CN102344557B - 对二氧六环酮聚合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对二氧六环酮聚合物，进一步的给出了该对二氧六环酮聚合物的合成方法和一种医用防粘连膜的应用。本发明的包含了如下技术方案：对二氧六环酮二元聚合物，由10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮与50％-90％摩尔组份的丙交酯聚合反应而成。对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由80％-95％重量比的对二氧六环酮和丙交酯的混合单体与5％-20％重量比的聚乙二醇共聚而成，其中混合单体由10％-30％摩尔组份的对二氧六环酮与70％-90％摩尔组份的丙交酯组成。本发明的有益效果是：采用该对二氧六环酮聚合物制作的医用防粘连膜具有良好的柔韧性。
Description
技术领域
本发明属于高分子化学技术领域，尤其涉及生物医用材料技术领域。
背景技术
外科手术后组织粘连是临床中常见的现象，如脑外科、腹部外科、妇产科、矫形外科、和心脏血管手术后，若产生粘连，有的可导致严重的并发症，如肠梗阻、腹盆腔疼痛、不育症、功能障碍等，增加了再次手术的难度且有产生进一步并发症的潜在危险。比如：(1)脑外科开颅术后硬膜缺损，瘢痕粘连可引起术后癫痫；(2)腹盆腔手术后的粘连可引起肠梗阻，严重者需要实行第二次手术，增加了患者的痛苦和经济负担；(3)妇产科手术后，严重粘连者有因卵巢腹膜子宫“粘”在一起，而出现疼痛功能障碍；(4)胸外科手术如心脏瓣膜移植、心包膜手术后，需预防粘连以提高手术成功率。因此，如何预防和减少手术后的粘连已成为当今医学专家和生物材料专家需要迫切关注的问题。
早先临床上报道预防粘连的方法主要是使用药物来减少渗出并抑制成纤维细胞的形成，但疗效不确切、副作用大，未能得以广泛应用。近十年来，国内外临床上有报道使用可吸收流体来达到隔离的目的，预防和减少粘连，虽取得了一定疗效，但因流体(如透明质酸钠等)具有吸收快、易流失、不能在粘连形成后期达到有效隔离等缺陷，从而影响了其市场推广。
近几年来国内外医学专家和材料专家将目光集中在生物可吸收膜上，利用膜所发挥的“物理屏障”作用，来达到防止组织粘连的目的。构成膜的材料具有良好的生物相容性和血液相容性，在手术后能有效隔离易粘连的组织器官，不影响伤口愈合及创口粗糙面的修复，并且在完成隔离目的后能被人体降解吸收不需要二次手术取出。然而目前市场上主打的防粘连膜，比如聚乳酸(PolyLactic Acid，英文缩写PLA，聚乳酸是由中间体丙交酯C6H8O4聚合而成)防粘连膜和壳聚糖防粘连膜，都存在着膜柔软性欠佳的缺陷，操作起来不方便，并且无法适应某些具有复杂界面的组织。另外丙交酯膜还具有降解速率较慢，降解产物生物相容性差、易引起二次粘连的缺陷。因此，开发新一代的能克服上述缺陷的可吸收防粘连膜，可有效改善目前市场产品的性能，并有利于可吸收医用膜在市场方面进一步推广。
聚对二氧六环酮(PPDO)是一类具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，在生物医用领域有着潜在的广泛用途，另外还由于PPDO所特有的酯键-醚键结构，赋予该材料良好的柔韧性，它已经被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准应用于妇科手术缝线，现有的用于妇科手术缝线的材料是由单一的对二氧六环酮的均聚物构成，，还未见有关于将该对二氧六环酮均聚物或与其它组份的共聚物用于医学手术防粘连膜的报道。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的医用防粘连膜柔韧性差的不足，提出了一种对二氧六环酮聚合物，进一步的给出了该对二氧六环酮聚合物的合成方法和一种医用防粘连膜的应用。
为了实现上述目的，本发明的包含了如下技术方案：
方案一：对二氧六环酮二元聚合物，其特征在于，由10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮(PDO)与50％-90％摩尔组份的丙交酯聚合反应而成。
方案二：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过一步反应聚合而成，具体步骤包括：
在反应容器内，加入50％-90％摩尔组份的丙交酯单体与10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔一定时间用高纯氮气置换反应体系，如此反复多次，随后聚合反应在设置温度下进行一段时间，待反应完毕后，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后真空烘箱中干燥得到对二氧六环酮聚合物。
方案三：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过二步反应聚合而成，具体步骤包括：
在反应容器内，加入10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔一定时间用高纯氮气置换反应体系，如此反复多次，随后聚合反应在设置温度下进行一段时间，；然后将体系降到室温，在氮气保护下加入50％-90％摩尔组份的丙交酯单体，再将体系升温到合适温度，继续反应若干时间；反应所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，在真空烘箱中干燥至恒重。
方案四：对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由80％-95％重量比的对二氧六环酮和丙交酯的混合单体与5％-20％重量比的聚乙二醇共聚而成，其中混合单体由10％-30％摩尔组份的对二氧六环酮与70％-90％摩尔组份的丙交酯组成。
方案五：一种对二氧六环酮三元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过一步反应聚合而成，具体步骤包括：
在反应容器内，加入80％-95％重量比的对二氧六环酮和丙交酯的混合单体与5％-20％重量比的聚乙二醇，其中混合单体含有10％-30％摩尔组份的对二氧六环酮与70％-90％摩尔组份的丙交酯，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔一定时间用高纯氮气置换反应体系，如此反复多次，随后聚合反应在设置温度下进行一段时间，待反应完毕，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后真空烘箱中干燥得到对二氧六环酮聚合物。
方案六：一种医用防粘连膜，其特征在于，所述医用防粘连膜采用前述二氧六环酮二元聚合物或三元聚合物制作而成，所述防粘连膜的厚度在0.03-0.5毫米之间。
本发明的有益效果是：采用对二氧六环酮(PDO)聚合而成的对二氧六环酮聚合物，由于对二氧六环酮所特有的酯键-醚键结构，以及其均聚物PPDO所具有的低玻璃化转变温度的特点(玻璃化转变温度为-10℃)，因此采用该对二氧六环酮聚合物制作的医用防粘连膜具有良好的柔韧性。另外，，由于PPDO降解速率大大快于生物降解材料聚乳酸(PolyLacticeAcid，英文缩写PLA)的特点，将对二氧六环酮的单体与丙交酯的单体共聚，或在聚乙二醇的单体存在的条件下与丙交酯共聚，可有效降低聚乳酸材料的玻璃化转变温度，大大加快其降解速度，例如现有的聚乳酸防粘连膜的降解周期大约为6-12个月，采用本发明的聚对二氧六环酮防粘连膜的降解周期为大约1-3个月。
附图说明
图1为本发明一步法合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物薄膜的特性粘度随降解时间的变化关系图。
图2为本发明两步法合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物薄膜的特性粘度随降解时间的变化关系图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：本实施例中具体包含了如下技术方案：
方案一：对二氧六环酮二元聚合物，其特征在于，由10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮(PDO)与50％-90％摩尔组份的丙交酯聚合反应而成。
方案二：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，该方法是一步合成，其一个具体示例包括以下步骤：在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入如下表比例的作为形成聚乳酸中间体的丙交酯单体与对二氧六环酮单体，然后再用微量注射器注入0.5毫升辛酸亚锡溶液(浓度为0.1克/毫升)。在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换体系，如此反复多次。聚合反应在150℃的油浴和搅拌条件下进行12小时。反应完毕后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24小时。
进一步的在上述具体实施例的数据基础上，上述一步法合成方法中开环聚合的条件还可以扩展为：反应体系真空度在1mmHg以下；催化剂含量为0.005-0.5wt％，更为合适的含量为0.01-0.2wt％；聚合反应温度为60-240℃，更为合适的温度为80-200℃，最佳反应温度为110-180℃；聚合反应时间在1-48小时之间，更为合适的时间为4-36小时，最佳时间为8-24小时；催化剂一般使用辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝。本方案中，二元聚合物的制造方法中所需的各种参数如聚
方案六：一种医用防粘连膜，其特征在于，所述医用防粘连膜采用前述方案一的一步法的二氧六环酮二元聚合物制作而成，所述防粘连膜的厚度在0.03-0.5毫米之间。更进一步可以在0.03-0.06毫米之间或0.10-0.30毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到，这里的制膜工艺可以采用本领域的公知常识进行，因此不再详细描述。
下面，通过实验和测试数据对上述聚合物及采用该聚合物形成的医用防粘连膜做出验证和分析。
采用上述方案二中的方法(一步法)合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物的投料比及表征数据如下表一所示：
表一
上述表格中，“共聚物简称列”表示LA和PDO单体共聚比例，如P(LA90-co-PDO10)表示90％摩尔比的LA和10％摩尔比的PDO进行共聚反应；“PDO投料比”列表示共聚反应的理论摩尔比投料，“PDO实际含量”列表示实际所得共聚物的摩尔比组成；“特性沾度”列表示合成后的共聚物的特性沾度，dl/g为粘度单位；“分子量”列表示合成后的共聚物的重均分子量，“分子量分布”列表示合成后的共聚物的分子量分布指数。
首先，分析上述方法合成二元共聚物时的有效范围：将上述合成的不同比例的共聚物与有机溶剂混合实验，我们发现，当上述表格中PDO摩尔含量比超过70％时合成的共聚物，难以溶解在有机溶剂中，不适合通过溶剂挥发法成膜，因此为了将上述聚合物制作成膜，PDO参与聚合反应的摩尔比不能超过70％，表中公开的有效的对二氧六环酮与丙交酯的摩尔含量比在10/90-70/30之间；通过实验得知，更为合适的摩尔含量比在10/90-50/50之间。
其次，在上述合成的聚合物中选取三种合成比例的聚合物所制造的医用防粘连膜做进一步的力学性能测试。医用防粘连膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×40mm2，N＝5)，测定温度为室温，拉伸速率为10mm/min，膜的厚度及力学性能数据见下表二：
表二
表中，“断裂伸长率”表示该膜可以拉伸的最长比例。由表可知，上述组成的共聚物薄膜的断裂伸长率在(612-788％)650-750％之间，表明采用上述比例的聚合物制备的薄膜具有良好的柔韧性，是理想的防粘连膜材料。
最后，对从表1选取三种配比合成的共聚物制造的医用防粘连膜进行降解性能测试。共聚物薄膜的降解性能在磷酸二氢钾-磷酸氢二钠缓冲溶液(1/15M，pH＝7.41)中进行。将已称重的样品置于10ml离心管中，加入6ml缓冲溶液后密封，置于恒温震荡箱中(温度37±0.1℃，振荡速度60r/min)。每隔两周，将所有样品的缓冲溶液置换成新鲜的缓冲溶液。在降解时间为2，4，6，8，10，12周时间时，就每一个共聚组成取出其三个平行样品，洗涤，干燥，称重，然后将其储存于-20℃，用于特性粘度的测试。图1为方案二(一步法)合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物薄膜的特性粘度随降解时间的变化关系图。由该图可以看出，随着共聚物中PDO含量的增加，其降解性能显著加快，说明对二氧六环酮的的加入可显著加快薄膜被人体吸收的速度。
实施例2：本实施例中具体包含了如下技术方案：
方案一：对二氧六环酮二元聚合物，其特征在于，由10％-50％摩尔组份的对二氧六环酮(PDO)与50％-90％摩尔组份的丙交酯聚合反应而成。
方案三：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，该方法是二步合成，其一个具体示例包括以下步骤：在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入下表比例的对二氧六环酮单体，然后再用微量注射器注入0.5毫升辛酸亚锡溶液(浓度为0.1克/毫升)。在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换体系，如此反复多次。聚合反应在120℃的油浴和搅拌条件下进行12小时。然后将反应体系降低到室温，在氮气保护下加入作为形成聚乳酸中间体的丙交酯单体，再将体系升温到150℃，继续反应12小时。反应完毕后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24小时。
上述二步法合成方法中，第一步开环聚合的条件为：反应体系真空度在1mmHg以下；催化剂含量为0.005-0.5wt％，更为合适的含量为0.01-0.2wt％；聚合反应温度为60-240℃，更为合适的温度为80-200℃，最佳反应温度为110-180℃；聚合反应时间在1-48小时之间，更为合适的时间为4-36小时，最佳时间为8-24小时；催化剂一般使用辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝。第二步开环聚合的条件为：聚合反应温度为60-240℃，更为合适的温度为80-200℃，最佳反应温度为110-180℃；聚合反应时间在1-48小时之间，更为合适的时间为4-36小时，最佳时间为8-24小时。
方案六：一种医用防粘连膜，其特征在于，所述医用防粘连膜采用前述二步法的二氧六环酮二元聚合物制作而成，所述防粘连膜的厚度在0.03-0.5毫米之间。更进一步可以在0.03-0.06毫米之间或0.10-0.30毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到，这里的制膜工艺可以采用本领域的公知常识进行，因此不再详细描述。
二步法合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物的投料比及表征数据如下表三所示：
表三
上述表格三中，各列含义同表一。首先，分析上述方法合成二元共聚物时的有效范围：将上述合成的不同比例的共聚物与有机溶剂混合实验，我们发现，当上述表格中PDO摩尔含量比在10％-50％时合成的共聚物均能有效溶解在有机溶剂中，适合通过溶剂挥发法成膜。
其次，对上述两步法合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物的医用防粘连膜的力学性能进行测试。薄膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×40mm2，N＝5)，测定温度为室温，拉伸速率为10mm/min，膜的厚度及力学性能数据见下表四：
表四
上述组成的共聚物薄膜的断裂伸长率在250-600％之间，表明薄膜具有良好的柔韧性，是理想的防粘连材料。
最后，对从表3中选取四种配比合成的共聚物制造的医用防粘连膜进行降解性能测试，共聚物薄膜的降解性能在磷酸二氢钾-磷酸氢二钠缓冲溶液(1/15M，pH＝7.41)中进行。将已称重的样品置于10ml离心管中，加入6ml缓冲溶液后密封，置于恒温震荡箱中(温度37±0.1℃，振荡速度60r/min)。每隔两周，将所有样品的缓冲溶液置换成新鲜的缓冲溶液。在降解时间为2，4，6，8，10，12周时间时，就每一个共聚组成取出其三个平行样品，洗涤，干燥，称重，然后将其储存于-20℃，用于特性粘度的测试。
图2为两步法合成的对二氧六环酮与丙交酯共聚物薄膜的特性粘度随降解时间的变化关系图。由该图可以看出，共聚物薄膜的残余重量百分比与组成有密切关系。随着共聚物中PDO含量的增加，其降解性能显著加快，说明对二氧六环酮的的加入可显著加快薄膜被人体吸收的速度。
实施例3：本实施例中具体包含了如下技术方案：
方案四：对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由80％-95％重量比的对二氧六环酮和丙交酯的混合单体与5％-20％重量比的聚乙二醇(polyethylene glycol，简称PEG)共聚而成，其中混合单体由10％-30％摩尔组份的对二氧六环酮与70％-90％摩尔组份的丙交酯组成。
三元共聚物合成时聚乙二醇原料至少有一端基是羟基，另一端基可以是羟基，也可以是甲基或其它官能团。聚乙二醇的分子量在1000-20000之间；更为合适的分子量在4000-10000之间；最为合适的分子量为6000。
方案五：一种对二氧六环酮三元聚合物的制造方法，该方法是一步合成，其一个具体示例包括以下步骤：在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入如下表比例的丙交酯单体、对二氧六环酮单体和聚乙二醇，然后再用微量注射器注入0.5毫升辛酸亚锡溶液(浓度为0.1克/毫升)。在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换体系，如此反复多次。聚合反应在150℃的油浴和搅拌条件下进行12小时。反应完毕后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24小时。
方案六：一种医用防粘连膜，其特征在于，所述医用防粘连膜采用前述二氧六环酮三元聚合物制作而成，所述防粘连膜的厚度在0.03-0.5毫米之间。更进一步可以在0.03-0.06毫米之间或0.10-0.30毫米之间选择。本领域的普通技术人员应该意识到，这里的制膜工艺可以采用本领域的公知常识进行，因此不再详细描述。
一步法合成的对二氧六环酮、丙交酯和聚乙二醇三元共聚物的投料比及表征数据如下表五所示：
表五
上述表格中，“共聚物简称”列表示LA、PDO和PEG各组分的共聚比例，如P(LA90-co-PDO10)-PEG(5％)表示5％重量比的PEG与95％重量比的混合单体LA和PDO发生三元共聚，其中混合单体中，LA的摩尔比为90％，PDO的摩尔比为10％；“PDO投料比”列表示共聚反应的理论摩尔比投料；“PEG投料比”列表示共聚反应的理论质量比投料；“PDO实际含量”列表示实际所得共聚物的摩尔比组成；“PEG实际含量”列表示实际所得共聚物的质量比组成；“特性沾度”列表示合成后的共聚物的特性沾度，dl/g为粘度单位；“分子量”列表示合成后的共聚物的重均分子量，“分子量分布”列表示合成后的共聚物的分子量分布指数。
首先，分析上述方法合成的三元共聚物的有效范围：将上述合成的不同比例的共聚物与有机溶剂混合实验，我们发现，当上述表格中PDO摩尔含量比在10％-30％时，PEG的质量比在5-20％时，所合成的共聚物均能有效溶解在有机溶剂中，适合通过溶剂挥发法成膜。
其次，对上述一步法合成的对二氧六环酮、丙交酯和聚乙二醇三元共聚物的医用防粘连膜的力学性能进行测试。薄膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×40mm2，N＝5)，测定温度为室温，拉伸速率为10mm/min，膜的厚度及力学性能数据见下表六：
上述组成的共聚物薄膜的断裂伸长率在670-1250％之间，表明薄膜具有良好的柔韧性，是理想的防粘连材料。由于聚乙二醇(polyethylene glycol，简称PEG)的吸水性和水溶性特点，上述三元共聚物的薄膜在湿态和人体温度下，在仍能表现出柔韧特性的前提下可进一步的加快材料的降解速率。
上述实施例1、实施例2和实施例3的医用防粘连膜玻璃化转变温度可以在人体温度以上，比如在人体温度和45℃之间，也可在人体温度以下，比如5-37℃之间。更佳的玻璃化转变温度可以进一步在25-37℃之间或5-25℃之间选择，以适应不同的应用场合。
三个实施例中共聚物的合适分子量在1-100万之间，更合适的分子量在3-30万之间，最合适的分子量在3-10万之间。
三个实施例中共聚物薄膜的降解周期在1-12月之间。适应于不同的应用场合和膜的厚薄，可以进一步在1-3月之间，3-6月之间或6-12月之间选择，降解时间主要取决于材料的特性粘度和聚乙二醇的比例，特性粘度越高，降解越慢，聚乙二醇比例越高，PDO含量越多，降解越快。
三个实施例中共聚物薄膜的断裂伸长率在200-2000％之间。适应于不同的应用场合和膜的厚薄，可以进一步在200-400％之间，400-800％，800-1500％之间选择。
三个实施例中的防粘连膜可用于多种手术的术后防粘连的隔离膜来使用的，比如腹腔手术、心脏手术等，也可以用于神经、骨、关节、血管等需要具有缠绕功能的隔离膜的场合使用。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。
Claims (2)
1.对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由90%-95%重量比的对二氧六环酮和丙交酯的混合单体与5%-10%重量比的聚乙二醇共聚而成，其中混合单体由10%-20%摩尔组份的对二氧六环酮与80%-90%摩尔组份的丙交酯组成，该二氧六环酮三元聚合物的重均分子量为4.85-7.21万。
2.一种医用防粘连膜，其特征在于，所述医用防粘连膜采用权利要求1所述的二氧六环酮三元聚合物制作而成，所述防粘连膜的厚度在0.03-0.5毫米之间。
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