CN102348463B - 白介素-22在预防和/或治疗多器官功能障碍综合症(mods)中的用途 - Google Patents

白介素-22在预防和/或治疗多器官功能障碍综合症(mods)中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用一种包括白介素-22(IL-22)作为有效成分的药剂，用于预防和/或治疗多器官功能障碍综合症(MODS)或多器官衰竭(MOF)。该发明可适用于预防或治疗从败血症、败血性休克、肝脏衰竭，到多器官功能障碍综合症的疾病。本发明尤其对紧急医疗服务有用，用于治疗由车祸、烧伤、心脏病(heart attacks)、超高细胞因子血症或严重传染性疾病所导致的损伤。

Description

白介素-22在预防和/或治疗多器官功能障碍综合症(MODS)中的用途
技术领域
本发明涉及白介素-22(IL-22)的医学用途。
背景技术
多器官功能障碍综合症(MODS)，曾被称为多器官衰竭(MOF)，是急性病患者的器官功能发生改变使得没有医疗介入体内平衡就无法维持。目前已经充分证实，全身炎症反应综合症(SIRS)会导致败血症或重度败血症并最终导致MODS。MODS通常起因于不受控制的炎症反应，该炎症反应是因注射、损伤(事故或者外科手术)、灌注不足和/或代谢亢进而引发。不受控制的炎症反应会导致SIRS或败血症。
SIRS是一种影响全身的炎症状态。它是与全身炎症、器官功能障碍、以及器官衰竭相关联的若干状况之一。SIRS是细胞因子风暴的一个亚类，在该细胞因子风暴(中)存在对各种细胞因子的非正常调控。SIRS的成因可以被分为感染性的和非感染性的。SIRS也与败血症密切相关。当SIRS起因于感染时，它被认为是败血症。SIRS的非感染性成因包括外伤、烧伤、胰腺炎、局部缺血以及出血。败血症是一种以全身感染状态为特征的严重的医学状况。败血症可导致败血性休克，多器官功能障碍综合症和死亡。SIRS和败血症都可以最终发展为MODS。
MODS的内在机制尚未被完全了解。目前没有药剂可以逆转已经确定的器官衰竭。因此，治疗局限于支持性护理。MODS、MOF或败血症的预防和治疗对于处理因车祸导致的伤害、烧伤、心脏病以及严重感染疾病的急救医疗服务是相当重要的。因此，对于患者来说，迫切需要对有效药物的开发。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种MODS、MOF或败血症的治疗组合物及方法。
因此，本发明一方面提供了白介素-22(IL-22)在制备预防和/或治疗MODS、MOF、败血症、或肝脏衰竭的组合物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种预防或治疗个体的MODS、MOF、败血症、或肝功能衰竭的方法，该方法包括施用药学有效剂量的IL-22。另一方面，本发明涉及IL-22在制备预防和治疗MODS、MOF、败血症、或肝脏衰竭的药剂中的用途。MODS、MOF或败血症可由以下原因所导致，其中包括：外伤(如交通事故)、烧伤、心脏病、以及严重感染性疾病。
在各方面，本发明的IL-22包括但不限于：哺乳动物IL-22和重组的哺乳动物IL-22。在一优选例中，IL-22为人IL-22。
附图说明
图1显示了鼠白介素-22的cDNA序列。
图2显示了人白介素-22的cDNA序列。
图3显示了鼠白介素-22的氨基酸序列。
图4显示了人白介素-22的氨基酸序列。
图5显示了IL-22提高了LPS诱导败血性休克的小鼠的动物存活率。
图6显示了IL-22保护大鼠因LPS诱导的恶病质引起的多器官衰竭。
图7显示了小鼠中IL-22保护动物免于因LPS/GalN诱导的急性肝衰竭而死亡。
优选实施例的具体描述
实施例1人和鼠IL-22基因的克隆
人IL-22基因的克隆：人外周血液单核细胞用抗人CD3mAb刺激，并培养24h。用超离心法提取总RNA，使用dT引物合成cDNA。人IL-22基因使用有义引物(5’-GCA GAA TCT TCA GAA CAG GTT C-3’)和反义引物(5’-GGC ATC TAA TTG TTATTT CTA G-3’)进行PCR扩增。扩增的DNA被克隆入大肠杆菌(E.coli)表达载体中。
小鼠IL-22基因的克隆：对C57BL/6雌性小鼠注射脂多糖(LPS)(5mg/kg，sc)，20h后获取脾脏，提取总RNA，使用dT引物合成cDNA。使用有义引物(5’-CTCTCA CTT ATC AAC TGT TGA C-3’)和反义引物(5’-GAT GAT GGA CGT TAG CTT CTCAC-3’)对鼠IL-22基因进行PCR扩增。扩增的DNA被克隆入大肠杆菌(E.coli)表达载体pET21(+)中。
通过DNA测序对人IL-22和鼠IL-22进行确证，如图1和图2所示。
实施例2人IL-22和鼠IL-22的基因表达
使用大肠杆菌菌株BL21(+)来表达重组蛋白。大肠杆菌细胞在高压下匀浆破碎。离心得到IL-22包涵体，包涵体用缓冲液(Tris-HCl 50mM，NaCl 100mM，EDTA 1mM，DTT 1mM，和脱氧胆酸钠0.5％)充分洗涤。包涵体溶解在8M尿素，50mM Mes，10mM EDTA和0.1mM DTT(pH6.5)中。包涵体在100mM Tris-HCl，2mM EDTA，0.5M L-精氨酸，1mM还原型谷胱甘肽和0.1mM氧化型谷胱甘肽(pH 8)中复性4次，20h。将混合物进行浓缩并使用Superdex75(Amersham)柱层析法纯化混合物。蛋白质用20mM Tris-HCl，50mM NaCl(pH 7)进行洗脱。IL-22的纯度用SDS-PAGE测定(＞95％)，如图3和图4所示。IL-22蛋白分装后保存于-80℃。
实施例3IL-22对小鼠内毒素诱导的败血症的保护作用
6-8周龄的雌性Balb/c小鼠用生理盐水配制成1.0mg/mL的脂多糖(LPS，来源于马流产沙氏杆菌，L-5886，Sigma)处理，每只小鼠腹腔注射(i.p.)0.2mLLPS溶液(10mg/kg剂量)。动物分为不同处理的组，并持续七天监测生存情况。LPS的单次剂量＞12.0mg/kg时，可导致100％动物在48-72小时死亡。LPS单次剂量为10mg/kg时，导致第七天20-30％动物存活。
对小鼠的处理从每日皮下注射剂量为100ug/kg和500ug/kg的重组鼠IL-22开始。对照小鼠用溶剂(0.5％BSA/生理盐水)处理。结果如图5所示。对照小鼠(溶剂组，n＝10)在第七天时存活率为20％。用100ug/kg和500ug/kg的IL-22处理，导致存活率显著提高。这些结果显示，在LPS诱导的败血症休克模型中，IL-22有效地保护了小鼠免于死亡。
实施例4IL-22对大鼠内毒素诱导的多器官衰竭的保护作用
多器官衰竭的动物模型，通过给6周龄的雄性Wister大鼠每日注射内毒素(LPS-E-coli；10mg/kg/天，Difco)建立。动物分为不同处理的组(n＝8)。重组小鼠IL-22以每日100、300和1000ug/kg/天的剂量皮下给药，持续7天。对照动物仅用溶剂(0.5％BSA PBS，pH7.0)注射。7天处理结束时，测定血清蛋白和白蛋白水平。
结果如图6所示。对照组中，总蛋白的血清水平和白蛋白下降了，表明这些大鼠患有恶病质。用rmIL-22处理的动物，血液化学参数明显改善。这些数据显示，IL-22在防护由内毒素诱导的恶病质引起的大鼠多器官衰竭中是有效的。
实施例5IL-22对小鼠中LPS/GalN诱导的急性肝脏衰竭的防护作用
脂多糖(LPS，100ng/mL，Sigma，货号：L2630)和D-氨基半乳糖(D-GalN，130mg/mL，Sigma，货号：G1639)配制于无热源的盐水溶液中。6-8周龄、雌性BALB/c小鼠腹腔内注射0.2mL含有0.1mL LPS和0.1mL D-GalN的溶液。将LPS/GalN注射入小鼠导致急性肝脏衰竭，证据为：8小时时血清中肝脏酶的迅速上升(与对照组相比，＞20倍)，包括谷丙转氨酶(ALT)升高大于20倍和谷草转氨酶(AST)升高大于40倍。受到LPS/GalN的攻击后的24小时时，少于20％的小鼠可存活。
对小鼠的处理从每日皮下注射剂量为100ug/kg和300ug/kg的重组鼠IL-22开始。对照组用溶剂(0.5％BSA/生理盐水)处理。结果如图7所示。对照组小鼠(溶剂，n＝10)16小时存活率为12.5％。100ug/kg、300ug/kg的IL-22处理，结果存活率分别为37.5％、62.5％(n＝10)。这些结果显示，IL-22有效地保护了小鼠免于LPS/GalN诱导的主要由急性肝脏衰竭所导致的死亡。
Figure IDA0000097734070000021
Figure IDA0000097734070000031

Claims (6)

1.一种白介素-22即IL-22在制备治疗个体的多器官功能障碍综合症的药物组合物的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述IL-22提高所述的患多器官功能障碍综合症个体的血清总蛋白质。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述治疗个体的多器官功能障碍综合症是指提高所述患多器官功能障碍综合症个体的血清白蛋白。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述IL-22是哺乳动物IL-22。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述IL-22是重组的哺乳动物IL-22。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述IL-22的药学有效剂量是每天在100-1000微克/千克体重。
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