamagnetic Nanoparticles：In Vitro and Murine inVivo Testing″，Radiology vol.245no.2，pp.449-57(2007)；Rad等人的″Quantification of Superparamagnetic Iron Oxide(SPIO)-Labeled Cells UsingMRI″，Journal of Magnetic Resonance Imaging vol.26pp.366-74(2007)。
根据在此作为示例示出和描述的某些说明性实施例，公开了一种用于对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的方法，该方法包括：采集所述对象的一系列T2加权图像；采集所述对象的一系列T2*加权图像；以及基于所述对象的所述T2加权图像和所述对象的所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
根据在此作为示例示出和描述的某些额外的说明性实施例，公开了一种被配置为执行如前一段所述的方法的磁共振成像系统，并且公开了一种存储指令的数字存储介质，这些指令可执行以促使磁共振成像系统执行如前一段所述的方法。该数字存储介质例如可以是磁盘、光盘、静电存储器、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。
根据在此作为示例示出和描述的某些说明性实施例，公开了一种用于对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的系统，该系统包括：磁共振成像系统；以及处理器，其被配置为促使所述磁共振成像系统采集所述对象的T2加权图像和T2*加权图像，并且还被配置为基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
一个优点在于利用MR成像更精确地评估磁化剂标记的细胞的分布或密度。
另一个优点在于对需要向对象施予生物细胞的诸如干细胞治疗的介入技术的改进的评估。
本领域普通技术人员在阅读和理解以下详细描述之后将认识到更多优点。
附图仅用于图示说明优选实施例，而不应被解读为限制本发明。
图1图解示出用于利用磁共振成像定量评估磁标记细胞浓度的系统；
图2图解示出从体模采集的用于图1的系统的校准数据；
图3图解示出细胞内和细胞外SPIO的估计比率，并且与这些比率的理论值作比较。
参考图1，磁共振(MR)成像系统包括磁共振扫描器10，例如图示的AchievaTM磁共振扫描器(可以从荷兰Eindhoven的Koninklijke PhilipsElectronics N.V.获得)，或者InteraTM或PanoramaTM磁共振扫描器(二者也可以从Koninklijke Philips Electronics N.V.获得)，或者其他商业上可获得的磁共振扫描器或非商业性磁共振扫描器等。在典型的实施例中，磁共振扫描器包括内部部件(未图示)，例如生成静磁场(B0)的超导或阻性主磁体、用于在静磁场上叠加所选择的磁场梯度的各组磁场梯度线圈绕组、用于以被选择以激励磁共振(通常为1H磁共振，尽管也可预期胎盘中含有的其他磁共振核的激励)的频率生成射频场(B1)的射频激励系统，以及包括一个射频接收线圈或两个、三个、四个、八个、十六个或更多射频接收线圈的阵列、用于探测从对象发出的磁共振信号的射频接收系统。
磁共振扫描器10被磁共振控制模块12控制以执行定义磁共振激励、通常由磁场梯度生成的空间编码以及磁共振信号读出的磁共振成像扫描序列。重建模块14重建所采集的磁共振信号以生成磁共振图像或空间图，该磁共振图像或空间图被存储在磁共振图像存储器16中。在一些实施例中，部件12、14、16是由磁共振扫描器10的制造商和/或一个或多个第三方供应商提供的通用商业磁共振成像产品，例如具体化为在图示的计算机18的数字处理器(未示出)上执行的软件。作为替代，部件12、14、16中的一个或多个或者全部可以是定制的或客户修改的部件。
定量细胞浓度评估模块20配置磁共振成像系统以执行对象中的标记细胞浓度或这种浓度的分布的定量评估。模块20例如可以具体化为在图示的计算机18的数字处理器上执行的软件，或者可以具体化为相交互的分离的数字处理器。
迄今为止，用于去除细胞外SPIO或其他磁化剂的冲洗或其他处理一般已经被假定为足以去除细胞外磁化剂到能够在意欲评估细胞浓度的成像过程中忽略细胞外磁化剂的程度。然而，如在此公开的，此类处理后仍存在的细胞外磁化剂一般是不可忽略的，并且在细胞死亡后向细胞外空间释放诸如SPIO的磁性造影剂也导致基于MR的细胞浓度定量分析的实质误差。此外，在此公开的技术基于来自对象的R2和R2*(或等价地，T2和T2*)MR数据的测量值并结合从含有各种先验已知的细胞内和细胞外磁化剂混合物的体模采集的校准MR数据提供对标记细胞浓度的更精确的量化。
定量细胞浓度评估模块20包括T2和T2*加权图像采集子模块22，该子模块与MR控制模块12通信或作为其一部分并促使MR扫描器10采集对象的T2加权和T2*加权图像或者含有细胞内磁化剂、细胞外磁化剂或细胞内和细胞外磁化剂的混合物的体模的T2加权和T2*加权图像。在图示的实施例中，采集对象的一系列T2加权图像，采集对象的一系列T2*加权图像，并且R2和R2*映射子模块24基于相应系列的T2和T2*加权图像生成对象的R2图和R2*图。
继续参考图1，在校准操作中使用子模块22、24来针对含有不同细胞内磁化剂浓度而基本没有细胞外试剂的若干体模以及含有不同细胞外磁化剂浓度而基本没有细胞内试剂的若干体模测量R2和R2*。这些测量值被用于生成校准数据26，该校准数据包括：(i)细胞内磁化剂的基准R2弛豫曲线；(ii)细胞内磁化剂的基准R2*弛豫曲线；(iii)细胞外磁化剂的基准R2弛豫曲线；以及(iv)细胞外磁化剂的基准R2*弛豫曲线。
例如，在实际执行的校准中，使用六个体模来生成校准数据26。这六个体模是六个小瓶(vial)，每个小瓶填充浸在圆柱形玻璃管中的蒸馏水中的1ml 1％琼脂糖凝胶。小瓶中的三个含有不同浓度的游离SPIO(由Feruomoxide稀释)。小瓶中的三个含有不同浓度的SPIO标记的C6脑胶质瘤细胞。这六个“纯”小瓶被用于生成校准弛豫曲线26。
使用子模块22、24测量六个体模小瓶中的每一个。这些说明性MR扫描是使用具有4cm仅接收射频线圈(Philips Research Europe，Hamburg，德国)的3T临床AchievaTM扫描器(Achieva，Philips Healthcare，荷兰)执行的。在视场(FOV)为70mm×70mm、切片厚度＝1mm、数据矩阵＝128×128、NEX＝2的条件下采集MR图像。R2*图是通过多梯度回波序列采集的，其中TR＝900ms，第一TE/ΔTE＝2.8ms/1.8ms，翻转角＝30度，25个回波。R2图是通过快速自旋回波序列采集的，其中TR＝1000ms，第一TE/ΔTE＝7ms/7ms，20个回波。这些仅是说明性的扫描参数，并且用于采集R2和R2*数据的基本任何其他扫描配置也是适合的。
继续参考图1并且还参考图2，仅含有细胞内SPIO或仅含有细胞外SPIO的每个“纯”校准体模的R2和R2*值被确定。从具有SPIO标记的细胞的三个体模小瓶获得的三个R2值被拟合以生成细胞内SPIO的R2弛豫曲线。从具有SPIO标记的细胞的三个体模小瓶获得的三个R2*值被拟合以生成细胞内SPIO的R2*弛豫曲线。从具有游离SPIO的三个体模小瓶获得的三个R2值被拟合以生成细胞外SPIO的R2弛豫曲线。从具有游离SPIO的三个体模小瓶获得的三个R2*值被拟合以生成细胞外SPIO的R2*弛豫曲线。在这些拟合中，假定了R2(或R2*)与细胞内(或细胞外)浓度之间的线性关系。在图2中示出所得到的弛豫曲线。
图2显示出细胞外SPIO体模小瓶具有类似的R2和R2*弛豫率。具体地，对于细胞外SPIO，R2基准弛豫率曲线具有3.00(ug/ml)-1s-1的斜率，而R2*基准弛豫率曲线具有3.70(ug/ml)-1s-1的斜率。在鲜明对比下，细胞内SPIO的R2和R2*弛豫率差别很大。具体地，R2基准弛豫率曲线具有0.65(ug/ml)-1s-1的斜率，而R2*基准弛豫率曲线具有8.24(ug/ml)-1s-1的斜率。
因此，在此认识到，对于细胞内和细胞外磁标记试剂的未知混合物，如果R2和R2*值相似，这指示出该样品大部分是游离的或细胞外磁标记试剂，而如果R2值远小于R2*值，这指示出该样品大部分是结合的或细胞内磁标记试剂。
对于给定的细胞内磁化剂和细胞外磁化剂的混合物，针对T2加权回波(例如自旋回波)的MR信号S(t)的衰减被描述为双指数：
S(t)～[内]×exp(-t×R2([内]))+[外]×exp(-t×R2([外]))   (1)
其中[内]和[外]分别是细胞内和细胞外磁标记剂的浓度，并且符号“～”指示成比例关系。成分衰减率R2([内])和R2([外])是图2所示的浓度[内]和[外]的函数。以类似的方式，针对T2*加权回波(例如梯度回波)的MR信号S(t)的衰减被描述为双指数：
S(t)～[内]×exp(-t×R2*([内]))+[外]×exp(-t×R2*([外])) (2)
同样地，其中衰减率R2*([内])和R2*([外])是图2所示的浓度[内]和[外]的函数。在方程(1)和(2)中，衰减率R2和R2*分别可以可选地被1/T2和1/T2*替换，因为R2＝1/T2且R2*＝1/T2*。
在一些实施例中，可预期同时将方程(1)和(2)拟合到从细胞内和细胞外磁化剂的未知混合物采集的T2加权和T2*加权MR信号，其中拟合参数为细胞内磁化剂和细胞外磁化剂浓度[内]和[外]以及一个或多个适当的幅值定标参数，以便定量确定浓度[内]和[外]。然而，此类拟合方案在计算上是困难的，并且也可能对数据中的噪声敏感。
相应地，在实际执行的实施例中，对细胞内和细胞外SPIO的比率的估计是使用采用以下操作的方案确定的。混合物的R2*信号是用单指数衰减拟合的，因此给出近似的R2*值。然后，假定混合物排外地含有SPIO标记的细胞，基于近似的R2*根据细胞内SPIO的基准弛豫率曲线计算小瓶的第一参数“R2内SPIO”。换句话说，近似的R2*值被输入到图2的右下图中以生成细胞内铁浓度估计值，然后该细胞内铁浓度估计值被输入到图2的左下图中以生成参数“R2内SPIO”。
以类似的方式，假定混合物排外地含有游离SPIO，基于近似的R2*根据细胞外SPIO的基准弛豫率曲线计算小瓶的第二参数“R2外SPIO”。换句话说，近似的R2*值被输入到图2的右上图中以生成细胞外铁浓度估计值，然后该细胞外铁浓度估计值被输入到图2的左上图中以生成参数“R2外SPIO”。
然后使用R2信号。具体地，混合物的R2信号然后用双指数衰减模型来拟合：
S(t)＝a×exp(-t×R2内SPIO)+b×exp(-t×R2外SPIO)   (3)
其中在此仅a和b是未知参数。细胞内和细胞外SPIO的比率然后被估计为拟合比a/b。然后这一信息可以被用于减少拟合方程(1)和/或方程(2)中的拟合参数的数量。在可替换方案中，由T2*加权信号的单指数拟合获得的近似的R2*可以被输入到图2的右下图中以生成细胞内铁浓度估计值，其是被比值a/b调整的以提供细胞内铁浓度的改进估计。
参考图3，使用一组七个体模来测试用于近似方程(1)和(2)的解的这后一种近似方案。这些体模是小瓶，每个小瓶填充浸在圆柱形玻璃管中的蒸馏水中的1ml 1％琼脂糖凝胶。用于测试的七个小瓶含有游离SPIO和SPIO标记的细胞的不同混合物，其混合比例被调整以获得细胞内与细胞外SPIO浓度的不同比率。表1中列出了含有细胞内SPIO和细胞外SPIO的混合物的这七个体模小瓶的细节。与用于生成校准数据26的“纯”体模一样，这些说明性MR扫描是使用具有4cm仅接收射频线圈(PhilipsResearch Europe，Hamburg，德国)的3T临床AchievaTM扫描器(Achieva，Philips Healthcare，荷兰)执行的。在视场(FOV)为70mm×70mm、切片厚度＝1mm、数据矩阵＝128×128、NEX＝2的条件下采集MR图像。R2*图是通过多梯度回波序列采集的，其中TR＝900ms，第一TE/ΔTE＝2.8ms/1.8ms，翻转角＝30度，25个回波。R2图是通过快速自旋回波序列采集的，其中TR＝1000ms，第一TE/ΔTE＝7ms/7ms，20个回波。同样，这些仅是说明性的扫描参数，并且用于采集R2和R2*数据的基本任何其他扫描配置也是适合的。
表1.混合有SPIO标记的细胞和游离SPIO的小瓶的特性
通过以下步骤执行对七个不同混合物中的每一个中细胞内与细胞外SPIO的比率的估计：(1)用单指数衰减拟合每个混合物的R2*；(2)假定混合物排外地含有SPIO标记的细胞，基于R2*根据细胞内SPIO的基准弛豫率曲线计算小瓶的“R2内SPIO”；(3)类似地，假定混合物排外地含有游离SPIO，根据细胞外SPIO的基准弛豫率曲线计算小瓶的“R2外SPIO”；(4)然后用双指数衰减模型：S(t)＝a×exp(-t×R2内SPIO)+b×exp(-t×R2外SPIO)拟合混合物的R2数据；以及(5)细胞内与细胞外SPIO的比率被估计为a/b。如图3所示，根据这些基准弛豫率估计的细胞内与细胞外SPIO的估计比率(a/b)展示出与理论值非常良好的线性相关性。后者(即理论值)是基于标记的细胞的磁化剂负荷(假定为近似3pg/细胞)计算的，其可能经受变化，由此导致计算比率的观察到的过高估计。
这些仅是基于对象的T2加权图像和对象的T2*加权图像以及校准数据26定量估计细胞内铁浓度的说明性方案。在此公开的定量估计方案需要基于所接收的输入的方程(1)和(2)的近似或精确的联立解，该所接收的输入包括(1)未知混合物的测得的R2和R2*值以及(2)纯游离磁化剂和纯细胞结合磁化剂的校准数据26，例如图2中所示的。
重新参考图1，所描述的处理可以例如基于每个像素或每个体素在每个空间位置处执行，从而定量细胞浓度映射子模块30可以生成磁标记细胞浓度的定量图，其可以被细胞浓度输出子模块32在计算机18的显示器18d上或其他显示设备、打印设备等上显示为图像。在一些实施例中，在R2和R2*图的整个区域上或感兴趣区域上假定细胞内/细胞外浓度比率a/b为常数。
结果的显示可以表现为各种形式。在一种方案中，空间平均浓度、图像中任何一处的最大浓度或其他合计磁标记细胞浓度被适当地输出为指示对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值的数值显示、图形显示(例如条形图，其长度对应于合计细胞浓度)、机器生成的语音表示或其他人类可感知表示。额外地或替代地，可以输出对象的图像，其通常是磁共振图像，尽管也可预期由另一种模态采集的图像，其中在该显示的图像上覆盖指示对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值的颜色编码图。这后一种显示对于向临床医生、医师或其他医学专家有效地传达磁标记的细胞最高度集中的一个或多个位置以及磁标记的细胞稀疏地集中或完全缺失的一个或多个位置来说可以是有用的。
已经参考优选实施例描述了本发明。其他人员在阅读和理解之前详细的描述之后可能想到各种修改和变化。意欲将本发明解读为包括所有此类修改和变化，只要它们处于随附的权利要求或其等价物的范围之内。

Claims (20)

1.一种用于对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的方法，所述方法包括：
采集所述对象的一系列T2加权图像；
采集所述对象的一系列T2*加权图像；以及
基于所述对象的所述T2加权图像和所述对象的所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括：
输出指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的所述值的数值显示、图形显示、机器生成的语音表示或其他人类可感知表示。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述输出包括：
输出所述对象的图像；以及
用指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值的颜色编码图覆盖所述图像。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括：
向所述对象施予细胞，其中，利用超顺磁性氧化铁(SPIO)试剂标记所述细胞。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：
所述采集所述对象的一系列T2加权图像包括采集所述对象的R2图；
所述采集所述对象的一系列T2*加权图像包括采集所述对象的R2*图；以及
所述生成操作包括基于所述对象的所述R2图和所述对象的所述R2*图生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述采集所述对象的R2图包括利用自旋回波序列采集所述对象的图像。
7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中，所述采集所述对象的R2*图包括利用梯度回波序列采集所述对象的图像。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述基于所述对象的所述R2图和所述对象的所述R2*图生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值还基于包括细胞内磁化剂和细胞外磁化剂的基准R2和R2*弛豫率曲线的校准数据(26)。
9.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述基于所述对象的所述R2图和所述对象的所述R2*图生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值还基于包括下列的校准数据(26)：
在基本没有细胞外磁化剂的情况下R2值与细胞内磁化剂的细胞内磁化剂浓度之间的关系，
在基本没有细胞外磁化剂的情况下R2*值与细胞内磁化剂的细胞内磁化剂浓度之间的关系，
在基本没有细胞内磁化剂的情况下R2值与细胞外磁化剂的细胞外磁化剂浓度之间的关系，以及
在基本没有细胞内磁化剂的情况下R2*值与细胞外磁化剂的细胞外磁化剂浓度之间的关系。
10.如权利要求8-9中任一项所述的方法，其还包括：
基于具有不同浓度的基本纯细胞内磁化剂并且具有不同浓度的基本纯细胞外磁化剂的多个校准体模的R2和R2*测量值生成所述校准数据(26)。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述校准体模包括(i)具有至少三个不同浓度的基本纯细胞内磁化剂的至少三个校准体模以及(ii)具有至少三个不同浓度的基本纯细胞外磁化剂的至少三个校准体模。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中，所述基于所述对象的所述R2图和所述对象的所述R2*图且还基于校准数据(26)生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值包括：
基于所述对象的所述R2图和所述对象的所述R2*图且还基于校准数据估计细胞内磁化剂浓度；以及
基于所述磁标记的细胞的磁化剂负荷将所述细胞内磁化剂浓度转换成细胞浓度。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述生成包括：
基于所述对象的所述T2加权图像和所述对象的所述T2*加权图像且还基于细胞外磁化剂的R2与R2*之间的预定相对相似性和细胞内磁化剂的R2与R2*之间的预定相对相异性，生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
14.一种磁共振成像系统(10，12，14，16，18，20)，其被配置为执行如权利要求1-13中任一项所述的方法。
15.一种存储指令的数字存储介质，所述指令可执行以促使磁共振成像系统(10，12，14，16，18，20)执行如权利要求1-13中任一项所述的方法。
16.一种用于对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的系统，所述系统包括：
磁共振成像系统(10，12，14，16，18)；以及
处理器(20)，其被配置为促使所述磁共振成像系统采集所述对象的T2加权图像和T2*加权图像，并且还被配置为基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
17.如权利要求16所述的系统，其中，所述处理器(20)被配置为基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的空间分布的定量评估的图。
18.如权利要求16-17中任一项所述的方法，其中，所述处理器(20)被配置为基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像且还基于(i)R2与细胞内磁化剂浓度、(ii)R2*与细胞内磁化剂浓度、(iii)R2与细胞外磁化剂浓度以及(iv)R2*与细胞外磁化剂浓度之间的预定关系(26)生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中，所述处理器(20)被配置为基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像且还基于关于(i)细胞外磁化剂的R2与R2*之间的相对较小分歧和(ii)细胞内磁化剂的R2与R2*之间的相对较大分歧的定量信息(26)生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值。
20.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其中，所述处理器(20)被配置为通过至少近似求解下列关系基于所述T2加权图像和所述T2*加权图像生成指示所述对象中的磁化剂标记的细胞的定量评估的值：
S(t)～[内]×exp(-t×R2([内]))+[外]×exp(-t×R2([外]))
以及
S(t)～[内]×exp(-t×R2*([内]))+[外]×exp(-t×R2*([外]))
其中[内]和[外]分别是细胞内和细胞外磁标记剂的浓度，R2([内])和R2*([内])是从基本纯细胞内磁化剂样品获得的基准弛豫率曲线，且R2([外])和R2*([外])是从基本纯细胞外磁化剂样品获得的基准弛豫率曲线。
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