CN102369020A

CN102369020A - 纤维蛋白原的新用途

Info

Publication number: CN102369020A
Application number: CN2010800126118A
Authority: CN
Inventors: C·泰布尔; B·帕德拉齐
Original assignee: LFB Biotechnologies SAS
Current assignee: LFB Biotechnologies SAS; LFB SA
Priority date: 2009-03-06
Filing date: 2010-03-05
Publication date: 2012-03-07
Also published as: BRPI1010251A2; CA2754399A1; WO2010100385A1; JP2012519674A; EP2403521A1; US20110319331A1; IL214958A0; AU2010219520A1; FR2942718A1; KR20120022717A

Abstract

本发明涉及纤维蛋白原在生产用于预防或治疗严重急性出血的医用产品中的用途，所述医用产品用于在单次剂量中以等于至少4.5g纤维蛋白原的量给予。

Description

纤维蛋白原的新用途

技术领域

本发明涉及严重急性出血治疗领域，包括但不限于产后出血、创伤后和手术(手术期)严重急性出血。

背景技术

严重急性出血(SAH)被定义为快速(在几小时内)流失至少20-30％的个体血容量。SAH主要发生于产科(主要为产后出血)、创伤和手术中，但也不仅限于这些。

在SAH情况中常常发生凝血障碍(凝血因子缺乏症)，凝血障碍与出血有直接或间接的联系。在凝血因子中，首先是血浆纤维蛋白原水平下降并达到关键值(Hippala等，1995，Anesth Analg，第81卷：360-365；Torrielli等，1988，Rev Fr Gynecol Obstet，第83卷：7-9)。通常认为这些阈值在0.5-1g/l之间，并且相应于在稳定非出血情况下能够获得满意凝血状态的浓度。纤维蛋白原水平降低过程中涉及到的机理为：1.直接丧失，2.容量替代溶液的稀释，和3.凝结形成导致的纤维蛋白原的消耗。

除纤维蛋白原是第1个血液水平降低的凝血因子这一事实外，还表明纤维蛋白原水平降低也是临床预后差的因素，并且这种降低与纤维蛋白原浓度降低患者更严重的过程有关(Charbit等，2006，Journal of Thrombosisand Haemostasis，第5卷：266-273；Karlsson等，2008，Transfusion，第48(10)卷：2152-2158)。

在紧急情况下，尽管对SAH的处理应当根据个体进行调整，但这些处理具有共同的目的，包括如果存在凝血障碍，对凝血障碍的处理，所述凝血障碍是经常存在的。目前，当检测到血浆纤维蛋白原达到上述关键值时，推荐给予纤维蛋白原。这种替代途径的目的在于校正构成性凝血因子缺乏症，所述凝血因子缺乏症经常处于扩散性血管内凝血(DIVC)阶段。这种替代途径意味着由于依赖于获得重复实验室结果所花费的时间而存在滞后，实验室实验结果有时需要花费较长的时间(近1小时)才能诊断出获得性纤维蛋白原缺乏并记录其随时间改变的过程。而且，根据该替代途径，需要不时重复给予纤维蛋白原，因为这是由重复测定纤维蛋白原浓度的结果决定的。纤维蛋白原的剂量可以通过数次输注给予，每次都可以根据被量化的缺失的纤维蛋白原与应当达到的阈值纤维蛋白原血液值的比例进行确定。纤维蛋白原以推荐的小于5ml/分钟的速度缓慢给予，而这在紧急情况时并不适当。

当循环纤维蛋白原水平低于1g/L时，应当给予外源性纤维蛋白原以使得能够形成正常凝结。提供的外源性纤维蛋白原的量应当在2-4克之间，需要的量因人而异，在实际情况下，它是根据对上述凝血参数连续测定的结果而确定。更准确地说，注入的纤维蛋白原的量通常根据下列公式计算：外源性纤维蛋白原的量(g)＝[需要的循环纤维蛋白原水平(g/L)]-[治疗前循环纤维蛋白原水平(g/L)]×0.04×[患者体重(kg)]。所以，治疗期间连续给予的纤维蛋白原的量根据凝血参数计算，也随时间推移而发生改变。应当注意，必须精确计算给予的外源性纤维蛋白原的量，从而避免过量的循环纤维蛋白原，例如，循环纤维蛋白原水平大于5g/L时可能引起血栓形成。

申请人还希望提及，可以给予浓缩血小板作为上述治疗手段的一种辅助手段，特别是在尽管有纤维蛋白原供给但是依然持续出血的情况下。

目前采用的产后出血的治疗方案总体来讲是令人满意的。然而，考虑到与这些严重急性出血有关的死亡率或发病率的高风险存在，现有技术领域持续需要能够替代或改进现有解决方案的技术解决方案。

还需要发现用于治疗其它类型严重急性出血的替代或改进方法，包括外科手术过程导致的或者剧烈物理创伤导致的严重出血。其它严重急性出血与产后出血具有相同的方面，包括体内动态平衡失调。

发明概述

本发明涉及纤维蛋白原在生产用于治疗严重急性出血的医用产品中的用途，无论最初纤维蛋白原水平如何，所述医用产品都能够尽早、快速地提供足够量的纤维蛋白原用于恢复血液的凝血能力。例如，在少于30分钟的给药期间内能够给予等于至少4.5g的量。

根据本发明，严重急性出血包括但不限于产后出血、手术期出血和创伤后出血。

给予的纤维蛋白原适用于任何纤维蛋白原，不论其来源及性质如何。

本发明还涉及预防或治疗用的含有纤维蛋白原的药用组合物，它们特别适合用于前述用途和方法。

附图说明

图.1说明了在猪体内的实验方案中的时间连续性步骤。水平线代表时间。有标记的竖线代表本方案的连续步骤。1：动物的麻醉和仪器调试(instrumentation)步骤。2：待研究参数的基线测定，分别为HR(心率)、MAP(平均动脉压)、PAP(肺动脉压)、PCWP(肺中央楔压(pulmonarycentral wedge pressure))、CVP(中央静脉压)、

标准实验：凝血、血红蛋白、血细胞容量、血小板。3：进行血稀释的步骤，在此期间采用HES 130/0.4组合物替代60％的血容量，目的在于使得MCF值低于40mm。4：洗涤的红细胞再注入的步骤，目的在于使得血红蛋白值达到5-6g/dl。5：实施骨损伤步骤。7：给予医用产品(不同剂量的纤维蛋白原和安慰剂组合物)后分别于15分钟、1小时、2小时和4小时测定下列参数：HR、MAP、PAP、PCWP、

检验标准凝血、血红蛋白、血细胞容量、血小板以及血液流失。9：实施肝损伤步骤。9：肝损伤2小时后，最终实验步骤，在该步骤中测定下列参数：HR、MAP、PAP、CVP、PCWP、ROTEM、标准检验凝血、血红蛋白、血细胞容量、血小板以及血液流失。

图.2显示了通过

方法测定INTEM凝血时间(CT)的结果。

图.2顶端显示了动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)37.7mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)75mg/kg人纤维蛋白原，由实心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纤维蚤白原，由倒立的灰色三角形代表。图.2底部显示了动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)300mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)450mg/kg人纤维蛋白原，由实心灰色三角形代表，(iv)600mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在纵坐标上：凝血时间(CT)用秒表示。在横坐标上，表示各种体内连续实验步骤，自左到右分别为：(i)仪器调试后以及动物治疗前，(ii)血稀释后，(iii)给予医用产品后15分钟，(iv)给予医用产品后1小时，(v)给予医用产品后2小时，(vi)给予医用产品后4小时，(vii)实施肝损伤后2小时或者死亡前。

图.3显示了

方法测定的INTEM最大血块稳固性(MCF)的结果。图.3顶端显示了动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)37.7mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)75mg/kg人纤维蛋白原，由实心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。图.3底部显示了动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)300mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)450mg/kg人纤维蛋白原，由实心灰色三角形代表，和(iv)600mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在纵坐标上：最大血块稳固性(MCF)以毫米表示。在横坐标上，表示各种体内连续实验步骤，自左到右分别为：(i)仪器调试后以及动物治疗前，(ii)血液稀释后，(iii)给予医用产品后15分钟，(iv)给予医用产品后1小时，(v)给予医用产品后2小时，(vi)给予医用产品后4小时，和(vii)实施肝损伤后2小时或者死亡前。

图.4显示了

方法测定的最大血块稳固性(MCF)PLASMAEXTEM(改良的FibTEM)的结果。图.4顶端显示动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)37.7mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)75mg/kg人纤维蛋白原，由实心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。图.4底部显示动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，(ii)300mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，(iii)450mg/kg人纤维蛋白原，由实心灰色三角形代表，和(iv)600mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在纵坐标上：最大血块稳固性(MCF)以毫米表示。在横坐标上，表示各种体内连续实验步骤，自左到右分别为：(i)仪器调试后以及动物治疗前，(ii)血稀释后，(iii)给予医用产品后15分钟，(iv)给予医用产品后1小时，(v)给予医用产品后2小时，(vi)给予医用产品后4小时，和(vii)实施肝损伤后2小时或者死亡前。

图.5显示了血浆纤维蛋白原浓度的测定结果。曲线显示了动物分别接受下列物质后所获得的结果：(i)安慰剂组合物，由实心菱形代表，在图5的底部曲线，(ii)37.5mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，(iii)75mg/kg人纤维蛋白原，由实心黑色三角形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，(iv)150mg/kg纤维蛋白原，由倒立的灰色三角形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，(v)300mg/kg人纤维蛋白原，由实心正方形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，(vi)450mg/kg人纤维蛋白原，由实心灰色三角形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，和(vii)600mg/kg纤维蛋白原，由灰色三角形代表，在紧挨着前述曲线的上面的曲线上，它也为图5的顶部曲线。在纵坐标上：血浆纤维蛋白原浓度以mg/dl表示。在横坐标上，表示各种体内连续实验步骤，自左到右分别为：(i)仪器调试后以及动物治疗前，(ii)血稀释后，(iii)给予医用产品后15分钟，(iv)给予医用产品后1小时，(v)给予医用产品后2小时，(vi)给予医用产品后4小时，和(vii)实施肝损伤后2小时或者死亡前。

图.6显示了根据给予动物的纤维蛋白原剂量通过方法测定的INTEM最大血块稳固性(MCF)的实验结果。在纵坐标上：最大血块稳固性(MCF)以毫米表示。在横坐标上，人纤维蛋白原浓度以mg/dl表示。

图.7显示了血液流失和凝血性能的测定结果。在纵坐标上：血液流失值和血块大小值以ml/kg表示。在图7中，血块大小(“血块”)值和血液流失(“液体”)值由相邻的长条表示，对应着每一个给予动物的人纤维蛋白原的升高的浓度以及安慰剂组合物。在图7中自左到右，每一对相邻的长条(血块/液体)代表着下面的各个值：(i)37.5mg/kg纤维蛋白原，(ii)75mg/kg纤维蛋白原，(iii)150mg/kg纤维蛋白原，(iv)300mg/kg纤维蛋白原，(v)450mg/kg纤维蛋白原，(vi)600mg/kg纤维蛋白原，和(vii)安慰剂组合物。

发明详述

令人惊奇的是，本发明显示，在治疗严重急性出血时，即使在不存在已知的纤维蛋白原不足的情况下，尽早和尽快地给予单次大剂量的纤维蛋白原也能够控制严重的急性出血并能够防止其恶化为无法控制的出血。

根据本发明，在严重急性出血的情况下，尽早和尽快地给予大剂量外源性纤维蛋白原能够阻止早期隐匿性凝血障碍向固有性凝血障碍(constitutive coagulopathy)的发展，所述早期隐匿性凝血障碍主要是由于血液中凝血性能逐步降低而导致的，这主要是由于外源性纤维蛋白原的减少引起的，所述固有性凝血障可能导致无法控制的出血。

因此，在本发明指定的情况下，给予外源性纤维蛋白原既能够治疗严重急性出血，也能够防止其向无法控制的出血的有害结果的恶化。

根据本发明，在不需要预先确定循环纤维蛋白原水平的情况下，给予预定量的外源性纤维蛋白原使得能够控制严重急性出血。事实上，本发明的治疗原理不是补偿纤维蛋白原的不足，也就是说，根据预定的阈值血值(该值对于获得有效的目标血值而言是非常关键的)供给纤维蛋白原的量，而是尽可能快地恢复血液的凝血能力。

所以，考虑到用于确定是否需要给予纤维蛋白原以及用于确定必须给予的纤维蛋白原的量的纤维蛋白原测定的因素，医护人员必须能够获得测定血液纤维蛋白原水平的结果的方法。应当指出的是，血液纤维蛋白原水平的测定结果通常在取得血样后至少45分钟至1小时才能获得，即使在紧急情况下也是如此。这种在紧急治疗时的时间损失可能意味着患者血液纤维蛋白原水平的值(当获得测定结果时的值)低于前述阈值，这在某些情况下可能显著影响患者的生存机会。

现在，本发明显示：在不需要事先知道最初纤维蛋白原血液水平的情况下，给予纤维蛋白原也是有效的。因此，这表明：一旦经临床诊断为严重急性出血，无需事先测定血液水平，即可通过尽早给予纤维蛋白原治疗SAH。

因此，本发明显示，纤维蛋白原可以以单次量的纤维蛋白原给予患有严重急性出血的患者，以便于立即恢复血液的凝血能力，也就是说，不需要根据待治疗患者的情况调整纤维蛋白原的量。

特别的是，本发明显示，在无需事先确定循环纤维蛋白原水平情况下，可以通过给予预定量的外源性纤维蛋白原成功地治疗严重急性出血。

令人惊奇的是，本发明显示，在给药前没有确定循环纤维蛋白原水平的情况下，尽早、尽快地给予严重急性出血患者单次大剂量纤维蛋白原有可能改善或者防止所述患者所患有的不可逆性凝血障碍的加重，而且不会导致血栓形成。

另外，本发明也显示，尽早、尽快地给予单次大剂量纤维蛋白原可以治疗严重急性出血，给予的量至少为4.5g，也就是说，在患者的治疗和/或后续治疗期间无需多次连续给予外源性纤维蛋白原，需要根据纤维蛋白原水平调整纤维蛋白原的量。

实施例中阐述了动物实验，其中给予的纤维蛋白原的剂量范围在37.5mg/kg至600mg/kg之间，该剂量取决于血容量流失达60％的创伤性休克所造成的血稀释的模型，然后采用6％的羟乙基淀粉(HES)代替流失的血容量。结果显示，凝血时间和最大血块稳固性受到血稀释的显著影响。给予纤维蛋白原在所有的血块稳固性测量中引起了剂量依赖性的增加。实施例中的结果显示：采用剂量为50mg/kg的纤维蛋白原治疗出血的动物，在结束纤维蛋白原输注后15分钟内能够完全恢复最大血块稳固性值，该作用可以维持直到实验结束。采用较大剂量的纤维蛋白原，可以使得EXTEMMCF值达到一个平台(

实验)。相反，增加纤维蛋白原的剂量，INTEM MCF值(

实验：-血小板依赖性凝血)继续增加，如图.6所示。实施例中的结果显示，在给予纤维蛋白原的动物中凝血酶的产生并非不同于对照组动物中凝血酶的产生。血液流失的统计学分析显示显著的剂量-效应作用(p＝0.02)，这表明采用递增剂量达400mg/kg的纤维蛋白原使得总血液流失减少，当纤维蛋白原剂量为600mg/kg时达到一个平台，如图.7所示。实施例中的结果显示，接受300mg/kg纤维蛋白原的动物中所获得的纤维蛋白原浓度接近没有出血的对照动物中所获得的基线值。采用400mg/kg纤维蛋白原治疗的动物中的纤维蛋白原浓度甚至高于相同组的对照动物。

重要的是，实施例中显示，即使采用高剂量的纤维蛋白原，分析生物学或组织学参数后也没有观察到高凝血现象。

实施例中的结果证实：血块稳固性受到低纤维蛋白原水平的影响，低纤维蛋白原水平是在由稀释凝血障碍使用的实验模型中导致的。实施例中的结果证实了在此类凝血障碍中纤维蛋白原的关键性作用。纤维蛋白原的作用通过下列事实进一步得到证实：单次给予纤维蛋白原具有以剂量依赖性模式调整凝血障碍作用的内在可能性。

同样，实施例中的结果显示：将纤维蛋白原浓度至少完全恢复到正常水平(

实验，EXTEM MCF)或者甚至略微高于正常的水平(INTEM MCF和血块重量)对于重新建立最佳凝血而言是必需的。

如上所述，显而易见的是，即使在高剂量纤维蛋白原的情况下，也没有观察到可能存在的高凝血现象。

因此，实施例中的结果显示，在给药前无需确定循环纤维蛋白原水平，通过给予单次大剂量的纤维蛋白原能够防止止血障碍的加重，而且对于患者而言是非常安全的，因为令人完全惊奇的是，即使在高剂量纤维蛋白原的情况下，也没有观察到可能存在的高凝血作用。

另外，本发明显示，给予单次高剂量的纤维蛋白原不会诱导超敏反应(测定血浆组胺水平)。对于所有的纤维蛋白原剂量(37.5mg/kg-600mg/kg)而言，血浆组胺水平都是稳定的。

另外，给予纤维蛋白原后，TNF-α的血浆浓度有所降低或者保持稳定。最后，从未检测到内皮素-1。总之，这些结果证实：快速给予单次大剂量的纤维蛋白原治疗严重急性出血对于患者而言是无害的。

本发明涉及纤维蛋白原在生产用于治疗严重急性出血的医用产品中的用途，所述医用产品用于以等于至少4.5g纤维蛋白原的量单次剂量给予。

本发明还涉及纤维蛋白原在治疗严重急性出血中的用途，用于通过胃肠外给药，优选通过静脉给药。

本发明还涉及预防或治疗严重急性出血的方法，该方法包括以等于至少4.5g量的纤维蛋白原的给药步骤。

本发明显示，以至少等于4.5g纤维蛋白原的预定量单次给药的步骤足以预防或治疗严重急性出血。

实施例中显示，给予至少等于4.5g纤维蛋白原的预定量是有效的，并且当快速给予纤维蛋白原时不会导致任何不需要的作用。尤其特别的是，在实施例中描述的猪实验模型中，600mg/kg量的纤维蛋白原可以在30分钟的给药步骤中给予。转换到人类，实施例中的结果显示：6g剂量的纤维蛋白原可以可以在少于30分钟的给药步骤中非常快速地给予。

根据本发明，少于30分钟的给予纤维蛋白原的步骤的持续时间包括小于29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7或6分钟的持续时间。

在实施例中具体描述的情况中，6g量的纤维蛋白原的给予步骤的持续时间为5分钟，不会在患者中产生不需要的作用。

根据本发明，少于30分钟的给予纤维蛋白原的步骤的持续时间包括给予步骤的持续时间大于1分钟。

根据本发明的纤维蛋白原的使用方法，避免了在给予纤维蛋白原之前对于患者循环纤维蛋白原水平的检测的强制依赖，对于预防或治疗患者临床紧急事件而言，这是非常重要的技术优势，因为快速的预防或治疗干预对于患者的生存机会而言是决定性的。

因此，本发明的纤维蛋白原的用途的进一步的特征在于医用产品用于以等于至少4.5g纤维蛋白原的量单次剂量给予，在其给予患者之前不需要检查或确定循环纤维蛋白原水平。因此，本发明的预防或治疗的方法的特征还在于它不包括在给予纤维蛋白原步骤之前的检查或确定循环纤维蛋白原水平的步骤。

另外，本发明的纤维蛋白原用途的特征还在于医用产品用于以等于至少4.5g纤维蛋白原的量单次剂量给予，在其给予患者之后不需要检查或确定循环纤维蛋白原水平。因此，本发明的预防或治疗的方法的特征还在于它不包括检查或确定循环纤维蛋白原水平的步骤，随后是给予纤维蛋白原的步骤。

另外，不测定循环纤维蛋白原水平也表明其具有经济学优势，降低了预防或治疗的总费用。

纤维蛋白原的量可以至少是4.5g、4.6g、4.7g、4.8g、4.9g、5g、5.1g、5.2g、5.3g、5.4g、5.5g、5.6g、5.7g、5.8g或5.9g。

尽管给予的纤维蛋白原的最大量不是基本特征，但是所述优选的纤维蛋白原的量优选最多15g，特别优选最多12g。

优选纤维蛋白原的量约为6g，它包括纤维蛋白原的量在5.5g-6.5g的范围内，包括5.8g-6.2g。

本发明的纤维蛋白原的用途适合于预防和治疗某些严重急性出血。

例如，本发明的纤维蛋白原的用途适合于治疗产后出血。

从传统的医学意义上讲，产后出血被定义为分娩后24小时出血量大于500mL。

产后出血的各种危险因素是已知的，包括顽固性贫血、先天性凝血障碍的存在、子宫收缩乏力的风险(例如，多胎产、子宫膨胀过度、分娩时间过长或者太快、绒毛膜羊膜炎)、子宫回缩异常的风险(例如，胎盘滞留或凝结，子宫纤维瘤或畸形，胎盘增生)、获得性凝血障碍、产道损伤，包括外阴切开术、子宫反转、子宫破裂或剖腹产。

因此，在具有引发产后出血的重大风险的患者中，本发明的纤维蛋白原的用途可以是预防性的。

然而，本发明的纤维蛋白原的用途主要是用于治疗性的，用于实际上已经发生产后出血的患者。

同样，本发明的纤维蛋白原的用途适合于预防和治疗手术期间引发的出血。事实上，外科医生可以根据经验预先判断与导致严重急性出血的高风险相关的手术过程。

这也是为什么本发明的纤维蛋白原的用途也适合于预防或治疗手术过程(手术)中导致的严重急性出血的原因。

另一种需要紧急治疗的严重急性出血情况为严重物理创伤后的创伤性出血休克，它通常与血容量的急剧减少以及急性贫血有关。在创伤性出血休克的情况下，患者的预期生命与血液流失量以及治疗措施的及时性直接相关。这是急性出血的另一种情况，其治疗策略的主要方面是重建凝血机制。

因此，另一方面，本发明的纤维蛋白原的用途适合于治疗物理创伤导致的严重急性出血，也称为创伤性出血休克。

特别优选纤维蛋白原由人纤维蛋白原构成。

在本发明的用途的某些实施方案中，纤维蛋白原由天然来源的纯化纤维蛋白原构成。

在根据本发明的用途的其他实施方案中，纤维蛋白原由重组纤维蛋白原构成。例如，有可能采用根据下列PCT国际申请中描述的任一种方法制备的重组纤维蛋白原：WO-207/103447、WO-2005/010178、WO-1996/07728或WO-1995/022249。所述重组纤维蛋白原可以是药用组合物形式，其中重组纤维蛋白原分子与一或多种药学上可接受的赋形剂组合。

在其中纤维蛋白原是由天然来源的纯化纤维蛋白原构成的本发明的用途实施方案中，所述纤维蛋白原采用人血浆纯化，并且如果需要的话，它可以与一或多种药学上可接受的赋形剂组合。

例如，可以采用根据欧洲专利申请EP 1 739 093中所述方法制备的天然来源的纯化纤维蛋白原。这是天然来源的纯化纤维蛋白原，它是以纤维蛋白原浓缩物的形式，通过纯化方法自人血浆的可溶解部分获得，包括下列连续步骤：

a)包括下列步骤的色谱纯化：i)将所述可溶解部分上样于弱碱型(lowbase type)阴离子交换柱，事先采用预定离子强度的碱性pH缓冲液平衡，ii)通过增加所述缓冲液的离子强度将生物粘合剂洗脱，

b)向至少部分生物粘合剂的洗脱液中加入至少一种能够沉淀因子XIII的化学试剂，将因子XIII自纤维蛋白原中分离出来，回收获得的上清液中的纯化的纤维蛋白原，和

c)将纤维蛋白原溶液、生物粘合剂溶液以及再溶解的FXIII溶液渗滤，随后将所述溶液冷冻干燥。

也可以采用根据PCT申请WO-2005/004901中所述方法制备的天然来源的纯化纤维蛋白原。这是天然来源的纯化纤维蛋白原，它是以纤维蛋白原浓缩物的形式，通过纯化方法获得，该方法包括通过热处理人血浆低温沉淀蛋白的冻干物而灭活病毒的步骤。描述于PCT申请WO-2005/004901中的方法的显著特征在于：在将低温沉淀蛋白转化为冷冻干燥形式之前，加入稳定化和增溶制品，该制品包含精氨酸(至少一种疏水性氨基酸)和柠檬酸三钠的混合物。

也可以采用根据欧洲专利申请EP 1 739 093中所述通用方法制备的天然来源的纯化纤维蛋白原，该方法包括PCT申请WO-2005/004901中所公开的方法中描述的病毒灭活步骤。

天然来源的纯化形式的纤维蛋白原(通过选自欧洲专利申请EP1 739 093或PCT申请WO-2005/004901中所述方法获得的人血浆纤维蛋白原浓缩物形式)具有包含高浓度人纤维蛋白原的优势，浓度可达到15g/l-20g/l。

该人纤维蛋白原浓缩物在本发明中也可以表示为“FGT1”，它特别适合于本发明中纤维蛋白原的用途，因为本发明要求给予至少等于4.5g的较大量的纤维蛋白原，优选单次剂量给予，而此类浓缩物具有较高的纤维蛋白原回收率。此类血浆来源的人纤维蛋白原浓缩物的另一个优势是在所述浓缩物中其它血浆蛋白的量较低，这极大地减少了给予患者的血浆蛋白的总量。

另一个优点是此类人纤维蛋白原浓缩物的高度病毒安全性。

在某些优选的实施方案中，纤维蛋白原为冷冻干燥形式，如果需要，它可以与一或多种药学上可接受的赋形剂组合使用。

在部分优选的实施方案中，所述纤维蛋白原为冷冻干燥形式，如果需要，可以与一种或多种可药用赋形剂混合，含于内部压力维持低于大气压的容器中。最好，容器内部体积维持部分真空。

优选所述冷冻干燥的纤维蛋白原浓缩物含于真空重构装置中。给予患者的纤维蛋白原溶液可以通过向所述真空瓶加入适当体积的溶剂例如水或无菌、无热原盐水溶液即时制备。通常而言，由冷冻干燥的纤维蛋白原浓缩物经重构获得的纤维蛋白原溶液于25℃储存最多7天，优选最多24小时，或者优选于25℃储存最多6小时。

在根据本发明的用途的部分实施方案中，纯化的纤维蛋白原或重组的纤维蛋白原为药用组合物形式，其中所述纤维蛋白原与一种或多种选自下列的赋形剂混合：赖氨酸盐酸盐、氨丁三醇、甘氨酸、柠檬酸钠和氯化钠。在部分实施方案中，所述纤维蛋白原可以与所有下列赋形剂混合：赖氨酸盐酸盐、氨丁三醇、甘氨酸、柠檬酸钠和氯化钠。优选用于重构给药的液体药用组合物时使用的溶剂为注射用水。

在根据本发明的用途的其他实施方案中，纯化的纤维蛋白原或重组的纤维蛋白原为药用组合物形式，其中所述纤维蛋白原与一种或多种选自下列的赋形剂混合：精氨酸盐酸盐、异亮氨酸、赖氨酸盐酸盐、甘氨酸和柠檬酸钠。在部分实施方案中，所述纤维蛋白原可以与所有下列赋形剂混合：精氨酸盐酸盐、异亮氨酸、赖氨酸盐酸盐、甘氨酸和柠檬酸钠。优选用于重构给药的液体药用组合物时使用的溶剂为注射用水。

用100ml的WFI(注射用水)重构的纤维蛋白原浓缩物的瓶中含有1.5g纤维蛋白原、4g精氨酸、1g异亮氨酸、0.2g赖氨酸盐酸盐、0.2g甘氨酸和0.25g柠檬酸钠。

在根据本发明的用途的另外的实施方案中，纯化的纤维蛋白原或重组的纤维蛋白原为药用组合物形式，其中所述纤维蛋白原与一种或多种选自下列的赋形剂混合：人白蛋白、氯化钠、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠和氢氧化钠。在部分实施方案中，所述纤维蛋白原与所有下列赋形剂混合：人白蛋白、氯化钠、精氨酸盐酸盐、柠檬酸钠和氢氧化钠。优选用于重构给药的液体药用组合物时使用的溶剂为注射用水。

优选，以等于至少4.5g的量给予纤维蛋白原的步骤通过胃肠外途径给予适合注射的医用产品进行，例如如上所述的药用组合物。

在根据本发明的纤维蛋白原的用途的优选实施方案中，通过静脉(IV)途径给予适合给药的医用产品实施该方案。因此，在根据本发明的预防或治疗方法的优选实施方案中，以等于至少4.5g的量给予纤维蛋白原的步骤包括通过静脉途径给药的步骤。

在根据本发明的用途的部分实施方案中，使用含有冷冻干燥的纤维蛋白原浓缩物的真空容器，含有1.5g纤维蛋白原，也就是说使用4个容器内的内容物以给予所需的约6g的单次剂量的纤维蛋白原。

在部分优选的实施方案中，含有人纤维蛋白原的重构液体组合物采用静脉途径以5mL/分钟-30mL/分钟的给药速率给药。优选，所述人纤维蛋白原的重构液体组合物采用静脉途径以约20mL/分钟的给药速率给药，速率范围为15mL/分钟-25mL/分钟。高给药速率在严重急性患者需要紧急解决体内平衡问题的情况下也是可以的。

本发明还涉及含有纤维蛋白原作为活性组分的药物组合物，该药物组合物的特征在于适合以包含至少等于4.5g纤维蛋白原、优选至少约6g纤维蛋白原的单次剂量通过胃肠外给药。

通过下面的非限定性实施例对本发明进行进一步说明。

实施例

实施例1：产后出血的治疗

A.材料和方法

患者

本研究涉及320名在怀孕多于27周时通过阴道途径或者通过剖腹产生产并严重产后出血的患者。

严重产后出血的特征在于出血体积大于或等于1000mL并且对2线子宫收缩剂治疗耐受。

人血浆纤维蛋白原浓缩物

重构后立即单次静脉注射给予6g的FGT1对患者进行治疗。人纤维蛋白原浓缩物含有1.5g纤维蛋白原。

治疗方案

无需先测定循环纤维蛋白原水平，给予6g的纤维蛋白原。

治疗后的临床观察

通过静脉途径快速给予6g的FGT1进行治疗后，监测给予FGT1后血液流失的体积以及给予FGT1至出血结束的时间。治疗是否成功通过12小时后的下列情况进行评价：不用求助(recourse)到进一步供药(from absence ofrecourse to further resources)、大量输血以及死亡。

实施例2：对止血猪模型的作用

A.材料和方法

A.1.研究目的

实施例2的研究包括比较不同剂量(37.5mg/kg-600mg/kg)的纤维蛋白原组合物(称为“FGT1”的人纤维蛋白原浓缩物组合物)对猪的作用。在动物标准化骨和肝损伤后，测定对动物止血和血液流失的作用。

目的

实施例2的研究目的为测定：

-用不同浓度的纤维蛋白原进行凝血治疗的效能是否诱导对止血和血液流失的不同作用；

-是否单次给予增加剂量的纤维蛋白原浓缩物能够诱导不同的血浆纤维蛋白原水平和/或导致不同的纤维蛋白原血浆半衰期；和

-用纤维蛋白原浓缩物进行凝血治疗是否能够诱导与随后的血栓栓塞并发症有关的超凝状态。

A.2.动物

该研究采用年龄为12-14周、体重为25-35kg的42只健康猪进行。采用动物模型以测定在诱导稀释凝血病后给予纤维蛋白原的情况下血块稳固性的动力学和血液流失的动力学。

A.3.麻醉

在开始实验前1小时，先给予动物阿扎哌隆(4mg/kg，肌肉注射-Stresnil^TM，Janssen，Vienna，奥地利)和阿托品(0.1mg/kg，肌肉注射)。用异丙酚(1-2mg/kg，静脉注射)诱导并维持麻醉。为镇痛，注射哌腈米特(30mg，半衰期为约4-8小时的阿片样物质-Dipidolor^TM，Janssen，Vienna，奥地利)。气管内麻醉后，每小时给予罗库溴铵(rocuronium)0.6mg/kg进行肌肉松弛。

气管内麻醉后，对股动脉、两个股静脉以及锁骨下动脉进行解剖性准备。在实验期间，用拟晶体(Ringer乳酸盐溶液)提供液体替换的基线需求(4mg/kg体重)。然后将下列侵入性导管置于这些血管(vessels)中：

-大直径导管(双腔静脉入口，长度20cm)，

-Swan-Ganz导管，和

-动脉血压测定的侵入装置。

然后测定最初的基线值(在图1中时间标记(time mark)为No.2).

A.4.血液稀释

根据上述进行仪器调试(instrumentation)后，用6％的HES 130/0.4溶液(

Fresenius Co.，Bad Homburg，德国)对动物进行等容量血液稀释(normovolaemic haemodilution)。

采用大直径导管从动物逐步取血液，以1∶1的比例用胶体溶液替换血液。用1700ml 6％的HES溶液：130/0.4(

Fresenius Co.，BadHomburg，德国)对例如30kg体重的动物进行输注使总血液流失估计达到约60％。血液稀释后，在血液回收机(cell saver)型系统(

Fresenius)中对收集的血液进行处理，浓缩并再输入以防止与血液动力学有关的贫血。根据血栓弹力图测定，当产生的凝血病最大血块稳固性(MCF)值达到低于40mm时，达到等容量血液稀释(在图1中时间标记为Nos.3和4)。

A.5.标准化骨损伤

通过在给予测试的医用产品后5分钟，在胫骨头钻3mm的洞至穿透骨髓所需的深度制造标准化骨损伤。骨损伤后5分钟，测定纤维蛋白原(在图1中时间标记为No.5)，随后给予测试的医用产品(在图1中时间标记为No.6)。从骨和肌肉之间的伤口表面抽吸除去过量的血液，在收集杯(collecting cell)中合并。同时还测定至发生止血的时间。当由于骨损伤导致的血液流失超过500ml时，采用标准纱布绷带压迫使出血停止，确保从血液动力学观点看猪是稳定的从而能够进行下一个4小时的观察。

给予测试的医用产品15分钟后，再对所有测定的参数进行测定(时间参数为No.4)。此外，在给予测试的医用产品1小时、2小时和4小时后，测定所有的参数(在图1中时间标记为No.7)。

A.6.标准化肝损伤

给予纤维蛋白原后4小时，通过在肝中叶上方镰状韧带用模具制造中央切口造成标准化肝损伤。产生的肝切口长约8cm，深约2cm(在图1中时间标记为No.8)。对儿茶酚胺介导的循环没有作用。对标准化肝损伤的使用进行选择从而可以证明凝血的改变对死亡率产生了负面影响。

在肝损伤后2小时或者在怀疑即将死亡前，测定所有的参数(在图1中，时间标为No.9)。在肝创伤后2小时，通过给动物输注钾使存活动物安乐死。先前初步研究结果表明，随后再观察2小时足以(Fries等，2006，Br.J.Anaesth.，第97(4)卷：460-467；Fries等，2005，Br.J.Anaesth.，第95(2)卷：172-177)。

应当指出的是，该研究是盲的。

A.7.动物的随机分配(“随机化”)

采用适当的软件，将动物随机分配在组1-6中(1：37.5mg/kg，2：75mg/kg，3：150mg/kg，4：300mg/kg，5：450mg/kg and 6：600mg/kg)。

A.8.实验方案

该实验方案特别在图1和下表中说明，其中描述了在研究中使用的42只猪的治疗细节。

表1

＊30kg的猪。

通过30分钟输注给予纤维蛋白原。

A.9.取血液样品和分析方法

所有的血液样品均由股动脉收集，弃去第1个5ml的血。将用于

研究和凝血分析的血液样品收集于含有pH 5.5的0.3ml(0.106mol/L)柠檬酸钠缓冲液(Sarstedt，Nuermbrecht，德国)的3ml试管中。将用于血细胞计数的血液样品收集于含有1.6mg EDTA/ml(Sarstedt，Nuermbrecht，德国)的2.7ml试管中。所有实验采用同一检测仪进行。根据标准实验室方法，采用获自Dade Behring，Marburg，Germany andAmelung的凝固装置(Baxter，United Kingdom)用适当的实验方法测定凝血酶原时间(PT)、凝血酶产生时间(TGT)、部分凝血活酶时间(PTT-LA1)、纤维蛋白原浓度、抗凝血酶(AT)和凝血酶-抗凝血酶(TAT)。D-二聚体

实验(Instrumentation Laboratory Company，Lexington，United States)用于测定D-二聚体。血细胞计数采用Sysmex Poch-

计数仪(Sysmex，Lake Zurich，Illinois，美国)进行。

A.10.旋转血栓弹力图(rotary thromboelastometry)

是即时(point of care)型诊断工具，可以采用全血进行凝血实验，而不需要费时的实验室检验。而且，与标准凝血实验相比，采用该方法有可能评价血块质量信息，特别是血块稳固性。

包括对血栓弹力图概念的改进，血栓弹力图概念是1948年由Hartert最先提出的。该方法包括一个圆柱传感器，传感器浸入含有血液样品的比色皿中。比色皿在相对于其纵轴的4.75°角度处旋转。一旦纤维蛋白丝开始在比色皿和传感器之间形成，上述旋转运动会发生改变。可以通过光反射因子的变化检测这种抑制作用，可以连续进行检测并转换为

型典型的经典曲线，其中测定下列参数：

-CT，代表凝血时间，以秒表示，为出血至开始凝固的时间；

-CFT，代表血块形成时间，以秒表示，为凝血开始至达到20mm振幅(amplitude)的时间；

-MCF，代表最大血块稳固性，以mm表示，为最大幅度，和

-最大裂解(％)，为凝血开始60分钟后幅度百分比(MCF)。

试验

如下详述，可以进行凝血活化剂的各种试验。实施例2中采用的试验方法为INTEM试验和改良的FIBTEM试验。

-INTEM：进行INTEM试验时，凝血是内在激活的。INTEM试剂含有鞣花酸，该物质是一种强的内在凝血途径激活剂。

-EXTEM：进行EXTEM试验时，用组织因子激活凝血。

-FIBTEM：FIBTEM试验用组织因子激活凝血。同时，加入细胞松弛素D改变血小板的功能。这导致只由纤维蛋白原诱导的血块形成。

-由于先前的实验表明猪血小板不能被细胞松弛素D完全阻断，所以采用改良的FIBTEM试验。正是由于这种原因，通过采用血浆样品代替全血进行EXTEM试验可以从该实验中完全去除血小板(改良的FIBTEM)。

A.11.取组织样品、保存、制备实验切片和显微镜观察

在各实验结束时，切开动物，取各器官(肺、心、肾、肠和肝)的组织样品。将样品立即浸入10％福尔马林溶液中。通过递升序列的步骤用乙醇对样品脱水后，将样品包埋于石蜡中，切割为7μm厚的切片。采用经典苏木精/曙红对实验切片进行染色，然后观察。

A.12.统计学分析

采用Shapiro-Wilks检验验证研究变量的正态分布。下列变量的正态分布推测被推翻：ZVD、WEDGE、SPO2、CT、ALPHA。

对于这些变量，仅有非参数检验是有效的。

参数检验：用方差分析(ANOVA)分析重复测定结果，从而评价各实验组之间的差异。对于各组的作用、测定值和x组测定值，0.05被认为具有显著性。

用Dunnett氏方案进行相对于安慰剂组的多重比较。

用Kruskal-Wallis检验法进行非参数试验：在单一试验中比较所有的组。0.05的值表明具有统计学显著性。

Wilcoxon检验用于比较各实验组与安慰剂组。

基于Bonferroni多重比较方案，只有在P值小于0.0084(0.05除以比较数(6))的情况下才被认为是具有统计学显著性的值。

采用Jonckheere-Terpstra检验评价总血液流失是否随纤维蛋白原剂量的增加而减少。根据总血液流失分布不是正态的这一事实，对治疗组差值排序(ordered differences)的这种非参数检验是适当的(非参数统计方法，Hollander and Wolfe，1973)。Jonckheere-Terpstra检验是检验这样一个零假设(null hypothesis)，即总血液流失的分布在接受不同剂量的纤维蛋白原的组之间并无不同(分别为对照、37.5mg/kg、75mg/kg、150mg/kg、300mg/kg、450mg/kg和600mg/kg)。

采用Student检验比较血液稀释后相对于基线对照值的特异性参数。

B.结果

B.1.凝血参数

1)

参数

在用

进行血液稀释后，

参数显著受到影响。输注后，凝血时间增加，最大血块稳固性值显著降低(p＜0.0001)。类似地，α角显著降低，血块形成时间显著增加(p＜0.001)。给予纤维蛋白原不能显著缩短延长的凝血时间，但可以显著增加MCF(p＜0.001，对于150mg/kg-600mg/kg的剂量组，相对于安慰剂组，输注纤维蛋白原完成15分钟后)和α角(p＜0.05，所有的剂量组，相对于安慰剂组，输注纤维蛋白原完成15分钟后)。血液稀释至60％，结果显示，用150mg/kg剂量的纤维蛋白原处理能够完全恢复最初基线MCF值。大剂量的纤维蛋白原引起INTEM MCF值达到最大值80mm，在该值达到平台期(图2-4和6)。

2)标准凝血实验

血液稀释后，PT值由11.11±0.7 Is显著增加至17.43±1.9 Is(p＜0.0001，相对于基线值或“BL”)。与血液稀释相比，给予纤维蛋白原后，PT值显著增加至14.54±1.44s(p＜0.0001)；但是，组与组之间无显著性差异。

血液稀释后，aPTT值由最初的10.94±3.34s显著增加至21.7±2.72s(p＜0.001)。

给予纤维蛋白原后，与最初值相比，aPTT值仍然保持较高状态。除F组外，组与组之间没有差异，与安慰剂组和其他剂量组相比，F组的aPTT值在给予医用产品后的所有时间均显著增加。

对于E组和F组而言，给予纤维蛋白原后4小时，与安慰剂组相比，D-二聚体值显著增加(p＜0.01)，对于A、D、E和F组而言，在实验结束时观察到D-二聚体显著增加(p＜0.05，对组A而言，p＜0.001，对于D、E和F组而言)。

TAT值和血栓蛋白产生值(Calatzis方法)与安慰剂组并无不同。

3)血浆纤维蛋白原浓度

如图5所示，与基线值相比，血浆纤维蛋白原浓度在血液稀释后显著下降(p＜0.0001)。150mg/kg或更高剂量的纤维蛋白原与安慰剂组相比，在给药后15分钟、1小时、2小时和4小时显著增加血浆纤维蛋白原水平(p＜0.001)。

组B仅在给药后15分钟、1小时和4小时显示纤维蛋白原浓度显著增加。在肝损伤后2小时或动物临死前，所有组均显示纤维蛋白原水平降低。但是，用300mg/kg或更高剂量的纤维蛋白原处理的动物与安慰剂组相比在2小时时显示纤维蛋白原水平显著增加。

B.2.血液计数

取总血容量的60％并用

代替，血红蛋白值显著下降至3-4g/dl(p＜0.0001，相对于基线值“BL”)。血细胞比容值也显著平行下降至11％-13％(p＜0.0001)。再输入红细胞后，血红蛋白和血细胞比容值分别显著增加至5-6g/dl和18-20％(p＜0.0001，两个参数均相对于基线值“BL”)。

B.3.血液动力学与混合的氧饱和度

血液稀释后静脉混合氧饱和度显著增加(p＜0.0001，相对于基线值“BL”)，再输入红细胞后再次增加(p＜0.01，血液稀释后)。与再次输入红细胞后相比，肝损伤后2小时或者动物临死前，静脉混合氧饱和度显著增加(p＜0.001)。

B.4.血液流失

骨损伤和肝损伤后总的血液流失为：

-42.12±18.792ml/kg，安慰剂组

-41.55±13.944ml/kg，37.5mg/kg的纤维蛋白原，

-34.30±13.593ml/kg，75mg/kg的纤维蛋白原，

-29.41±12.508ml/kg，150mg/kg的纤维蛋白原，

-29.79±10.155ml/kg，300mg/kg的纤维蛋白原，

-26.59±16.250ml/kg，450mg/kg的纤维蛋白原，和

-28.02±10.325ml/kg，600mg/kg的纤维蛋白原。

统计学分析表明呈显著的剂量依赖性作用(p＝0.02)，表明增加纤维蛋白原剂量总血液流失减少。

接受150mg/kg或更高剂量的纤维蛋白原的动物血块形成能力显著增加，这一点由损伤后肝表面形成的血块的体积显著增加表明(150mg/kg：相对于安慰剂组p＜0.05；300-600mg/kg：相对于安慰剂组p＜0.01)，如图7所示。

B.6.组织学检查

对动物的肾、肠、脾、肺、心和肝进行组织学检查表明，在血管中不存在任何类型的微血管栓塞。

结论

已知，由于大量出血导致血浆纤维蛋白原浓度先于其他凝血因子达到关键值。

对于严重出血的一线治疗方法包括给予拟晶体和胶体从而维持normovolaemia。但是，已知胶体、特别是羟乙基淀粉(HES)影响血纤蛋白聚合。

其后果是导致凝血阻力(reduced resistance)降低，这又导致随后的血液流失。

实施例2研究中获得的第一个主要结果是给予纤维蛋白原能够产生剂量依赖性稀释性出血病的反转。

测定清楚地表明，给予纤维蛋白原后最大凝血块稳固性(maximum clot firmness MCF)增加并正常化。

INTEM值表明，给予150mg/kg的纤维蛋白原后能够完全恢复最初的MCF值。

改良的FIBTEM实验表明，MCF值也具有相同的趋势，但是，对于300、450和600mg/kg的剂量而言，MCF值增加至远大于最初值。

所有动物均显示血浆纤维蛋白原浓度呈现剂量依赖性增加，在整个实验过程中血浆纤维蛋白原浓度稳定。

值得注意的是，尽管血浆纤维蛋白原浓度增加至远超最初浓度，但是MCF INTEM值并没有随之呈线性增加，当血浆纤维蛋白原浓度为350mg/dl时，MCF值达到一个平台，纤维蛋白原浓度的进一步增加并没有使MCF值增加。

这些结果表明存在一个保护机制，该保护机制防止在纤维蛋白原生物利用度过量的情况下凝血过程发生过度反应。血小板的存在对于该机制的实施而言似乎是至关重要的，这是因为血浆EXTEM(其中血小板实际上不存在)数据并未显示这样的行为，特别是在高剂量组(300-600mg/kg)，MCF值增加至远大于基线值。

出乎意料的是，实施例2的结果表明，纤维蛋白原并不诱导超凝血状态，也不诱导血栓栓塞事件。具体而言，无论是宏观上还是微观上均未检测到血栓栓塞事件。

纤维蛋白原不影响凝血酶产生或TAT。

据申请人所知，实施例2中提供的结果首次表明，可以体内给予12倍于推荐人纤维蛋白原剂量的纤维蛋白原剂量(根据Austrian Society ofAnaesthesiology，Reanimation and Intensive Care Medicine，网址为：http:// www.oeagri.at/dateiarchiv/116/Traumainduziertes％20Gerinnungsmanage ment.pdf)。

实施例2的结果还表明，在肝损伤后给予纤维蛋白原使血液流失减少并且血块体积呈剂量依赖性增加。

将这些结果与给予纤维蛋白原后MCF值增加的数据进行比较清楚地表明，给予纤维蛋白原后血块形成能力提高。值得注意的是，150mg/kg或更高剂量的纤维蛋白原显著增加血块体积。

总而言之，实施例2的研究证实，给予人纤维蛋白原(FGTW)浓缩物能够对稀释性凝血病产生剂量依赖性反转。用150mg/kg的剂量进行治疗完全能够将MCF值恢复至基线值。实施例2的结果还表明，MCF INTEM值在血浆纤维蛋白原浓度为350mg/dl时达到一个平台，更高的血浆纤维蛋白原浓度不能使MCF值进一步增加。给予纤维蛋白原能够显著增加肝损伤后血液流失的减少，凝血能力呈剂量依赖性增加。

这些结果表明，即使更高的纤维蛋白原剂量对人也是完全无害的，因为没有检测到超凝血状态。在人中以12倍于推荐剂量的剂量进行治疗不会产生不期望的作用，如血栓栓塞或肺栓塞。

实施例的结果还表明，可以在非常短的给药时间内给予高剂量的纤维蛋白原而不会产生不期望的作用。

如下详述，实施例2的结果表明，当转换为给予人纤维蛋白原时，可以在5分钟的给药时间内给予6g剂量的纤维蛋白原，给予纤维蛋白原能够预防或阻止出血，但同时不会对患者造成不期望的作用。更具体而言，实施例2的结果表明，通过在30分钟的时间内给予说明的猪实验模型600mg/kg量的纤维蛋白原，即0.02g/kg/min剂量的纤维蛋白原，可以获得预期的重建血液动力学参数的有益效果。应当注意的是，实施例2中使用的纤维蛋白原浓缩物的组合物(组合物“FGT1”)含有浓度为15g/l(即0.015g/ml)的人纤维蛋白原。为了获得0.02g/kg/min剂量的纤维蛋白原，以1.33ml/kg/min的剂量给予猪前述组合物“FGT1”。转换为重量为60kg的人患者，给予1.33ml/kg/min剂量的组合物“FGT1”包括以80ml/min的给药速率给予所述患者组合物“FGT1”。因此，对于给予所述人患者6g剂量的纤维蛋白原而言，如果采用组合物“FGT1”的话，需要以80ml/min的给药速率给予所述患者400ml体积的组合物“FGT1”。由此，可以以前述给药速率在5分钟内给予所述人患者6g剂量的纤维蛋白原。

Claims

1.纤维蛋白原在生产用于预防或治疗严重急性出血的医用产品中的用途，所述医用产品用于在单次剂量中以等于至少4.5g纤维蛋白原的量在少于30分钟的时间内快速给予。

2.权利要求1的用途，其中所述医用产品适于肠胃外途径给予，优选静脉途径。

3.权利要求1或2中任一项的用途，其中所述医用产品的给予独立于初始纤维蛋白原水平。

4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述医用产品使得能恢复血液的凝血能力。

5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述医用产品使得能控制严重急性出血并预防其恶化为不可控制的出血。

6.权利要求1-3中任一项的用途，用于治疗严重急性产后出血。

7.权利要求1-3中任一项的用途，用于预防或治疗手术严重急性出血。

8.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述医用产品用于治疗严重急性创伤后出血。

9.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述医用产品用于预防和治疗其他严重急性出血。

10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述纤维蛋白原选自重组纤维蛋白原和纯化天然纤维蛋白原。

11.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述纤维蛋白原由具有高病毒安全性的纤维蛋白原浓缩物组成。

12.药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的纤维蛋白原，所述药物组合物适于以单次剂量等于至少4.5g的量胃肠外给予。